Mutação no Gene PROP1

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Mutações no PROP1 | Profeta do Pit-1
O gene PROP1 localiza-se no cromossomo 5 (5q35) em humanos e codifica uma proteína de 226 aminoácidos. É necessário
para a ativação do Pit-1 e tem função bem definida na diferenciação dos somatotrofos, lactotrofos, tireotrofos e gonadotrofos.
Expressão tardia ou inadequada desse fator de transcrição pode levar a alterações no desenvolvimento hipofisário.4,9
Defeitos no PROP1 são a causa genética mais frequente de DCHH.4,10,11 Até o momento, pelo menos 22 diferentes mutações
foram encontradas em pacientes com essa afecção, sendo todas dentro do homeodomínio no PROP1. A mutação encontrada
com mais frequência é a deleção de dois pares de base no éxon 2 (c.301_302delAG), presente em 55% dos casos familiares e
em 12% dos casos esporádicos.4,10 A doença tem herança autossômica recessiva, e os indivíduos afetados apresentam
deficiência do GH associada ao déficit de PRL, TSH, LH, FSH e, em alguns casos, ACTH.4,11
Mutações no PROP1 têm sido relatadas em até 57% dos pacientes com DCHH.7 Entre os 685 acometidos, cerca de 20%
apresentavam uma dessas mutações.4,10 A maior prevalência tem sido relatada, especialmente, nas populações com uma grande
proporção de casos familiares. Estudos que investigaram casos esporádicos comprovaram, na maioria das vezes, uma frequência
baixa ou ausência de mutação no gene PROP1.7
 Manifestações clinicolaboratoriais. Nenhuma correlação foi observada entre as mutações no PROP1 e o fenótipo dos
indivíduos afetados. Por isso, mesmo em indivíduos da mesma família, são bastante variáveis a época de início da doença e o
grau de perda de função hipofisária.4,7,10
Em geral, o início do quadro caracteriza-se pela deficiência de GH (em cerca de 80%) e TSH (em torno de 20%), pelo
hipogonadismo e pela insuficiência adrenal subclínica ou manifesta. A maioria das crianças afetadas tem peso e comprimento
normais ao nascer, com um período sem complicações perinatais. Em alguns recém-nascidos, a hipoglicemia pode ser a
primeira manifestação. O déficit de crescimento costuma ter início entre 9 meses e 8 anos de idade.10 Quando não tratada, a
baixa estatura é acompanhada de mãos e pés proporcionalmente pequenos, bem como um Z-escore da altura superior a 3,7
desvios padrões abaixo da média.11,12
O hipotireoidismo costuma ser leve. Em geral, inicia-se mais tarde e não está associado à deficiência intelectual.10
O desenvolvimento das características sexuais secundárias pode ser retardado, ausente, ou incompleto. Alguns pacientes
entram espontaneamente na puberdade e, posteriormente (entre 15 e 20 anos), desenvolvem manifestações de hipogonadismo
central, simulando um defeito adquirido.9,13 Em algumas meninas, a menarca ocorre antes mesmo da necessidade da reposição
hormonal. Os meninos afetados e não tratados podem apresentar micropênis e testículos de tamanhos pré-púberes.9,10
Durante muito tempo, acreditou-se que a deficiência do ACTH era rara e, quando presente, manifestava-se na adolescência
ou no início da vida adulta. Contudo, estudos de longo acompanhamento têm mostrado que a maioria dos indivíduos
acometidos evolui para algum grau de insuficiência adrenal.11
Outras manifestações clínicas da síndrome decorrente da mutação no gene PROP1 são extensibilidade limitada do cotovelo,10
esclerótica azul, fácies com aspecto de “imaturidade”, associada a ponte nasal deprimida e diminuição relativa das suas
dimensões verticais.14 A obesidade é rara na infância, mas comum na vida adulta; a inteligência costuma ser normal.10 Há pouco
tempo, foi descrito um único paciente com mutação no PROP1 que alcançou altura normal sem tratamento hormonal, o que
indica uma nova variação no fenótipo.15 É provável que isso tenha ocorrido em função de o hipogonadismo ser mais importante
do que a deficiência de GH, o que retardou a fusão epifisária.15
Na avaliação laboratorial, é comum observar respostas mínimas ou ausentes aos estímulos com GnRH, TRH, CRH ou
GHRH, bem como à hipoglicemia induzida pela insulina. Os níveis séricos de IGF-1 e IGF-BP3, em geral, são baixos, ao passo
que a concentração sérica dos hormônios tireoidianos está baixa ou no limite inferior da normalidade. A maioria dos pacientes
com idade mais avançada também apresenta hiporresposta do cortisol à estimulação com CRH, ACTH ou insulina.3,13,16
A hipófise, no exame de RM, pode aparecer hiperplásica, com alterações císticas em alguns casos, e, assim, simular
craniofaringioma ou cisto da bolsa de Rathke (Quadro 4.2).3,17 Há ainda relatos de alterações na morfologia hipofisária ao longo
do tempo, em que a imagem inicial demonstra aumento difuso da glândula na época do diagnóstico de mutação no PROP1 e
evolui para hipoplasia hipofisária após 7 anos.3,4,18
Mutações no HESX1
O gene HESX1 pertence à classe paired-like homeobox e, em humanos, está localizado no cromossomo 3 (3p21.2). Esse gene
regula os estágios iniciais do desenvolvimento hipofisário, e sua expressão está restrita ao diencéfalo ventral e à bolsa de
Rathke.10
Foi demonstrado que camundongos com um modelo no-caute para o gene HESX1 tinham uma expressão fenotípica similar à
da displasia septo-óptica (DSO).19 Esta última é diagnosticada a partir da existência de, pelo menos, dois dos seguintes critérios:
(1) hipoplasia do nervo óptico; (2) alterações radiológicas de linha média (ausência do septo pelúcido, agenesia de corpo caloso
etc.); e (3) hipopituitarismo com hipoplasia hipofisária.1,4,5 A endocrinopatia mais comum é a deficiência de GH, que pode ser
isolada ou associada a outras deficiências hipofisárias. A maioria dos casos é esporádica e, quando familiar, a doença parece ter
4,12,13
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	Endocrinologia Clinica - Vilar 6 edicao