Cap_4_81-99_critical-thinking-in-clinical-research-applied-theory-and-practice-using-c en pt

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ESTUDO BÁSICO DES I GNS
Autores:Alexandra Gomez-Arteaga, Felipe Fregni e Vera Novak
Autores do estudo de caso:André Brunoni e Felipe Fregni
O estudo confere uma espécie de encanto a todo o nosso entorno.
— Honore de Balzac (romancista, 1799-1850)
INTRODUÇÃO
Este capítulo fornece uma visão geral dos desenhos de estudo básicos para estudos intervencionistas e 
introduz conceitos importantes para o desenho de ensaios clínicos. Posteriormente, na Unidade III deste 
volume, você aprenderá sobre os tipos de estudos observacionais e as principais diferenças entre um 
estudo observacional e um ensaio clínico. Projetos de pesquisa mais complexos, como projetos 
adaptativos, também serão abordados na Unidade III.
DESIGN DE ESTUDO
O desenho do estudo delineia a metodologia de como obter a resposta às questões de 
pesquisa. Como Sackett et al. (1997) afirmaram, a pergunta feita determina a arquitetura, 
estratégia e táticas de pesquisa apropriadas a serem usadas – não tradição, autoridade, 
especialistas, paradigmas ou escolas de pensamento [1,2]. Conhecer as vantagens e 
limitações de cada desenho desempenhará um papel importante, mas a decisão de qual 
escolher será baseada em qual desenho pode responder à questão de investigação definida 
com a evidência mais convincente – mas ao mesmo tempo, no maneira mais direta e 
fundamental.
Na forma mais básica, o tipo de estudo pode ser descrito como experimental ou 
randomizado. A característica mais importante de um estudo experimental é a manipulação 
da variável de tratamento (variável independente) utilizando randomização para controlar 
confusão. Os estudos experimentais buscam umarelação causa-efeito onde o investigador 
introduz sistematicamente uma mudança específica (intervenção) e controla para que todo 
o resto permaneça igual. Estudos experimentais e estudos quase-experimentais são 
estudos intervencionistas que diferem no conceito de randomização. Embora os ensaios 
clínicos randomizados sejam a fonte das evidências mais fortes para a medicina baseada em 
evidências, não são de forma alguma a única ou mesmo a abordagem mais apropriada para 
todas as questões de pesquisa clínica [3]. Por outro lado, em estudos observacionais, a 
variável independente (mais comumente referida comoexposição) não é controlado pelo 
investigador; portanto, sua relação com o resultado (também conhecido comodoença) é 
geralmente confundido por outras variáveis (veja o Capítulo 16 para mais
68
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69Capítulo 4. Projetos Básicos de Estudo
detalhes). (Ver Figura 4.1 para uma representação dos principais tipos de desenho de estudo e sua 
relação com a manipulação da intervenção).
O desenho do estudo é a metodologia utilizada para
• Eliminar erros sistemáticos (viés)
• Minimizar erros aleatórios (acaso, variabilidade)
• Aumentar a precisão
• Garantir a generalização dos resultados do estudo [1].
Estudos experimentais testam a eficácia de uma nova intervenção que pode ser terapêutica 
(por exemplo, medicamentos, dispositivos, cirurgia) ou preventiva (por exemplo, vacina, 
dieta, modificação comportamental). Para garantir a validade de um estudo, deve-se tentar 
otimizar o desenho. Portanto, a intervenção é geralmente testada contra um placebo ou 
uma intervenção padrão. Outro conceito muito importante de um estudo experimental é 
que os pacientes sejam alocados emaleatóriopara cada grupo de tratamento, incluindo o 
braço de controle. Na verdade, a administração da intervenção (variável independente do 
estudo), mas não a alocação, precisa ser manipulada pelo experimentador (por exemplo, os 
pacientes recebem uma determinada intervenção não por razões clínicas, mas por causa da 
atribuição do estudo). A randomização é uma característica sine qua non de um estudo 
experimental porque é o melhor método para garantir que todas as variáveis serão 
distribuídas igualmente entre os grupos, exceto, naturalmente, a intervenção (ver Capítulo 5 
sobre Randomização). Portanto, se ao final do estudo houver diferença entre
Variável Experimental/Intervenção
Manipulação Completa Sem manipulação
EXPERIMENTAL
PROJETOS:
QUASE-
EXPERIMENTOS:
OBSERVACIONAL
ESTUDOS
– A intervenção é
manipulado
– Atribuição é
aleatório
– A intervenção é
manipulado
– Atribuição é
NÃO aleatório
– A intervenção é
NÃO manipulado
– Atribuição é
NÃO aleatório
Maior Validade Interna Maior Validade Externa
Figura 4.1.Principais tipos de desenho de estudo e sua relação com a manipulação da intervenção.
70 Unidade I. Noções básicas de pesquisa clínica
grupos, concluir-se-á que tal diferença ocorreu devido à intervenção. Outros estudos 
intervencionistas que não utilizam randomização são considerados estudos quase 
experimentais (quase: Latim para “quase”). Nesse tipo de estudo, a alocação é feita por 
métodos não aleatórios, como alocação pelo número do prontuário, data de nascimento ou 
inclusão sequencial. Em alguns casos, contudo, o pesquisador pode controlar a alocação do 
estudo, introduzindo assim um viés intrínseco ao estudo.
Nota: O desenho do estudo irá pré-definir quais métodos estatísticos você usará para analisar os 
dados do estudo (ver Unidade II).
CLASSIFICAÇÕES DE DESIGN DE ESTUDO
PARA ESTUDOS INTERVENCIONAIS
A Figura 4.2 mostra os desenhos mais utilizados em estudos intervencionistas. Existem muitos projetos 
mais complexos (por exemplo, projetos mistos, projetos adaptativos) que não estão incluídos.
Projetos Experimentais
Projetos de grupos paralelos
Este desenho é o tipo mais comum em estudos experimentais. Ele compara dois ou mais 
grupos estabelecidos por atribuição aleatória. Os indivíduos são randomizados para
Estudos intervencionistas
Existe randomização?
Sim
Experimental
Não
Quase Experimental
Cada sujeito atribuído a um braço de estudo? Número de grupos?
Sim
Projeto paralelo
Não
Projeto de medidas repetidas
Projeto de um grupo Não equivalente
projeto de grupo de controle
Quantas variáveis independentes? Quantas variáveis independentes? Controle histórico Controle simultâneo
Um Dois ou mais Um Dois
com 2 ou mais níveis com 2 ou mais níveis
Dois braços Vários braços Uma variável atribuível?
Intervenção
vs.
Placebo
Intervenção
vs.
Ativo
Não
Planejamento fatorial
Design cruzado Design bidirecional com
Duas medidas repetidas
Sim
Design de bloco randomizado
Design aninhado
Intervenção
vs.
Controle 1
vs.
Controle 2/Placebo
Figura 4.2.Desenhos básicos de estudo para estudos intervencionistas.
71Capítulo 4. Projetos Básicos de Estudo
Caixa 4.1Vantagens e desvantagens de projetos de grupos paralelos
As principais vantagens em geral para um projeto paralelo são:
• Simplicidade.
• Aceitação universal no mundo acadêmico
• Aplicabilidade a ambientes agudos
• Facilidade para análise e interpretação de resultados
• Existem métodos bem estabelecidos e aceitos para comparar suas descobertas e usá-las em uma 
meta-análise
• Não há preocupação com o efeito de transferência
• Pode ser usado em um teste de superioridade, não inferioridade ou equivalência
• É ideal para qualquer fase da pesquisa
• Permite um número diferente de assuntos em cada braço
Suas desvantagens são:
• Não é tão poderoso levar em conta a variabilidade dentro do paciente
• Confusão
• Caro
• Longitudinal, longo período de acompanhamento
• Requer amostras maiores
• Desistências
• Condições muito controladas diferentes da prática médica
diferentes braços de tratamento que podem ser a intervenção experimental ou o grupo de 
controle – que pode ser outra intervenção ou placebo, ou uma combinação de ambos. Os grupos 
são comparados com base na mensuração do desfecho da intervenção; pode ser um desenho de 
grupo de controle pré-teste-pós-teste, onde o resultado é medido no início e após a intervenção 
em cada grupo (por exemplo, escala visual analógica antes e depois da intervenção para avaliara 
dor), ou grupo de controle pós-teste , onde o desfecho é medido somente após a intervenção e 
comparado com o controle (por exemplo, tempo [em dias] de internação após a cirurgia). Consulte 
o Quadro 4.1 para conhecer as vantagens e desvantagens dos projetos de grupos paralelos.
Uma variável independente
O primeiro tipo consiste em uma variável independente com níveis diferentes, ou um tratamento 
em formatos diferentes (por exemplo, medicamento ativo e medicamento placebo).
Intervenção contra placeboIsto é usado para detectar uma diferença entre a intervenção e 
nenhuma intervenção (ou seja, placebo ou cirurgia simulada). Uma desvantagem 
importante deste desenho pode ser a preocupação ética de usar placebo, uma vez que pode 
ser antiético receber a intervenção placebo quando já existe um tratamento padrão 
disponível. Outra potencial limitação deste desenho é o atraso no recrutamento, uma vez 
que nem todos os sujeitos concordarão em participar num ensaio onde haja possibilidade 
de receber placebo.
72 Unidade I. Noções básicas de pesquisa clínica
Tabela 4.1Plano Bioestatístico para Análise de Projetos de Grupos Paralelos
Número de grupos Dados paramétricos
Teste t não pareado
Dados não paramétricos
Teste U de Mann-Whitney2
≥ 3 Análise de variância unidirecional
(ANOVA), modelo de regressão 
e análise de covariância*
Análise de Kruskal-Walllis de
variação por classificação
* Quando existe uma variável extra que supostamente influencia a variável dependente.
Intervenção contra agente ativoEste tipo também é conhecido como Ensaio de Controle 
Simultâneo Padrão de Cuidados, onde ambos os grupos recebem cuidados padrão e em um 
grupo adicionamos a intervenção investigacional. Este desenho é adequado para detectar a 
diferença em relação ao padrão de atendimento, mas não nos mostra que é melhor do que 
nenhuma intervenção. Esses ensaios podem usar o desenho duplo simulado para 
cegamento (que será discutido mais detalhadamente no Capítulo 5). A principal 
desvantagem deste desenho é que não pode investigar os efeitos puros da intervenção, e 
qualquer interação potencial entre a intervenção padrão e a intervenção experimental 
aumentará ou diminuirá os efeitos terapêuticos.
Design multigrupoO desenho de três braços é muito comum e é usado para comparar uma nova intervenção 
com dois controles (um pode ser placebo). Este desenho também pode ser usado em um subtipo específico de 
ensaios onde são testadas diferentes dosagens ou horários de uma nova intervenção.
Uma análise de desenhos de grupos paralelos com uma variável independente com diferentes níveis 
é mostrada na Tabela 4.1 (este tópico será discutido mais detalhadamente em outros capítulos).
Para dois grupos, o teste t não pareado para dados paramétricos ou o teste U de Mann-Whitney para 
dados não paramétricos podem ser realizados dependendo da distribuição dos dados. Para três ou mais 
grupos, pode ser realizada uma análise de variância unidirecional (ANOVA) para dados paramétricos ou 
uma análise de variância de Kruskal-Walllis por classificações para dados não paramétricos. Uma análise 
de covariância também pode ser usada quando existe uma variável extra que supostamente influencia a 
variável dependente. O modelo de regressão também é aplicável [3].
Duas ou mais variáveis independentes com níveis diferentes
ou dois tratamentos em formatos diferentes
Para esta categoria, o investigador está interessado em manipular dois tratamentos 
simultaneamente.
Planejamento fatorialEste é considerado um projeto paralelo que inclui duas ou mais variáveis 
independentes. Neste desenho, um sujeito é atribuído aleatoriamente a diferentes combinações 
de níveis das duas variáveis independentes. Normalmente, os mais utilizados são experimentos 
de dois ou três fatores. Da Figura 4.3 podemos concluir que este design nos permite responder a 
três questões [3]:
1. Existe um efeito diferencial entre a intervenção A e o controlo?
2. Existe diferença entre a intervenção B e o controle?
3. Existe uma interação entre a intervenção A e a intervenção B?
73Capítulo 4. Projetos Básicos de Estudo
Intervenção A
Níveis Placebo Ativo
Significar Diferença
EU
Placebo
III
Intervenção
A
(I+II)/2 I–II
III
Intervenção
B
III
Intervenção
A e B
(III + IV)/2 III–IV
(I+II)/2 (II+IV)/2
Significar
I–III II-IV
Diferença
Figura 4.3.Desenho fatorial: Dois fatores com dois níveis cada = desenho fatorial 2 x 2. Para obter o efeito 
principal de A, comparamos a média da intervenção ativa A com a média do controle. Usamos o mesmo 
raciocínio para o efeito principal de B, mas aqui comparamos as médias do total da linha. Por outro lado, 
para obter a interação, focamos nas diferenças dentro de cada uma das colunas e dentro de cada uma das 
linhas. Se as diferenças forem diferentes, existe um efeito de interação.
As duas primeiras perguntas são para responderefeito principal, como nos projetos 
anteriores com apenas uma variável independente. A terceira questão é algo exclusivo 
deste tipo de estudo; permite-nos determinar se o uso de uma intervenção afeta a outra (
efeito de interação); isto é, o efeito da intervenção A varia entre os níveis da intervenção B.
Os planejamentos fatoriais podem ser muito úteis, pois podem ser usados para ganhar 
eficiência ao estudar dois tratamentos diferentes, ou podem ser usados para estudar a interação 
entre dois tratamentos. Contudo, um conceito muito importante aqui é que ele não pode ser 
usado para ambos os objetivos simultaneamente. Se houver interação positiva, o efeito principal 
varia de acordo com o valor da outra variável; portanto, o efeito principal de cada variável só pode 
ser avaliado quando elas são testadas isoladamente. Muitos ensaios fatoriais não têm poder para 
detectar essa interação, e resultados falsos negativos para a interação podem ser concluídos [4]. O 
uso mais comum do planejamento fatorial é testar o efeito principal e não a interação.
No planejamento fatorial, as opções para o plano bioestatístico incluem uma análise de 
variância bidirecional ou tripla, ou modelagem de regressão multivariável [3].
Exemplo 1:Physicians' Health Study (PHS) I. Este estudo começou em 1982 com dois 
objetivos: testar se a aspirina prevenia o infarto do miocárdio e outros eventos 
cardiovasculares e examinar se o beta-caroteno prevenia o câncer.
O desenho experimental foi um desenho fatorial 2 x 2. Braços: aspirina ativa e beta-caroteno ativo, 
aspirina ativa e placebo de beta-caroteno, placebo de aspirina e beta-caroteno ativo, ou placebo de aspirina 
e placebo de beta-caroteno.
A eficiência é obtida testando duas intervenções (duas questões de efeito principal) no mesmo 
ensaio, economizando recursos ao usar o mesmo grupo de participantes e metodologia.
Principais conclusões do PHS I:
1. A aspirina reduziu o risco do primeiro infarto do miocárdio em 44% (P< 0,00001) [5].
2. 12 anos de suplementação com beta-caroteno não produziram benefícios nem danos em termos de 
incidência de neoplasias malignas, doenças cardiovasculares ou morte por todas as causas [6].
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74 Unidade I. Noções básicas de pesquisa clínica
Algumas das desvantagens de usar este design para ganhar eficiência foram as seguintes:
• Foram necessários muito mais participantes para que o estudo tivesse poder suficiente para detectar ambas as 
questões de efeito principal.
• A suposição de que nenhuma interação precisava ser atendida. Os principais efeitos não teriam 
sido concluídos se o efeito protetor da aspirina fosse modificado pela quantidade de 
betacaroteno. Existe um teste estatístico formal para avaliar a interação, mas este teste não é 
muito poderoso.
Design não paralelo
O projeto de medidas repetidas é um tipo específico de projeto em que um grupo de indivíduos é testado 
no início do estudo e, em seguida, em momentos repetidos durante/após a intervenção. Esses estudos 
são frequentemente chamados deestudos longitudinais. Dois tipos principaisdeste design podem ser 
usados: odesign entre assuntos, em que os sujeitos receberam apenas uma intervenção, mas são testados 
diversas vezes, ou odesign dentro dos assuntos, onde os sujeitos recebem todas as intervenções no 
mesmo estudo – também chamado de desenho cruzado. Contudo, o investigador deve ter cuidado, pois 
estes desenhos geralmente (e devem sempre que possível) envolvem randomização.
Design cruzado
É a forma mais simples deste desenho, onde um sujeito é atribuído a uma intervenção, 
seguida pela medição da variável resultado, e depois é atribuído à segunda intervenção, 
seguida pela medição da variável resultado. A ordem varia sistematicamente entre os 
participantes: randomizamos os participantes para definir qual intervenção eles receberão 
primeiro (é isso que o torna um ensaio randomizado). As maiores vantagens deste desenho 
são que reduz a variância individual entre os participantes e aumenta o poder, pois cada 
participante serve como seu próprio controle, diminuindo o número de sujeitos necessários 
para testar uma intervenção.
As principais fraquezas que é importante considerar e abordar em ensaios 
cruzados são as seguintes:
• Efeito de transferência: Os indivíduos podem ter efeitos residuais da primeira intervenção à medida 
que são submetidos à segunda intervenção. Normalmente, isto requer um período de eliminação, um 
período em que os participantes não recebem qualquer intervenção, para que cheguem à mesma 
linha de base antes de iniciar a nova intervenção.
• Efeito de prática (aprendizagem): Os participantes repetem o mesmo método de medição continuamente.
• Efeito de pedido: Dependendo de qual intervenção está sendo testada primeiro, os sujeitos podem 
responder de forma diferente à segunda.
No desenho cruzado, a eficácia da intervenção sobre o controle é avaliada com base na 
diferença dentro do sujeito entre os dois tratamentos no que diz respeito à variável de resultado 
[7]. Pode ser analisado por um teste t pareado ou por uma análise de variância bidirecional com 
duas medidas repetidas se utilizar dados paramétricos. Os dados não paramétricos são analisados 
por um teste de postos sinalizados de Wilcoxon. A análise deve incluir uma avaliação preliminar
75Capítulo 4. Projetos Básicos de Estudo
testes para avaliar se o período de eliminação foi longo o suficiente e se não houve efeito de 
transferência influenciando os resultados.
Projeto Multifatorial com Duas Medidas Repetidas
Tal como no desenho fatorial, os participantes podem ser atribuídos a duas ou mais intervenções 
(variáveis independentes). Aqui todos os participantes são atribuídos sequencialmente às quatro 
condições.
Projetos quase experimentais
Os projetos em que a atribuição de grupo não é aleatória, ou se não houver nenhum grupo de controle, 
são considerados projetos quase-experimentais. Os desenhos de pesquisa são muito semelhantes aos 
desenhos experimentais, mas descreveremos especificamente dois tipos:o design de um grupo e aprojeto 
de grupo de controle não equivalente.
Projeto de um grupo
No desenho de grupo único, um conjunto de medidas repetidas é realizado antes e depois do 
tratamento em um grupo de indivíduos. Aqui a variável resultado é comparada dentro dos dois 
pontos de avaliação (pré-teste e pós-teste). Assemelha-se a um desenho de medidas repetidas, 
mas não há randomização de ordem para nenhum controle, pois todos os sujeitos estão 
recebendo a intervenção [3].
Projeto de grupo de controle não equivalente
O grupo de comparação é “externo” ao ensaio; isto é, os pacientes não são inscritos, tratados e 
avaliados prospectivamente dentro do protocolo do estudo [8]. Esses tipos de ensaios tendem a 
superestimar o efeito.
Existem dois tipos:
• Ensaio histórico de controle: pode ser proveniente de ensaio anterior ou banco de dados clínicos.
• Ensaio de controle simultâneo: pacientes no mesmo período, mas em ambiente diferente e não 
controlado.
Projetos com alocação não aleatória
Existem outros métodos para definir a alocação de sujeitos em diferentes intervenções que não são 
aleatórios. Por exemplo, os indivíduos que comparecem às consultas às terças-feiras recebem o 
tratamento A e os pacientes que comparecem às consultas às quartas-feiras recebem o tratamento B.
Outros projetos
N-de-1
A definição comum de ensaio N-de-1 é um estudo cruzado único ou múltiplo realizado em 
um único indivíduo. De acordo com uma revisão sistemática [9], os ensaios N-de-1 servem a 
três propósitos:
76 Unidade I. Noções básicas de pesquisa clínica
1. Eles preenchem a lacuna entre as amplas probabilidades estabelecidas em grandes ensaios 
paralelos e tratamentos que funcionam num paciente individual.
2. Em segundo lugar, os efeitos individuais do tratamento estimados a partir de uma série de ensaios N-
de-1 podem ser combinados entre os pacientes para fornecer uma estimativa do efeito médio do 
tratamento, calculada a média entre os pacientes participantes destes ensaios. Portanto, os ensaios 
N-de-1 podem complementar ou substituir os tradicionais ensaios clínicos randomizados (ECR) de 
grupos paralelos como forma de estimar o efeito médio do tratamento.
3. Fornecem uma estimativa da heterogeneidade dos efeitos do tratamento entre os pacientes.
Tipos de testes: introdução rápida
Superioridade: se a intervenção experimental tem benefício clínico superior em relação a um 
placebo ou uma terapia ativa comparativa.
Equivalência: se a intervenção experimental tem eficácia comparável a uma intervenção 
aprovada.
Não inferioridade: se a intervenção investigacional não é pior do que uma intervenção comparativa 
por uma certa margem.
CONSIDERAÇÕES ESPECIAIS
Projetos para doenças raras: são diferentes?
Um desafio difícil na pesquisa clínica é o desenho do estudo para doenças raras (doenças 
com baixa prevalência). O problema não é trivial; segundo Ravani et al. [10], existem 
aproximadamente 6.000 doenças raras identificadas nos Estados Unidos. Em 1983, o 
Congresso dos EUA aprovou a “Lei dos Medicamentos Órfãos” [11]. Este ato histórico instrui 
a Food and Drug Administration dos EUA a rotular uma doença como “rara” se tiver uma 
prevalência <200.000 pessoas nos Estados Unidos. Nos anos mais recentes, a revolução da 
Internet e a capacidade de congregar pacientes com doenças raras em centros e grupos 
proporcionaram novas oportunidades para o seu estudo.
Embora os ECR sejam o padrão-ouro, às vezes não é possível obter o número de pacientes 
para realizar um ECR para uma condição rara. O que você deve fazer nesta situação? Na verdade, 
Ravani et al. lista algumas das situações em que o RCT pode não ser utilizado (por exemplo, 
grande efeito do tratamento, falta de equilíbrio, resultado raro) e também fornece alguns 
desenhos alternativos. A Caixa 4.2 resume os desafios e potenciais desenhos de estudo para 
doenças raras.
Exemplo 2:Efeito da terapia enzimática em pacientes juvenis com doença de Pompe: um estudo 
aberto de três anos [12].
“A doença de Pompe é uma doença neuromuscular rara causada pela deficiência da α-glicosidase ácida. 
O tratamento com α-glicosidase humana recombinante recebeu recentemente aprovação de 
comercialização com base na sobrevivência prolongada dos bebês afetados. O atual estudo aberto foi 
realizado para avaliar a resposta em crianças mais velhas (idade 5,9–15,2 anos). O cinco pacientesque 
estudamos apresentavam fraqueza muscular de cinturas e três deles também apresentavam função 
pulmonar diminuída na posição ortostática e supina. Eles receberam 20 mg/kg
77Capítulo 4. Projetos Básicos de Estudo
α-glicosidase humana recombinante a cada duas semanas durante um período de 3 anos. Não foram 
observadas reações associadas à infusão. A função pulmonar permaneceu estável (n=4) ou melhorou 
ligeiramente (n=1). A força muscular aumentou. Apenas um paciente aproximou-se da normalidade. Os 
pacientes obtiveram pontuações mais altas no Teste Rápido de Função Motora. Nenhum dos pacientes 
piorou. Dados de acompanhamentode duas coortes históricas incomparáveis de adultos e crianças com 
doença de Pompe foram utilizados para comparação. Eles mostraram um declínio médio da função 
pulmonar de 1,6% e 5% ao ano. Dados sobre força muscular e função de crianças não tratadas não estavam 
disponíveis. Mais estudos são necessários.”
Caixa 4.2Desafios e potenciais desenhos de estudo para doenças raras
Principais desafios no estudo das Doenças Raras:
• Alvo limitado; portanto, população acessível limitada
• Compreensão incompleta da fisiopatologia envolve
• Os parâmetros finais e resultados substitutos para o seu estudo podem não ser ideais
• Preocupações éticas para controle com Placebo
• Falta de controles
• Resultados insuficientes.
Algumas das opções de design de pesquisa incluem:
1. Estudo cruzado de dois grupos: Conforme discutido, os pacientes servem como seus próprios controles, exigindo um tamanho 
de amostra menor. Contudo, os pressupostos sobre os efeitos do período, efeitos de transferência e desistências devem ser 
considerados cuidadosamente.
2. Uso de controles históricos externos: Utilizar dados de registro e realizar estudos quase-
experimentais.
3. Utilização de estudos observacionais: relatos de casos, séries de casos, etc. Problema principal: Como reduzir o viés 
de seleção na escolha dos controles?
4. Desenho fatorial: utilização da amostra disponível para responder a duas questões do mesmo ensaio.
5. Design adaptativo: Use algumas das novas estratégias, como “Jogue com o vencedor” (discutido no 
Capítulo 17).
6. Desenho N-de-1: Aqui o objetivo é estimar os efeitos individuais do tratamento a partir dos pacientes 
disponíveis e depois construir uma média do efeito do tratamento.
7. Uso de ensaios multicêntricos
8. Estudos abertos.
Projetos de acordo com o desenvolvimento da fase de estudo
Uma parte interessante do artigo de Freudenheim (13) é a discussão das fases do estudo (I, II, III e 
IV) e dos diferentes desenhos de estudo. Isto é importante na investigação clínica – por exemplo, é 
aceitável realizar um estudo aberto na fase I, mas não é apropriado para um ensaio de fase III. 
Embora seja verdade que alguns desenhos de estudo se adaptam melhor a determinadas fases do 
estudo, isso não significa que seja um atributo dessa fase e que não possa ser utilizado para 
outras. A Caixa 4.3 fornece alguns exemplos de desenhos de acordo com a fase de estudo em 
www.clinicaltrials.gov.
http://www.clinicaltrials.gov
Caixa 4.3Desenho do estudo de acordo com a fase do estudo
Fase I
• Projeto paralelo aberto: Estudo Fase I, Multicêntrico, Aberto, de escalonamento de dose, 
Clínico e Famiacolcinético de PM01183 em Pacientes com Tumores Sólidos Avançados. 
NCT00877474 (19).
• Projeto duplo-cego randomizado paralelo: um ensaio de Fase lb, duplo-cego, randomizado, 
controlado por placebo, de redução da idade, de dois componentes de vacina antimalária 
formulados por virossomas (PEV 301 e PEV 302) administrados em combinação a voluntários 
saudáveis semi-imunes da Tanzânia. NC T00513669 (20).
• Cruzamento: Um estudo cruzado de fase I, de centro único, duplo-cego, randomizado, controlado 
por placebo, de três períodos e de três vias do frier hemodinâmico: ações de Avanafil e Akohol 
em indivíduos saudáveis do sexo masculino.NCT01054859 (21) .
• Fatorial: Uma introdução de Fase I para um ensaio fatorial 2x2x2 de dose densa de 
temozolomida, memantina, mefloquina e metfomtina como terapia adjuvante pós-
radiação de glioblastoma mukiforme.NCT01430351 (22).
• Controles históricos: ensaio multicêntrico de fase I/II de carboplatina intra-arterial e 
temozolomida oral para o tratamento de metástases cerebrais residuais recorrentes e 
sintomáticas. NCT00362817 (23).
Fase II
• Aberto: Um ensaio aberto de Fase II do ZD1839 (IRESSA) em pacientes com 
mesotelioma maligno.NCT00787410 (24).
• Paralelo: controle ativo - um estudo randomizado, duplo-cego, de grupo paralelo, multicêntrico, de 
Fase II para avaliar a eficácia e a segurança do BestSupportCare (BSC) Plus ZD6474 (Vandetanibe) 
300 mg, BSC Plus ZD6474 (Vandetanibe) 100 mg e BSC Plus Placebo em pacientes com Carcinoma 
Hepatoceliular Inoperável (CHC). NCT00508001 (25).
• Cruzamento. Um estudo cruzado de fase 2, determinação de dose para avaliar o efeito de uma 
administração de gel transdemial NES/E2 na supressão da ovulação em mulheres com ovulação normal. 
NCT00796133 (26).
• Fatorial: Um Estudo Fatorial Randomizado, Duplo-Cego, Controlado por Placebo, Fatorial 
3/6, Fase II para Avaliar a Eficácia e Segurança Anti-hipertansiva da Combinação de 
Fimasartan e Amlo Dipina em Pacientes com Hipertensão Essencial.NCT01518998.(27)
• N de 1: N de 1: ensaios seriados controlados N de 1 de vitamina E tópica como profilaxia para 
mucosite oral induzida por quimioterapia em pacientes pediátricos.NCT00311116(28)
Fase III
• Projetos paralelos, cruzados e fatoriais são comuns.
• Controles históricos e rótulo aberto: rótulo aberto, estudo de fase III de NABI-IGIV 10% 
[imunoglobulina intravenosa (humana), 10%] em indivíduos com distúrbios de 
imunodeficiência primária (PIDD) NCT00538915 (29). Medidas de resultado primário: para 
avaliar a eficácia do Nabi-IGIV 10% na prevenção de infecções bacterianas graves (SBIs) 
em comparação com dados históricos de controle.
Fase IV
• Novamente, Paralelo, Crossover e Fatorial podem ser comuns
• Aberto: Um Estudo Aberto, Multicêntrico de Fase IV de Adefovir Dipivoxil em 
Pacientes Coreanos com Hepatite B Crônica (CHB). NC T01205165.(30)
79Capítulo 4. Projetos Básicos de Estudo
Esses exemplos ilustram como podemos encontrar diferentes tipos de projetos em todas as 
fases do estudo. No entanto, você deve saber quando é comum e cientificamente aceitável usar 
determinados designs. Novamente, a opção depende do que você está perguntando e em qual 
população; como tal, você ainda pode realizar um ensaio aberto de Fase III se a doença for rara, 
ameaçar a vida ou não houver controles disponíveis, entre outros motivos.
Grandes ensaios simples para pesquisa de segurança de medicamentos e vacinas
Grandes ensaios simples (LSTs) são estudos de intervenção randomizados que testam o 
valor das intervenções em grandes populações sem a extensa coleta de dados e outras 
infraestruturas necessárias para ensaios clínicos intensivos [14]. O objetivo é obter 
resultados confiáveis e imparciais semelhantes aos de um ensaio clínico randomizado bem 
executado. As vantagens incluem mais generalização, mais heterogeneidade na população 
estudada e interpretação mais convincente dos efeitos em situações da “vida real”. Uma 
revisão recente da literatura publicada identificou 13 LSTs de segurança em andamento ou 
concluídos [15].
As características dos LSTs incluem o seguinte [16]:
• Amostras grandes, geralmente na casa dos milhares
• Critérios de entrada amplos consistentes com o rótulo do medicamento aprovado
• Randomização baseada em equilíbrio
• Requisitos mínimos e simplificados de coleta de dados
• Desfechos medidos objetivamente (por exemplo, morte, hospitalização)
• Acompanhamento que minimiza intervenções ou interferência na prática clínica 
normal
• Considerado mais barato que ensaios mais complexos
• Resultados relevantes para a prática clínica
Por que nós precisamos deles?
• Para reduzir, tanto quanto possível, erros aleatórios
• Ter o poder de avaliar efeitos moderados
• Ter o poder de avaliar os efeitos em condições raras
• Ter o poder de avaliar efeitos em subgrupos clinicamente importantes
• Ter o poder de demonstrar equivalência clínica
• Para tornar possível a realização de estudos de randomização por cluster
• Para que os resultados sejam aplicáveis a uma ampla gama de pessoas e ambientes
As principais limitações incluem o seguinte:
• Até que ponto a definição de tratamento pode ser relaxada?
• Quão heterogênea pode ser a amostra do estudo?
• Os parâmetros de avaliação objetivamente medidos, como a morte, podem ser mais dispendiosos no final.
• Operacional: Como definir o protocolodo estudo? Como contabilizar desvios no protocolo, 
medir a conformidade, contabilizar desistências?
• Como planejar a análise bioestatística?
80 Unidade I. Noções básicas de pesquisa clínica
ESTUDO DE CASO: DESAFIOS PARA UM 
DESENHO DE ESTUDO EM DERMATOLOGIA
André Brunoni e Felipe Fregni
Dr. Garden, um dermatologista da Califórnia, sentou-se na cafeteria da Universidade de Stanford 
com seus dois colegas de trabalho. São médicos e pesquisadores com interesse muito especial na 
psoríase, doença dermatológica grave caracterizada por placas eritematosas, que não tem 
tratamento satisfatório. Eles falaram sobre um telefonema que o Dr. Garden recebeu no ano 
passado de uma grande empresa farmacêutica interessada em testar uma nova terapia tópica 
para a psoríase. Neste telefonema, inicialmente concordaram em esperar até a conclusão dos 
estudos de fase I e, de fato, os estudos mostraram que este novo tratamento tópico (medicamento 
“P-SOLVE”) é seguro. Eles também concordaram em alguns aspectos éticos, incluindo que os 
resultados seriam publicados independentemente dos resultados. Embora o Dr. Garden esteja 
muito entusiasmado com este estudo potencial (ele está recebendo uma bolsa bastante boa para 
liderar um estudo de fase II com 80 pacientes com psoríase grave que serão recrutados pela 
empresa farmacêutica), ele também está ciente dos desafios de executar este estudo. Na verdade, 
o Dr. Garden sabe que em questão de dias ele e sua equipe precisarão tomar uma série de 
decisões que terão um impacto significativo nos resultados deste estudo e em sua carreira 
acadêmica. Agora, é sua responsabilidade projetar o ensaio clínico randomizado mais adequado 
para testar a hipótese de que o P-SOLVE é uma terapia eficaz para a psoríase grave.1
Introdução
Os estudos experimentais são concebidos para testar a eficácia de uma nova intervenção contra o 
placebo ou uma intervenção padrão. O aspecto mais importante de um estudo experimental é que 
os pacientes sejam alocados aleatoriamente em cada grupo de tratamento. Na verdade, a variável 
independente do estudo (por exemplo, a intervenção) precisa ser manipulada pelo 
experimentador (por exemplo, os pacientes recebem uma determinada intervenção não por 
razões clínicas, mas por causa da atribuição do estudo) e, além disso, uma grupo de controle ou 
comparação é necessário. A randomização écondição sine qua noncaracterístico de um estudo 
experimental porque é o melhor método para garantir que todas as variáveis estarão distribuídas 
de forma justa entre os grupos, exceto, naturalmente, a intervenção – portanto, se, ao final do 
estudo, houver diferença entre os grupos, deverá pode-se concluir que tal diferença ocorreu 
devido à intervenção. Na verdade, em projetos experimentais, o objetivo é reduzir a variação 
aleatória e o erro sistemático e aumentar a precisão. Outros estudos intervencionistas que não 
utilizam randomização são consideradosquase- Estudos experimentais.
Existem diversas variações de ECRs, embora o mais frequentemente utilizado seja o desenho 
em que os pacientes são alocados em dois grupos paralelos e seus resultados finais são 
comparados entre os grupos. Existem outros designs que podem trazer alguns benefícios
1O Dr. André Brunoni e o Professor Felipe Fregni prepararam este case. Os casos do curso são desenvolvidos 
apenas como base para discussão em aula. A situação neste caso é fictícia.
81Capítulo 4. Projetos Básicos de Estudo
de acordo com o desenho do estudo (como um desenho cruzado) – na verdade, o pesquisador 
precisa considerar as vantagens e desvantagens de cada desenho antes de decidir o desenho final 
do estudo.
Dr. Garden pode ser considerado um clínico e pesquisador de sucesso. Com quase 40 
artigos publicados em revistas de relativamente alto impacto, adquiriu experiência 
satisfatória na condução de ensaios clínicos. Embora tenha realizado estudos em diversas 
doenças dermatológicas, sua grande paixão é a psoríase – por isso escolheu a dermatologia 
como especialidade. Dr. Garden enviou um e-mail agendando uma reunião com seus três 
bolsistas de pós-doutorado em seu escritório para discutir o projeto. Eles chegaram à sala 
de conferências e perceberam que o Dr. Garden escreveu no quadro branco os possíveis 
desenhos de estudo em letras maiúsculas. Eles perceberam que esta seria uma reunião 
longa.
Massimo Rossini, um pós-doutorando da Itália, começa: “Bem. . . Eu optaria por um ECR 
clássico para comparar o P-SOLVE com o placebo (usamos um creme inerte para a pele). Não 
temos muitos pacientes e podemos não alcançar um tamanho de efeito significativo com dois 
medicamentos ativos. Além disso, a psoríase grave é uma doença sem tratamento satisfatório. . . 
então minha ideia é P-SOLVE versus placebo – esta seria uma estratégia mais limpa e melhor!
Projeto de dois braços: novo medicamento versus placebo
Massimo sugeriu um desenho de ECR muito comum, simples e aplicado que é usado em muitas 
situações diferentes (por exemplo, para amostras pequenas e grandes, para tratamentos 
farmacológicos e não farmacológicos, para estudos de fase II e III). Apresenta diversas vantagens, 
pois permite a utilização de diversos métodos poderosos e estatísticos, além de proporcionar uma 
interpretação mais fácil dos resultados. Além disso, tal desenho pode ser agrupado com estudos 
semelhantes em meta-análise. Finalmente, esse pode ser um bom desenho para avaliar os efeitos 
adversos dos medicamentos.
No entanto, tal concepção também tem algumas desvantagens: primeiro, pode haver 
preocupações éticas sobre o uso de placebo quando existe um tratamento padrão disponível. 
Mesmo que o ensaio seja curto, isso iria contra a Declaração de Helsínquia, que diz que um novo 
método terapêutico deve ser testado contra o melhor método terapêutico actual. Massimo, 
consciente desta importante preocupação ética, sugere que os pacientes com doença grave sejam 
excluídos e que o ensaio tenha uma duração curta. No entanto, o Dr. Garden respondeu 
imediatamente que o medicamento poderia trazer os melhores benefícios para pacientes com 
doenças graves. Outra preocupação é que a oferta de placebo num ensaio diminuiria a taxa de 
recrutamento. Finalmente, usar apenas placebo pode levar a mais desistências neste grupo, o que 
pode prejudicar o estudo.
Catherine Hill, uma pós-doutoranda do Canadá, respondeu rapidamente: “Sinto muito, 
Massimo – tenho uma opinião diferente”, e após uma pausa, ela continuou: “Não deveríamos usar 
placebo, pois existem tratamentos eficazes para a psoríase e alguns os pacientes respondem. . . . 
Portanto, um futuro clínico pode querer combinar o P-SOLVE com outros tratamentos. Então, 
sugiro usar um medicamento sistêmico potente, como o metotrexato [medicamento usado para 
quimioterapia e também para psoríase grave] em todos os pacientes (selecionaríamos doença 
grave), além do P-SOLVE ou placebo. Então, minha sugestão é metotrexato + P-SOLVE versus 
metotrexato + placebo!”
82 Unidade I. Noções básicas de pesquisa clínica
Projeto de dois braços: medicamento padrão + medicamento novo
versus medicamento padrão + placebo
Esta abordagem é um ajuste do ECR “clássico” em que o medicamento padrão será utilizado (aberto ou 
cego) em todos os pacientes. Esta concepção poderá ser a única opção em determinados domínios em 
que a utilização de placebo seria antiética – por exemplo, um novo medicamento para a SIDA. Além disso, 
as desistências seriam menores e, além disso, o cegamento poderia ser mais robusto – uma vez que 
ambos os grupos terão efeitos colaterais – ou seja, pacientes e médicos não adivinhariam facilmente o 
grupo alocado. Embora este desenho satisfaça potenciais preocupações éticas, um resultado negativo 
pode ser difícil de interpretar, uma vez que a ausência de diferença entre os grupos pode estar 
relacionada com o grande tamanho do efeito no grupo de medicamentos padrão ou com uma interação 
negativa entre ambos; na verdade, mesmo um resultado positivo pode subestimar o efeito do novomedicamento, levando assim a uma necessidade de maior tamanho de amostra. Finalmente, com este 
desenho, seria difícil analisar os efeitos adversos do P-SOLVE.
“É a minha vez de discordar, Catherine”, responde Edward Williams, um pós-doutorando do 
Colorado que acaba de iniciar sua bolsa de estudos com o Dr. Garden. Suponha que, usando a sua 
ideia, chegamos a resultados negativos – neste caso, você não pode concluir que o P-SOLVE é 
ineficaz, pois deve considerar que tanto o metotrexato quanto o P-SOLVE podem atuar nas 
mesmas vias da doença ; portanto, o metotrexato pode ser tão eficaz quanto o P-SOLVE, mas com 
o P-SOLVE tendo menos efeitos colaterais, por ser um tratamento tópico. Então, acho que 
deveríamos manter o placebo, para comparar o novo medicamento com ele, mas também o 
metotrexato, para compará-lo com o P-SOLVE e o placebo. Portanto, sugiro um desenho de três 
braços: P-SOLVE versus placebo versus metotrexato.”
Design de três braços: medicamento padrão
versus novo medicamento versus placebo
Um desenho de três braços também é uma opção possível em ECRs. O novo medicamento é 
comparado com o tratamento padrão e também com o placebo – neste caso, o uso de placebo 
precisa ser considerado – ou seja, um atraso no tratamento não prejudicaria significativamente os 
pacientes, uma vez que existe um medicamento eficaz disponível. Existem algumas vantagens 
nesta abordagem: primeiro, este desenho pode simultaneamente provar se o novo medicamento 
é mais eficaz que o placebo e pelo menos tão eficaz quanto o medicamento padrão – embora esta 
opção pareça atraente, pois resolve alguns dos problemas, como dar informações sobre se o 
medicamento é eficaz e comparável ao tratamento padrão, este desenho tem, no entanto, 
algumas desvantagens.
A desvantagem mais importante é que requer mais poder, pois serão realizadas mais 
comparações – portanto, o tamanho da amostra será maior do que os estudos de dois braços. 
Além disso, a falta de diferenças entre o medicamento padrão e o novo medicamento pode ser um 
erro do tipo II (o erro de não observar uma diferença entre grupos quando, na verdade, existe 
uma diferença).
Existem também alguns problemas ofuscantes aqui. Como o novo medicamento é um agente 
tópico e o medicamento padrão é um agente oral (ou intravenoso), isso acrescenta uma 
complicação ao cegamento. Uma alternativa aqui seria o uso de um desenho duplo simulado, no 
qual um grupo recebe uma pílula placebo e medicação tópica ativa, o outro uma pílula ativa e 
medicação tópica placebo, e o terceiro uma pílula placebo e medicação tópica – o que, embora 
viável , acrescenta complicações ao julgamento. Além disso, se o medicamento padrão exigir
83Capítulo 4. Projetos Básicos de Estudo
dosagens flexíveis para alcançar a eficácia (por exemplo, lítio para transtorno bipolar, que deve ser 
ajustado de acordo com os níveis séricos), então o cegamento pode ser um problema (embora seja 
possível ter uma estratégia cega para o ajuste da dose, isso acrescenta complicações ao desenho 
do estudo ). Outra ameaça à cegueira é que os médicos facilmente “adivinham” os pacientes sobre 
o tratamento padrão. Por fim, a população-alvo deve excluir pacientes que já utilizaram o 
tratamento padrão; caso contrário, esse desenho favoreceria o novo tratamento (uma vez que o 
tratamento padrão seria utilizado em pacientes nos quais tal tratamento já fosse 
comprovadamente ineficaz).
Dr. Garden está escrevendo freneticamente no quadro branco. Os pós-doutorandos 
ficam ansiosos, pensando nos prós e contras de suas ideias. De repente, o Dr. Garden para 
de escrever, vai até a janela e pergunta sem desviar os olhos do lindo jardim em frente ao 
seu consultório: “Embora tenha gostado das suas sugestões, vamos explorar todas as 
opções. Eu também gostaria de ouvir suas idéias sobre estudos cruzados.”
Massimo diz imediatamente: “Bem, um cruzamento pode aumentar a eficiência do nosso estudo, já 
que a variabilidade dentro dos sujeitos é menor do que a variabilidade entre os sujeitos. Mas há a questão 
dos efeitos de transferência e, portanto, a análise dos dados deve ser planeada cuidadosamente.”
Design Crossover: Novo Medicamento→Placebo
versus Placebo→Nova droga
Em um estudo cruzado, os indivíduos recebem os dois tratamentos em momentos diferentes do 
estudo: aqueles que começarem a usar o novo medicamento mudarão para placebo na segunda 
metade do estudo e vice-versa. A vantagem desta abordagem é maximizar o número de indivíduos 
em cada grupo, pois todos os pacientes tomarão placebo e o novo medicamento. Além disso, é 
possível realizar comparações intra, ou seja, comparar o efeito do novo medicamento versus 
placebo no mesmo paciente, aumentando assim o poder do estudo. Finalmente, este desenho 
pode ajudar no recrutamento, pois os pacientes sabem que receberão o tratamento ativo em 
determinado momento do estudo.
Por outro lado, esse desenho é logisticamente mais complicado, pois o tratamento deve ser 
alterado sem prejudicar o cegamento. Outra questão importante é o efeito carryover, ou seja, o 
efeito de um tratamento que será continuado quando o tratamento for trocado. Na verdade, há 
vários problemas aqui: (1) efeitos fisiológicos persistentes dos medicamentos (por exemplo, 
medicamentos com meia-vida longa podem levar semanas para serem eliminados do corpo); (2) o 
primeiro tratamento pode curar ou alterar permanentemente a doença; (3) um tratamento por 
interação de período. Portanto, o efeito carry-over pode trazer sérias preocupações à validade do 
estudo. Finalmente, a questão do placebo ainda precisa ser abordada neste projeto.
Depois de ouvir Massimo, o Dr. Garden recorre à sua equipe. “Obrigado, Massimo, 
agradeço seus comentários.” Dr. Garden permanece quieto por um momento e começa a 
caminhar pela sala. Sua equipe sabe que sua atitude demonstra que ele está pensando em 
outra coisa. Ele então para, volta para o quadro branco e diz: “Agora, Edward e Catherine, 
gostei de suas sugestões sobre o uso de metotrexato. Você consegue imaginar um design 
no qual possamos reunir suas ideias?”
Catherine foi mais rápida desta vez: “Um planejamento fatorial! Podemos comparar os dois 
tratamentos separadamente e também com o placebo.” Catherine continuou: “OK, mas vocês 
estão diminuindo ainda mais o número de sujeitos em cada grupo! Isto diminui a potência e 
podemos não provar a eficácia devido a um erro tipo II.”
84 Unidade I. Noções básicas de pesquisa clínica
Desenho fatorial (2 x 2): Novo medicamento + medicamento padrão versus 
novo medicamento versus medicamento padrão versus placebo
Um desenho fatorial randomiza os pacientes em quatro grupos para testar simultaneamente, 
geralmente, duas intervenções. Um planejamento fatorial é usado por dois motivos: (1) para testar 
duas intervenções independentes usando apenas uma amostra – portanto, para aumentar a 
eficiência (testando dois tratamentos com um tamanho de amostra) – por exemplo, o famoso 
ensaio Physician's Health Study que testou aspirina e beta -caroteno para prevenção de doenças 
cardiovasculares e câncer,2respectivamente; ou (2) testar os efeitos de interacção entre duas 
intervenções independentes – o plano neste caso. Note-se que, apesar de existirem duas 
intervenções, ainda existe uma variável dependente (desfecho).
O planejamento fatorial pode então ser usado para aumentar a eficiência ou para testar o 
efeito de interação (isto é, o efeito sinérgico ou antagônico que ocorre entre duas intervenções). 
Neste caso, por exemplo, seria interessante testar se o P-SOLVE e o metotrexato melhoram a 
psoríase do que cada medicamento separadamente ou, alternativamente, se o uso de ambos os 
medicamentos não aumenta o efeito global.
A principal desvantagem deste desenho é que o efeito da interação deve ser estimado 
cuidadosamente, caso contrário nenhuma diferença de grupo será observada devido à falta de 
poder – por exemplo, se se espera que a intervenção combinada seja apenas ligeiramente mais 
eficaz do que cada intervenção separadamente,então isso exigiria uma amostra maior para 
detectar o tamanho do efeito.
Dr. Garden olha para o relógio e vê que seu ambulatório semanal está prestes a 
começar em 15 minutos. Ele então encerra a reunião: “Obrigado a todos. Vamos todos 
pensar em todas estas ideias e tentar escolher o melhor design – não será fácil. Além disso, 
uma pergunta adicional para Catherine: deveríamos ter um desenho fatorial, mas os dois 
fatores sendo a fototerapia e o P-SOLVE, já que também estamos interessados neste novo 
tratamento de fototerapia?” Ele então segue para sua clínica, sabendo que seria uma tarde 
movimentada. No final do dia, ele se vê preocupado. Ele sabe que daqui a dois dias terá 
uma reunião com o CMO (diretor médico) e alguns vice-presidentes da farmacêutica e 
precisará apresentar a eles o desenho do estudo. Ele recusa o jantar e também o jogo de 
beisebol e vai diretamente para seu escritório em casa para trabalhar neste estudo.
Nota dos autores: Neste capítulo não consideramos estudos de não inferioridade, nos quais um novo 
medicamento é comparado diretamente com um medicamento padrão. Revisaremos esse tópico mais 
adiante no curso.
DISCUSSÃO DO CASO
Para selecionar a melhor abordagem, é importante contextualizar a doença. Alguns dos 
pontos principais que o Dr. Garden deve considerar são os seguintes:
1. Ele está estudando psoríase grave. As diretrizes atuais para psoríase grave recomendam 
fototerapia ou terapias sistêmicas, como retinóides, metotrexato, ciclosporina ou agentes 
biológicos modificadores do sistema imunológico. Às vezes, requer terapia combinada inicial. 
A melhora geralmente ocorre dentro de semanas [13,14].O placebo é uma opção?
2. É uma bolsa para um estudo de fase II com 80 pacientes. Dependendo da complexidade 
da comparação, o tamanho da amostra terá que ser maior para ter suficiente
2Para saber mais sobre este famoso estudo fatorial acesse http://phs.bwh.harvard.edu/phs1.htm.
http://phs.bwh.harvard.edu/phs1.htm
85Capítulo 4. Projetos Básicos de Estudo
poder de detectar uma diferença.O número de pacientes limitará a disponibilidade de 
projetos?
3. O que foi feito para esta doença? Exemplos de ensaios anteriores:
a. “Resultados de eficácia e segurança do estudo comparativo randomizado 
controlado de adalimumabe vs. metotrexato vs. placebo em pacientes com 
psoríase (CHAMPION)” [15].
b. “Fase 3: Um estudo randomizado, duplo-cego, duplo simulado, controlado por 
placebo, multicêntrico de Secucinumabe subcutâneo para demonstrar eficácia após 
doze semanas de tratamento, em comparação com placebo e Etanercept, e para 
avaliar a segurança, tolerabilidade e eficácia a longo prazo até um ano em 
indivíduos com psoríase em placas crônica moderada a grave. (Identificador 
ClinicalTrials.gov: NCT01358578)” [16].
As vantagens e desvantagens de cada desenho de estudo para o ensaio do Dr. Garden estão 
resumidas na Tabela 4.1.
Conclusões: Com base na nossa discussão, por se tratar de um ensaio de fase II, onde o 
objetivo principal é avaliar a eficácia e a segurança e onde existe uma limitação do número de 
pacientes disponíveis, o desenho mais simples seria selecionar um desenho duplo-dummy 
randomizado de P-SOLVE versus placebo. O placebo seria uma opção aceitável, uma vez que os 
resultados da intervenção seriam testados com bastante rapidez e os participantes receberiam 
então intervenções adicionais. Se a fase II for positiva, um desenho de ensaio de fase III seria feito 
para testar o P-SOLVE em relação a outras intervenções disponíveis (desenho paralelo ou desenho 
fatorial). Teoricamente, o cross-over é uma opção atraente; no entanto, o efeito de transferência e 
de ordem podem ser co-fundadores importantes numa doença com rápida melhoria das 
intervenções.
PERGUNTAS DE CASO PARA REFLEXÃO
1. Que desafios o Dr. Garden enfrenta na escolha do desenho do estudo?
2. Quais são as suas principais preocupações?
3. O que ele deve levar em consideração ao tomar sua decisão?
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