Farmacodermias: Manifestações e Epidemiologia

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Módulo Manifestações externas das doenças e iatrogenia
Referências:
1. https://www.crfsp.org.br/images/arquivos/FARMACODERMIAS_informativo_t
ecnico.pdf
2. Petri, Valéria. Dermatologia Prática. Disponível em: Minha Biblioteca, Grupo
GEN, 2009. Capítulo 14 - Farmacodermias
Objetivo 01) Caracterizar farmacodermias.
Objetivo 02) Descrever as apresentações clínicas da farmacodermia
(exantema, urticária/angioedema, eritema polimorfo, eritema pigmentar fixo,
vasculite por hipersensibilidade, reação fotoalérgica vs fototóxica).
Objetivo 03) Destacar as formas graves da farmacodermia: Stevens-Johnson,
necrólise epidérmica tóxica e síndrome DRESS.
Definição
São reações adversas causadas direta ou indiretamente pelo uso de fármacos,
independentemente da dose ou via de administração, caracterizadas por lesões
localizadas ou disseminadas na pele e/ou nas mucosas.
A reação adversa a medicamento é definida pela Organização Mundial da Saúde
como “qualquer resposta prejudicial ou indesejável, não-intencional, a um
medicamento, que se manifesta após a administração de doses normalmente uti-
lizadas no homem para profilaxia, diagnóstico ou tratamento de doença ou para
modificação de função fisiológica”.
Epidemiologia
As reações adversas a drogas são muito frequentes — determinam significativas
morbidade e mortalidade e resultam em alto custo socioeconômico. Não há dados
seguros sobre a real incidência das reações adversas na população, pois a maior
parte das ocorrências não é notificada, não é percebida ou é erroneamente
https://www.crfsp.org.br/images/arquivos/FARMACODERMIAS_informativo_tecnico.pdf
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diagnosticada. Presume-se que ocorram 5 a 7% de reações adversas a
medicamentos em doentes em ambulatório geral e 10 a 20% em doentes
hospitalizados. Reações cutâneas adversas potencialmente fatais podem ocorrer
em cerca de 0,1% dos doentes hospitalizados.
As farmacodermias ocorrem mais frequentemente em mulheres. As crianças são
menos atingidas em virtude da imaturidade do sistema imunológico e da falta de
exposição prévia suficiente para sensibilizar o organismo aos agentes causais.
Indivíduos com idades acima dos 65 anos não apresentam maior risco de alergia
medicamentosa, ainda que estejam mais propensos a utilizar maior quantidade de
fármacos.
Os fármacos que mais frequentemente causam reações cutâneas adversas são:
amoxicilina, sulfametoxazol-trimetoprim, ampicilina, cefalosporinas, alopurinol e
carbamazepina.
Mecanismo de reações
São considerados dois tipos de reações adversas a medicamentos:
1. Tipo A — Dose-dependentes e previsíveis — são as mais frequentes, podem
ocorrer em qualquer indivíduo e costumam estar relacionadas a ações
farmacológicas conhecidas da droga.
2. Tipo B — Dose-independentes e imprevisíveis — compreendem cerca de 10 a
15% de todas as reações adversas e dependem da suscetibilidade individual:
intolerância, idiossincrasia e reações de hipersensibilidade.
As reações de hipersensibilidade a fármacos podem ser alérgicas ou não-alérgicas:
– Reações de hipersensibilidade alérgicas — são dependentes de
mecanismo imunológico, mediado por anti- corpos (humoral) ou por células (celular);
– Reações de hipersensibilidade não-alérgicas — estão implicados os
mecanismos: (1) ativação direta de mastócitos (p. ex., opióides); (2) alteração do
metabolismo do ácido araquidônico (p. ex., AAS, dipirona); (3) ativação do sis- tema
complemento (p. ex., sulfas, contrastes radiológicos, soros heterólogos); e (4)
acúmulo de bradicinina (p. ex., inibidores da enzima conversora da angiotensina).
Vários fatores podem coexistir para favorecer reações de hipersensibilidade em
indivíduos suscetíveis: medicamentos, infecções, exercícios e alergia à droga
podem ser sinérgicos, precipitando ou agravando reações de hipersensibilidade.
Manifestações clínicas
- Urticária/ Angioedema
Aparecimento de lesões elevadas ou pápulas, intensamente pruriginosa,
vasodilatação de vasos da pele (urticária) e/ou do subcutâneo (angioedema). Pode
ocorrer anafilaxia em torno de 2,5% quando mediada por IgE (reação de Tipo I).
O início dos sintomas podem ocorrer em minutos a semanas.
- Exantema
As reações exantemáticas rubeoliforme, escarlatiniforme e morbiliforme são,
geralmente, respostas imunológicas de hipersensibilidade tardia e ocorrem depois
de dois a três dias (em pacientes sensibilizados) ou em nove a 10 dias (em
pacientes não-sensibilizados). No exantema medicamentoso disseminado,
predominam lesões nas faces extensoras, enantema (eritema da mucosa oral),
prurido e eosinofilia (no exantema viral ocorre linfopenia). A ampicilina, por exemplo,
pode causar reação exantemática até duas semanas depois da exposição inicial.
As erupções liquenóides medicamentosas assemelham-se ao líquen plano, clínica e
histologicamente. Diferem-se do líquen plano por não respeitarem as localizações
preferenciais do líquen plano, por serem simétricas, pela raridade das lesões
mucosas e pela apresentação difusa. Nessas reações o medicamento é um hapteno
que se combina com uma estrutura epidérmica para formar um antígeno. Como
regra, tais rea̧ões ocorrem após longo período de uso do medicamento.
- Eritema pigmentar fixo
O eritema pigmentar fixo é considerado forma exclusiva de alergia medicamentosa,
possivelmente associado à predisposição individual, de caráter genético. É reação
adversa comum que aparece como lesões isoladas ou múltiplas,
eritêmato-violáceas, arredondadas, de limites precisos, eventualmente urticárias,
purpúricas, bolhosas ou erosivas. A designação “fixo” deve-se ao reaparecimento ou
intensificação da(s) lesão(ões) quando da reexposição ao agente farmacológico
causal. A designação “pigmentar” refere-se à pigmentação residual, que tende a
esmaecer com o passar de semanas ou meses.
As lesões podem surgir em qualquer parte da superfície corporal, inclusive nas
palmas, plantas e mucosas (oral, conjuntival, genital). Costumam ser assintomáticas
ou causam prurido e sensação de queimação. Surgem entre 30 minutos e oito horas
depois da ingestão do medicamento, em indivíduos previamente sensibilizados. As
lesões desaparecem após a suspensão do fármaco causal. O prognóstico é
favorável.
Qualquer droga pode causar eritema pigmentar fixo, mas algumas são
responsabilizadas com maior frequência.
- Eritema polimorfo
Síndrome que pode acometer pele e/ou membranas mucosas com o aparecimento
de lesões em forma de alvo, com dupla tonalidade que podem ter concomitância
com lesões purpúricas, vesículas, bolhas e úlceras (multiforme) principalmente em
face, dorso de tórax e em extremidades que geralmente são desencadeados por
quadros infecciosos e eventualmente por medicamentos. Pode ser dividida em dois
grupos, o Eritema multiforme menor (EMm) as lesões afetam principalmente a pele
e pouco as mucosas, sendo o seu curso afebril e com conservação do estado geral
e o eritema multiforme maior (EMM) possui lesões cutâneas e mucosas mais
extensas, ocorrendo alteração do estado geral e possibilidade de acometimento
pulmonar, faríngeo e renal, podendo levar a morte.
Principais medicamentos: Alopurinol, Anticonvulsivantes, AINES, Barbitúricos, IECA,
Antibióticos e Diuréticos tiazídicos.
- Reação fototóxica
Lesão se assemelha à queimadura de sol, desta forma, as alterações ocorrem
predominantemente nas áreas da pele expostas à luz solar (fototoxicidade). Além
disso, representa 8% das reações aos medicamentos (fotoalergia). O tratamento
consiste em corticosteróides tópicos ou sistêmicos e evitar exposição ao sol.
Formas graves da doença
- Necrólise epidérmica tóxica (NET)
Há descamação aguda da epiderme, acomete geralmente 30% da superfície
corporal. Os sintomas evoluem para febre, mal-estar, anorexia, faringite, cefaléia,
queimação ocular, e o dorso e nádegas são as primeiras áreas a se destacarem.
Nos estágios posteriores, o pacientefica com a aparência de grande queimado, com
a constante perda de serosidades, derme desnuda, sangrante e eritemato purpúrica
pela liberação de grandes retalhos epidérmicos e com sinal de Nikolsk positivo. A
repitelização ocorre depois de semanas, se houver maceração, infecção e pressão
o tempo é maior. A grande maioria dos pacientes têm acometimento de mucosa,
sendo as principais a orofaringe, olhos, genitália e ânus. Estas alterações podem
levar a uma série de sequelas graves, como cegueira, ceratite, erosões da córnea e
síndrome sicca secundária.
São pródromos da NET: febre, mal-estar geral, conjuntivite palpebral, faringite,
manifestações gastrintestinais. Precedida de eritema localizado nas grandes dobras,
a necrose epidérmica extensa apresenta-se com bolhas flácidas sero- hemorrágicas
e desprendimento da pele em retalhos extensos, conferindo aspecto de grande
queimado.
As taxas de mortalidade variam entre 30% a 50%. A evolução dos sintomas ocorre
de dias a semanas.
Tratamento: Hospitalização, reposição hidroeletrolítica, suspensão de drogas não
essencial à vida, casos de infecção = uso de antibióticos.
- Síndrome de Dress
Reação severa com erupções polimorfas disseminadas e envolvimento sistêmico.
Caracterizada por febre, rash, disfunção hepática, anormalidades hematológicas e
linfadenopatia. Cerca de 10% e poder evoluir para SSJ ou NET. Principais causas
de morte são: choque séptico e falência hepática.
A RCAM pode continuar mesmo com a retirada da droga. Deve iniciar o uso de
corticosteroides sistêmicos. Na piora do quadro clínico outras opções são a
Imunoglobulina e Plasmaferese ou a combinação das duas.
- Síndrome de Stevens-Johnson
Reação Tipo II IgG: caracterizada pela presença de lesões semelhantes ao do EM,
porém apresentam máculas purpúricas, frequentemente confluentes, com o sinal de
Nikolsk positivo. O eritema acomete área > que 10% da superfície corpórea, em
duas superfícies mucosas distintas junto a derme. Em aproximadamente 10 a 30%
dos casos há febre, lesões do trato gastrointestinal e na árvore respiratória, alvos
são atípicos (não possuem áreas delimitadas), bolhas amplamente distribuídas,
pode apresentar um centro necrótico com proeminência no tronco e face.
Tratamento: Hospitalização, reposição hidroeletrolítica, suspensão de drogas não
essencial à vida, casos de infecção = uso de antibióticos. O uso de corticosteróides
é variável ao caso.
Diagnóstico e diagnóstico diferencial
Não há um critério diagnóstico universal. O diagnóstico é considerado clínico,
acompanhado por achados histológicos compatíveis, como apoptose de
queratinócitos e necrose eosinofílica da epiderme. A identificação da droga
responsável geralmente é difícil, pois os pacientes frequentemente fazem uso de
mais de um medicamento. Os diagnósticos diferenciais incluem Eritema multiforme,
Síndrome do Choque Tóxico, Síndrome da Pele Escaldada Estafilocócica, Pênfigo
Paraneoplásico, Eritrodermias, Doença de Kawasaki.
Tratamento
O tratamento das farmacodermias está condicionado à exclusão da(s) droga(s)
suspeita(s). Pode ser necessário administrar corticosteróide sistêmico para reduzir o
processo inflamatório e/ou o prurido, ou anti-histamínico oral para diminuir o prurido.
Creme ou loção de corticosteróide (hidrocortisona a 1% duas vezes ao dia) pode ser
aplicado nas lesões secas. Compressas úmidas com soro fisiológico (5 a 10 minutos
duas vezes ao dia) são úteis para aplicação nas lesões secretantes ou erosivas,
para alívio dos sintomas, especialmente nos primeiros dias de tratamento.
Na dependência da intensidade do quadro, pode ser necessária aplicação de creme
de corticóide de média potência (uma ou duas vezes ao dia durante três a sete dias)
ou corticosteróide oral (prednisona 10 a 30 mg/dia durante cinco a sete dias, com
redução progressiva) ou uma só dose de corticosteróide injetável de ação lenta (1
frasco IM de acetato de metilprednisolona 40 mg).
O tratamento da urticária e da anafilaxia agudas requer interrupção imediata do
medicamento suspeito, administração de epinefrina (0,3 a 0,5 ml de solução
milesimal) subcutânea, a cada 15 a 20 minutos. As vias respiratórias devem ficar
livres e deve ser mantido o acesso venoso. É preciso administrar bloqueadores H1,
H2, ou ambos, e glicocorticóides sistêmicos (hidrocortisona ou metilprednisolona EV,
nos casos graves, prednisona, 70 mg iniciais com redução de 5 a 10 mg/dia durante
duas semanas).
Os doentes previamente sensibilizados devem trazer consigo informações sobre os
medicamentos aos quais são sensíveis e evitar meios de contraste. Quando não for
possível, o doente deve ser medicado com anti-histamínico ou prednisona (1 mg/kg)
uma hora antes da exposição ao meio de contraste.