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Sandy Vanessa Med 08 - UFPE-CAA
Introdução
Tumor com origem na medula provocando acúmulo de células
brancas. São tumores extremamente agressivos e possuem
letalidade elevada.
● Se é aguda ou crônica depende do local de parada da
diferenciação→ origem do clone hematopoético
Os 4 tipos principais de leucemias são:
● Leucemia mielóide aguda→ + comum em adulto
● Leucemia mielóide crônica
● Leucemia linfocítica aguda→ comum em crianças
● Leucemia linfocítica crônica
🤔 Se a leucemia aguda ocorrer em pacientes sem nenhuma
doença hematológica e sem uso prévio de quimioterápicos
leucemogênicos é classificada como uma LEUCEMIA
PRIMÁRIA.
Leucemia SECUNDÁRIA é vista em pacientes com doenças
hematológicas pré-leucêmicas, como as síndromes
mielodisplásicas, síndromes mieloproliferativas, ou uso prévio de
certos quimioterápicos. → Prognóstico reservado → clone
neoplásico tende a ser mais resistente ao tratamento.
Diagnóstico → aspiração de medula → sempre crista ilíaca
posterior!
● Esterno é muito fino!
Mielograma→ citologia
● Morfologia→ operador dependente
● Citoquímica
○ Mieloperoxidase (MOP) → enzima
encontrada em grânulos de células
granulocíticas e monocíticas
○ Sudan Black B (SBB)→ cora os fosfolipídeos
de monócitos e granulócitos
○ Esterase → ñ específica → enzima presente
em monócitos e precursores
○ Ácido Periódico de Schiff (PAS) → presente
em LLA de células B
○ Fosfatase ácida→ LLA de células T
● Imunofenotipagem
○ Padrão-ouro
○ Bastos da LMA maiores e geralmente com
grânulos no citoplasma
○ Bastonetes de Auer → patognomônicos de
LMA→M1, M2, M3 e M4
○ MPO + SBB + PAS + fosfatase áciida
○ 15-20% de imprecisão
○ Pesquisa de marcadores de membrana e
citoplasma através de anticorpos específicos
ligados a substâncias fluorescentes
○ A atividade fluorescente detectada através da
citometria de fluxo indica
○ Marcadores
■ CD34→ marcador de célula tronco
■ Tdt citoplasmático → marcador de
linfoblasro
■ Linhagem mieloide → CD13, CD14,
CD33
■ Linhagem linfóide T → CD2, CD3,
CD4, CD7, CD8, CD10
■ Linhagem linfóide B→CD10, CD19,
CD20, CD22
● Cariótipo
Citogenética
● Um dos principais marcadores prognósticos
● Escolha da terapia pós-remissão
● Cariótipo→CTG convencional
● Biologia Molecular (RT-PCR)
● FISH (FLuorescence in Situ Hibridization) → mais
sensível e específica
○ Uma sonda fluorescente complementar de
DNA que se combina com a sequência do
DNA que contém alteração procurada
Modalidades de tto
● Tto mais especializado
● Radioterapia→ pouco papel na leucemia
● Quimioterapia→ agem nas fases do ciclo celular
● Terapias-alvo → ATRA, imatinibe (9-22), rituximabe
(CD20), brentuximab (CD30)
● Transplante de células tronco hematopoiéticas →
TCTH/TMO
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○ Autólogo → de mim p/ mim → pcte em
remissão, faço uma quimio forte e depois
repovôo a sua medula
○ Alogênico → de outra pessoa da mesma
espécie p/ vc → quero que linfócitos T da
medula que eu recebo destrua o resto de
clone que sobrou de leucemia, e não só o
repovoamento da medula.
■ Objetivo→ curar!
■ ELiminar o clone com QT/RxT
■ Enxerto-versus-neoplasia → célula
T x neoplasia
■ Tempo de pega → SP x medula →
tempo de pega SP demora mais
■ Elevada morbimortalidade →
infecções, GVHD
○ Singênico
○ TOdos têm o objetivo de reestabelecer a
hematopoiese normal
● CAR-T cells
Fisiopatologia
3 etapas
● Proliferação → pancitopenia, febre e dor óssea →
aumento do risco de infecção!!
● Leucemização→ leucocitose, leucostase
● Infiltração → hepatoesplenomegalia, pele, gengiva,
SNC, órbita, linfonodo, testículo
Ocorre acúmulo de mutações genéticas (deleção, translocação,
ganho cromossomial) na medula óssea → expressão de
proto-oncogenes → a célula progenitora se torna incapaz de
prosseguir na sua diferenciação e as células começam a se
proliferar descontroladamente.
● Leucemia aguda→ acúmulo de células jovens (blastos).
● Leucemia crônica→ acúmulo de células maduras.
Epidemiologia
● Caos novos
○ Mas 5920/ano
○ Fem→ 48990/ano
● LMA→ mais comum em adultos
● 1% de todos os canceres
● LLA→ cancer mais com fs infância
Leucemias Agudas
Blastos incapazes de se diferenciar em células maduras →
Mutação com bloqueio precoce na maturação → estímulo à
proliferação→ blastos em excesso.
● Impedimento do crescimento e proliferação das células
normais→ supressão da hematopoiese normal!
○ ↓ hemácias, ↓plaquetas, ↓ leucócitos
maduros → pancitopenia → MARCO
CLÍNICO DA DOENÇA!
● Proliferação de blastos pode resultar em febre →
liberação de fatores pirogênicos.
● Os blastos anormais secretam fatores inibitórios e
indutores de fibrose → disfunção medular mais grave
do que o esperado somente pela ocupação do espaço.
● Há um momento em que a medula fica muito cheia e
acaba liberando os blastos para o sangue. →
Leucemização.
○ Leucocitose por blastos → ñ amadurecem →
ñ exercem função na corrente sanguínea →
podem infiltrar órgãos, como linfonodos, baço,
fígado, gengiva, órbita, SNC, meninges,
testículos, pele, etc
■ Fisiologicamente não há blastos na
corrente sanguínea!!
■ Paciente vai à óbito pela infiltração
tecidual maciça (falência) e/ou
pancitopenia grave
● Devido ao grande número de blastos no sangue, ele
pode começar a ficar mais espesso → leucostase
(cefaleia, dispneia...)
● Os leucócitos podem infiltrar tecidos, como o fígado,
pele, SNC, gengiva, órbita ocular, linfonodos, testículo.
Resumo da clínica:
● Febre, pancitopenia, leucemização, leucostase e
infiltração de tecidos.
● Paciente pode apresentar infecções de repetição.
O diagnóstico é feito quando tem ≥ 20% de blastos na medula
óssea.
● Exames para analisar o conteúdo da medula→ biópsia e
mielograma (aspirado).
● Na biópsia é retirado um fragmento ósseo e
observa-se a % de celuradidade.
● No mielograma é observado os tipos celulares
(morfologia).
O que causa uma leucemia aguda?
● Oncogenes se localizam em regiões inativas do genoma
→ proto oncogenes → podem se tornar ativos através
de mutações!
● Supressores de tumor → antioncogenes → síntese de
fatores que inibem a expressão de oncogenes→ podem
ser inativados
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● Mutações identificadas nas leucemias agudas se
associam a desarranjos estruturais nos cromossomos
→ anomalias citogenéticas
○ Deleções, inversões, translocações, ganhos
cromossomiais (trissomias, hiperploidia) e
perdas cromossomiais completas. →
Resultam em ativação de oncogenes ou
supressão de antioncogenes...
● Anomalias citogenéticas podem ser visualizadas no
exame do cariótipo (citogenética convencional) ou
através da técnica FISH (Fluorescence In Situ
Hybridization).
○ FISH →aplicação de uma sonda fluorescente
de DNA complementar que se combina à
sequência do DNA genômico que contém a
alteração buscada → nem sempre as
anomalias citogenéticas poderão ser vistas no
cariótipo ou no FISH, ainda que elas de fato
existam e ocorra expressão de seu produto...
→ Para tais casos usa técnicas de
amplificação do RNAm – como a RT-PCR
● Alterações citogenéticas nas leucemias agudas
representam os principais parâmetros prognósticos
para guiar a escolha da melhor terapia!!!
Leucemia Mieloide Aguda
Qualquer uma das células da linhagem mielóide pode sofrer uma
transformação neoplásica, o que inviabiliza o processo normal de
maturação e resulta em proliferação e acúmulo de um “clone”
(população de células idênticas).
As células doentes são capazes de se dividirem e proliferarem,
mas não de se diferenciarem em células hematopoéticas
maduras.
Esse clone pode ter origem de:
● Célula-tronco
● CFU-mielóide
● CFU-GM
● CFU-E/mega
● Mieloblasto/promielócito
● Monoblasto
● Eritroblasto
● Megacarioblasto
● Outras céls. intermediárias.
🤔 A morfologia do blasto caracteriza o subtipo de LMA!!
Classificações
Mais utilizadas são a franco-americana-britânica (FAB) e a
classificação da OMS.
● FAB → identifica onde ocorreu o erro genético na
hematopoiese.
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○ O mais importante é a M3, a chamada de
leucemia promielocítica aguda.
● OMS → analisa os fatores genéticos, clínicos e
morfológicos da LMA.
Epidemiologia
● É a forma mais comum de leucemia que ocorre na
população adulta, além de ser o subtipo de leucemia que
causa mais mortes.
● Incidência começa a se elevar acima dos 15 anos e
aumenta c a idade.
○ 80% das leucemias nos adultos
● 3-5 casos para 100 mil habitantes → sobe para 12,2
entre idosos
○ Idade média de 65 anos
● Neoplasia rara, correspondendo a 1% dos cânceres em
adultos nos EUA.
● Mundialmente, as leucemias ocupam a 10ª posição em
relação à incidência entre todos os tumores.
● Tem maior incidência na população oriental.
● Em relação ao Brasil, ocupa a 10ª posição em incidência
do sexo masculino e 9ª no feminino
○ 8º lugar entre as neoplasis mais prevalentes
● Os homens são mais propensos → 5 homens para 3
mulheres
● LPA→ adultos jovens entre 20 e 59 anos
○ Ambos os gêneros têm incidência parecida!
○ Mais comum em latinos
Fatores relacionados à LMA na fotínea
Fatores de risco:
● Exposição a benzeno e derivados do petróleo,
pesticidas e herbicidas
● Agentes alquilantes → a leucemia se apresenta 4-6
anos após a exposição à droga e é quase sempre
precedida por uma síndrome mielodisplásica;
● Inibidores da topoisomerase II → leucemia se
apresenta precocemente (1-2 anos após a exposição à
droga) e não se associa à síndrome mielodisplásica.
○ Esses fármacos também são chamados de
epipodofilotoxinas;
● Distúrbios hereditários → aqueles que levam à
instabilidade cromossomial (anemia de Fanconi,
síndrome de Bloom, ataxia-telangiectasia, síndrome de
Kostman ou neutropenia congênita);
● Anomalias citogenéticas congênitas → A síndrome de
Down aumenta em 10-18 vezes a chance de leucemia
aguda (com uma incidência absoluta de 1%),
concentrando seu pico etário na primeira infância. Até
três anos de idade, predomina a LMA (subtipo M7); daí
em diante, a LLA.
● Drogas quimioterápicas → agentes alquilantes e
inibidores da topoisomerase II
Obs.: não existem evidências que a LMA possa ser causada por
infecções virais!
📨 A LMA pode ser a evolução final de outras doenças
hematológicas malignas, como a síndrome mielodisplásica (SMD)
e neoplasias mieloproliferativas crônicas, ou benignas, como
anemia aplástica e hemoglobinúria paroxística noturna
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Tipagem e
imunofenotipagem
● Blastos maiores que na LLA e com grânulos azurófilos
→ definem linhagem granulocítica (M2,M3,M4)
● Presença de filamentos eosinofílicos no citoplasma →
Bastonetes de Auer → PATOGNOMÔNICO DE
LMA
○ Mas tá presente só em M1, M2, M3 e M4!!!!
● Citoquímica ajuda na diferenciação → coloração
positiva para mieloperoxidase ou Sudan Black B indica
LMA mieloblástica (M1, M2, M3, M4), e para esterases
não específicas indica LMA monoblástica (M4, M5).
🥇 Imunofenotipagem→ definir com precisão o subtipo de célula
leucêmica → pesquisa de marcadores na membrana ou
citoplasma do blasto, através da administração de anticorpos
específicos ligados a substâncias fluorescentes.
● A positividade para um determinado marcador é vista
pela presença de atividade fluorescente na membrana
ou citoplasma da célula neoplásica, diretamente ao
microscópio, ou então – de preferência – por um
processo automatizado chamado citometria de fluxo
● Marcadores nomeados por CD
○ CD34→ célula tronco→ pior prognóstico
○ TdT→ linfoblastos
Manifestações Clínicas
● Evolução dos sintomas pode ser aguda (dias) ou
subaguda (semanas)
○ Maioria dos pctes apresenta sintomas
inespecíficos nos últimos 3 meses!!
● Clínica pode ser dividida em síndrome da falência
medular e a tumoral
● Sintomas que precedem são inespecíficos → fraqueza,
astenia e perda ponderal.
☘ Tríade sintomática →sintomas relativos à insuficiência
hematopoiética medular→ astenia, febre e hemorragia.
● Mesma tríade da anemia aplásica → principal
diagnóstico diferencial!
● A astenia é o sintoma inicial em metade dos casos →
ocorre em decorrência da anemia de instalação rápida e
de característica moderada a grave.
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○ Outros sintomas da síndrome anêmica
também podem estar presentes → dispneia,
cefaleia e tontura postural.
● Sangramento → reflete a plaquetopenia grave e,
eventualmente, um distúrbio de coagulação.
○ Se o distúrbio for secundário apenas à
plaquetopenia, as hemorragias são cutâneas
(petéquias e equimoses) e mucosa
(gengivorragia, epistaxe, metrorragia,
hemorragia digestiva).
○ Portadores de LM3 que cursam com CIVD
podem manifestar sangramentos orgânicos
graves, como hemorragia intracraniana e
pulmonar.
○ Em alguns casos, a diátese hemorrágica é
desproporcional ao grau de plaquetopenia, em
razão da coexistência de disfunção das
plaquetas circulantes.
● Anemia por diminuição da produção de hemácias →
palidez, astenia, escotomas, vertigem, dispneia aos
esforços, palpitações.
● Febre → pode ser decorrente da neutropenia/
disfunção neutrofílica, que favorece infecções
bacterianas e sistêmicas, ou por febre neoplásica,
consequente à rápida proliferação clonal.
○ Todo portador de leucemia aguda que se
apresenta com febre deve ser avaliado e
tratado inicialmente como se houvesse alguma
infecção!!!!!!!
Outros sinais e sintomas são decorrentes da INFILTRAÇÃO
leucêmica de órgãos e tecidos.→ Sìndrome Tumoral
● Hepatoesplenomegalia → na LMA não é tão
proeminente como na LMC
● Linfadenopatia e dor óssea são mais comuns na LLA
○ Dor óssea decorrente da expansão medular
pela proliferação dos blastos ou da invasão do
periósteo.
● Hiperplasia gengival → característico da M4 e M5
(monocíticos)
● Infiltração das meninges
● Nas situações de leucostase há elevação abrupta da
leucometria (> 100 x 10
9
/L) e são detectados
infiltrados pulmonares, dispneia, sangramento pulmonar
e de SNC, e cursam com alta mortalidade.
● O sarcoma mieloide (ou sarcoma granulocítico ou tumor
mieloide extramedular) pode ocorrer em qualquer sítio
fora da medula óssea, sendo mais frequente na pele,
linfonodos, trato disgestivo, partes moles e testículos.
● Infiltração cutânea → leucemia cútis → placas
eritematosas ou violáceas.
○ Pode se apresentar como tumor de órbita →
cloroma→ + comum em M2
○ Tbm tem em outros locais, como ossos,
pulmões, SNC, ovários, útero…
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Na M3 os blastos consomem os fatores de coagulação →
morte exsanguinante (CIVD)
● Os promielócitos neoplásicos secretam fatores
pró-coagulantes, tais como o próprio fator tecidual
(desencadeador da via extrínseca da coagulação),
● Quadro clínico marcado principalmente pelo
sangramento, desproporcional ao grau de
plaquetopenia
● A própria quimioterapia induzia a CIVD, ao liberar
fatores pró-coagulantes quando da destruição dos
blastos neoplásicos. → Com o advento da terapia com
ácido transretinoico (ATRA, também chamado de
tretinoína), hoje estes pacientes apresentam um
prognóstico muito mais favorável, tornando-se o
subtipo de LMA de melhor prognóstico!!!
○ O ATRA induz a maturação dos
promielócitos. → Reativação de receptor
nuclear, permitindo a maturação dos
promielócitos que, então, desaparecem
paulatinamente do sangue e da medula.
● Pctes apresentam alterações dos exames rotineiros de
avaliação da hemostasia como alargamento do tempo
de protrombina (TP), do tempo de tromboplastina
parcial ativada (TTPa), do tempo de trombina (TT),
hipofibrinogenemia, aumento de produtos de
degradação de fibrina (PDF) e dos D-dímeros de
fibrina
● Alterações dos exames rotineiros de avaliação da
hemostasia como alargamento do tempo de
protrombina (TP), do tempo de tromboplastina parcial
ativada (TTPa), do tempo de trombina (TT),
hipofibrinogenemia, aumento de produtos de
degradação de fibrina (PDF) e dos D-dímeros de
fibrina
● Os promielócitos característicos da LPA são capazes
de ativar a cascata da coagulação por expressarem
fator tecidual (FT) e, concomitantemente,apresentam
redução da expressão de trombomodulina em suas
membranas, potencializando o desencadeamento da
sequência de zimogênios que culmina na formaçãoda
fibrina
● As células leucêmicas secretam interleucina 1b e fator
de necrose tumoral alfa (TNF-a), o que sabidamente
induz a maior expressão de fator tecidual no endotélio
● Estado hiperfibrinolítico
○ Redução dos níveis do inibidor da plasmina, do
inibidor de ativação do plasminogênio (PAI-1)
e déficit de fibrinog^rnio.
○ Inibidor da fibrinólise ativável pela trombina
(TAFI), apesar de quantitativamente normal,
encontra-se com atividade notadamente
diminuída
○
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Quando os leucócitos atingem valores ALTOS (>50.000 ou
>100.000) pode ser instalada a síndrome da leucostase e o
paciente apresenta sintomas:
● Neurológico →: cefaleia, borramento visual,
parestesias, torpor, coma, crise convulsiva
● Pulmonares → dispneia, taquipneia, insuficiência
respiratória com hipoxemia grave.
● Geniturinários→ priapismo, insuficiência renal aguda.
💉Essa síndrome é tratada com leucaférese (retirada de
leucócitos do sangue) + quimioterapia.
Patogênese
● A doença é resultante da colaboração e da
consequência de pelo menos duas classes de mutação:
uma que confere vantagem proliferativa e a outra que
interfere na diferenciação hematopoética
Leucemia promielocítica
● A translocação cromossômica característica da LPA, a
t(15;17)(q22;q11,2-12), está presente em mais de 90%
dos casos e em aproximadamente 98% dos pacientes
○ Braços longos→ q
● A proteína codificada pelo gene RARa é um receptor
nuclear que se liga a elementos responsivos ao ácido
retinoide (RARE), situados nos promotores de
diversos genes. Atua por meio de um heterodímero
formado com os receptores X dos retinoides (RXR) e
age como um fator transcricional dependente do seu
ligante, que é o ácido retinoide (AR). A modulação da
transcrição é realizada na ausência do ligante pela
interação com proteínas correpressoras da
transcrição gênica como a N-Cor, a SMRT, e a
Sin3A, bem como com proteínas envolvidas na
regulação epigenética da transcrição: as histonas
desacetilases e as DNA metiltransferases.
● Os receptores dos retinoides podem, ainda, reprimir a
transcrição por meio da relação com fatores
ativadores como o CBP.
● O RARa modula a expressão de diversos genes
reguladores da hematopoese, e experimentos nos quais
a região de ligação ao AR foi mutada demonstraram que
essa via é essencial a granulocitopoese.
Diagnóstico
● Urgência médica → alta mortalidade em função da
anemia, trombocitopenia (sangramentos, consumo de
plaquetas) e neutropenia (risco de sepse, choque
se´ptico e falência múltipla de órgãos)
● Solicitar mielograma (morfologia) + citoquímica (biópsia)
+ imunofenotipagem + citogenética + moleculares.
● 🔍 Achados do hemograma podem sugerir a leucemia
aguda.
Avaliação clínica
● História prévia do pcte
○ Exposição ocupacionaal, uso de drogas,
imunossupressores.
○ Presença de doenças pré-existentes que
possam interferir ou modificar o tratamento
(HAS, DM, insuficiência renal, insuficiência
cardíaca congestiva, doenças pulmonares
crônicas; essas comorbidades estão
associadas a maior risco de toxicidade
decorrente da quimioterpia)
○ História familiar.
● Exame físico minucioso
○ Intercorrências relacionadas à LMA →
infecções, abscessos, cor anêmico,
sangramento em fundo de olho, infiltração de
pele, partes moles, exame neurológico
● Aferir nível de desempenho → Escala ECOG e/ou
Karnofsky
○ Mortalidade da LMA no 30º dia de
tratamento é dependente e relacionada à
idade do paciente e ao nível de desempenho
pela escala ECOG.
Avaliação laboratorial
● Hemograma com análise diferencial de leucócitos
● Função renal→ ureia e creatinina
● Função hepática e hemostática→ albumina, AST, ALT,
FA, GGT, bilirrubinas, TP, TTPa e fibrinogênio
● Sorologias → HIV, HTLV1, HCV, HBV, Chagas e
sífilis
● Parasitológicos
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● Demais aspectos → DHL, glicose, ácido úrico, cálcio e
fósforo.
● A função cardíaca deve ser avaliada com raios X de
tórax, ECG e ecocardiograma, considerando-se que o
paciente será elegível para terapia de indução.
Anemia + plaquetopenia + leucometria variável.→ Bicitopenia!
● Anemia moderada a grave (Hb entre 5-9), normocítica,
normocrômica e sem reticulocitose.
● Grau de plaquetopenia varia. Cerca de 75% abaixo de
100.000/m³ e 25% dos pacientes apresentam
plaquetas abaixo de 20.000/mm³.
● A leucocitose é comum, mas alguns apresentam
leucopenia. →Caracterizada por blastos na periferia
○ 50% apresentam leucócitos entre
5.000-50.000/mm³
○ 25% apresentam > 50.000/mm³
○ 25% apresentam < 5.000/mm³
○ Média oscila em torno de 15.000/mm³
○ Leucocitose representada por blastos na
periferia, geralmente associada à neutropenia.
● A mediana da leucometria ao diagnóstico da LMA é de
15 x 10
9
/L; 20% dos pacientes apresentam leucometria
> 100 x 10
9
/L e 25 a 40% dos pacientes apresenta
leucometria < 5 x 10
9
/L.
● A grande maioria dos pacientes apresenta células
blásticas no sangue periférico.
🧪 Para o diagnóstico de LMA é necessária a presença de mais
de 20% de blastos na medula, exceto para os casos com
alterações cromossômicas recorrentes, nos quais esse número
de blastos é desnecessário, posto que as anormalidades
citogenéticas são consideradas determinantes da leucemia.
● Mieloblastos, monoblastos, megacarioblastos são
incluídos na contagem das células blásticas. Nas
leucemias com componente monocítico os monoblastos
e promonócitos são considerados equivalentes de
células blásticas.
💉 A biópsia de medula óssea deve ser realizada naqueles
pacientes que apresentem punção seca da medula (punctio sicca),
pacientes idosos que podem apresentar leucemias com
componente hipoplásico ou na suspeita de leucemias
secundárias. A presença de sarcoma mieloide também é
diagnóstico de LMA, independente da porcentagem de blastos
na medula ou no sangue periférico.
🧬 O cariótipo com banda-G das células leucêmicas é um
componente obrigatório, ao diagnóstico, na LMA.→Na LMA as
alterações cromossomiais mais importantes são as
translocações e as inversões.
● M2 - t(8,21)
● M3 - t(15,17)
● M4 - inv (16)
🔬 O que caracteriza a leucemia promielocítica é o oncogene
PML-RARα → fusão entre o gene PML do cromossomo 15
com o gene RARα do cromossomo 17. → Detectada pela
RT-PCR, mesmo que a translocação (15;17) não seja visível nos
exames de citogenética e FISH.
M3
● Pancitopenia com discreta leucocitose
● A presença de blastos no sangue semelhantes a
promielócitos e de esquisócitos corroboram com a
hipótese.
● A avaliação da coagulação revela aumento do tempo de
protrombina, do tempo de tromboplastina, dos dímeros
D de fibrina e redução da concentração plasmática de
fibrinogênio.
● A avaliação da medula óssea evidencia infiltração
(comumente superior a 20% das células nucleadas) por
promielócitos neoplásicos que se coram avidamente à
reação da mieloperoxidase e ao Sudam Black.
○ Segundo a classificação morfológica (FAB),
dois subtipos podem ocorrer → o
hipergranular ou clássico e o hipogranular ou
variante, que representa cerca de 15% dos
casos.
○ A primeira caracteriza-se por inúmeros
grânulos azurófilos, núcleo irregular e
bastonetes de Auer que podem organizar-se
em feixes caracterizando a célula de Faggot.
○ A forma variante está frequentemente
associada à leucocitose e apresenta blastos
bilobulados e granulação citoplasmática
discreta nas colorações derivadas de
Romanowski.
○ O citoplasma aparentemente hipogranular
reflete grânulos azurófilos de tamanho
submicroscópico, mas que coram-se
fortemente pela mieloperoxidase.
○ Frequentemente são observados blastos com
ambas as formas e a numericamente
predominante determina a classificação. Além
dessas, é relatada uma forma hiperbasofílica,
com alta relação núcleo-citoplasmática,
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citoplasma fortemente basofílicoe granulação
esparsa
● Os marcadores de células progenitoras, como o CD34
e o HLA-DR, estão usualmente ausentes, e os
marcadores mieloides precoces, como o CD117, são
fracamente positivos. Dentre os demais marcadores
mieloides, o CD 13 é fortemente positivo com padrão
heterogêneo, o CD33 tem expressão intermediária e
os indicadores de maturidade, como CD11b, CD15 e
CD65, têm baixa expressão ou são negativos.
🩸 A hiperuricemia está presente em 50% dos pacientes, pelo
aumento na produção de ácido úrico decorrente da
hiperproliferação celular.
● A síndrome de lise tumoral é uma temida complicação
da quimioterapia e deve ser devidamente prevenida.
● O aumento dos níveis séricos de lisozima (presente nos
grânulos dos monócitos e monoblastos) é
característico dos subtipos M4 e M5 e pode ter
consequências clínicas, como a lesão tubular renal,
levando à insuficiência renal aguda. A pseudo
hipercalemia e a pseudo-hipoglicemia podem ocorrer
especialmente quando o sangue colhido demora a ser
processado no laboratório (os blastos no tubo de
ensaio liberam potássio e consomem glicose).
Tratamento
Plaquetopenia
● Risco de sangramento fatal se < 10.000 plaquetas por
mm³ no hemograma.
● Transfusão
○ Terapêutica → sangramento mucoso ou
orgânico, com plaquetometria inferior a
50.000/mm³;
○ Profilática → todo paciente com
plaquetometria inferior a 10.000/mm³ (ou
20.000/mm³ na presença de febre ou
infecção).
● 1U/ 10 kg de peso → média no adulto em torno de seis
unidades de concentrado de plaquetas ou uma unidade
extraída por aférese (único doador).
○ Deve-se colher o sangue para contagem
plaquetária uma hora após a infusão dos
concentrados, para avaliar a resposta.
○ Num adulto de constituição média
(aproximadamente 2 m² de superfície
corporal), espera-se que a transfusão de
plaquetas na dose citada produza um
incremento na contagem plaquetária de cerca
de 30.000 cel/mm³.
● Do ponto de vista prático, considera-se plaquetopenia
refratária à transfusão quando o incremento após uma
hora é inferior a 10.000 cel/mm³ após a transfusão de
6U ou uma unidade extraída por aférese, ou se o
incremento for inferior a 2.000 cel/mm³ por cada
unidade de plaquetas transfundida.
● A causa mais comum de refratariedade à transfusão de
plaquetas é a aloimunização por anticorpos anti-HLA
da superfície plaquetária. → 30-50% dos pacientes,
especialmente após múltiplas transfusões plaquetárias.
10
Sandy Vanessa Med 08 - UFPE-CAA
→ A conduta é passar a transfundir plaquetas HLA
compatíveis.
○ Uma forma de prevenir a aloimunização contra
o HLA é sempre utilizar hemocomponentes
leucodepletados em todos os pacientes com
LMA (leucodepleção = durante a infusão se
utiliza um filtro de leucócitos que remove
essas células).
○ Os hemocomponentes também devem ser
irradiados → o objetivo é evitar a doença
enxerto-versus-hospedeiro transfusional.
Anemia
● Transfundir concentrado de hemácia se anemia
sintomática
● Manter Hb> 8g/dL
CIVD
● Específico da M3
● Uso de ácido transretinóico → controle por 3 dias →
reduz a quantidade de blastos promielócitos →m enor
produção de fatores pró-coagulantes.
● Durante o sangramento, a transfusão de plaquetas
deve ser prescrita para manter a contagem plaquetária
acima de 50.000/mm³ e a de crioprecipitado (rico em
fibrinogênio), para manter o fibrinogênio sérico superior
a 100 mg/dl.
● Alguns estudos demonstraram benefício com o uso de
baixas doses de heparina, 5-10 U/kg/h, em infusão
contínua.
Prevenção da sd da lise tumoral:
● Todos os pacientes com leucemia aguda devem receber
hidratação venosa e drogas hipouricemiantes antes do
início da quimioterapia.
● Alopurinol ou rasburicase (urato oxidase recombinante,
que transforma o ácido úrico em alantoína, uma
substância inócua).
● A QT poderá ser feita com segurança se a uricemia
estiver abaixo de 8 mg/dl e a creatinina sérica abaixo de
1,6 mg/dl
● !!!!!!!! Se ocorrer a síndrome de lise tumoral, a
insuficiência renal oligúrica deve ser tratada com
hidratação venosa e, nos casos mais graves, diálise.
Leucostase
● Alguns pacientes com LMA (especialmente M4 ou M5)
podem apresentar hiperleucocitose à custa de blastos,
como mais de 100.000 células por mm³ (mais de
50.000/mm³, para alguns autores).
● A síndrome da leucostase é provocada pela formação
de plugs de blastos, obstruindo a microvasculatura.
● Pct apresenta taquidispneia, hipoxemia, distúrbios
neurológicos e predisposição à hemorragia.→ aumento
da viscosidade sanguínea → transfusão de hemácias
pode agravar os sintomas!!
○ Se for realizar, fazer com infusão bem lenta!!!
● A transfusão de plaquetas deve ser realizada se houver
hemorragia, mesmo com plaquetometria relativamente
elevada → contagem plaquetária encontra-se
superestimada → fragmentos de blastos são contados
como plaquetas!!!
● O tratamento da leucostase deve ser feito com a
própria quimioterapia para remissão da LMA, ou com
hidroxiureia em altas doses (3 mg/m²/dia, via oral).
● Leucaférese é reservada para os casos em que a
quimioterapia não pode ser iniciada de imediato (ex.:
hiperuricemia grave, insuficiência renal).
Infecções
● Terapia antimicrobiana deve ser dirigida contra
potenciais patógenos da flora endógena, portanto,
prescrevem-se antibióticos de amplo espectro e
dirigidos contra bacilos gram negativos → cefepime 2g
EV 12/12 horas)
● Antes de iniciar a antibioticoterapia, recomenda-se a
coleta de hemocultura de sangue periférico e do
cateter, e coleta de outras amostras para cultura de
eventuais sítios de infecção.
● Se infecção grave, comprometimento hemodinâmico e
persistência da febre após 48h de atb→ vancomicina e
antifúngicos.
Terapia específica
● Quimioterapia de alto poder mielotóxico → tentar
destruir completamente o clone mieloblástico!
● O transplante alogênico de células hematopoiéticas é
um importante item da terapia, sendo a única chance de
cura em alguns pacientes.
● 2 fases:
○ Indução da remissão→ reduzir a população de
células leucêmicas de aproximadamente 10
12
para abaixo do nível de detecção citológica, ao
redor de 10
9
células.
○ Terapia pós-remissão (ou "consolidação").
Indução da remissão:
● Exterminar o clone neoplásico (população de blastos).
● Remissão Completa (RC) definida por:
11
Sandy Vanessa Med 08 - UFPE-CAA
○ Desaparecimento dos blastos do sangue
periférico
○ Medula óssea com menos de 5% de blastos;
○ Ausência de células com bastonetes de Auer;
○ Recuperação hematopoiética → hemograma
com mais de 1.000/mm³ neutrófilos e mais de
100.000/mm³ plaquetas → a contagem de
hemácias não entra!!!
○ A avaliação quanto à ocorrência ou não de RC
geralmente é feita uma semana após o término
da QT, através da realização de um novo
mielograma e uma nova hematoscopia.
● O esquema padrão utiliza um único ciclo de dois
potentes agentes citotóxicos → arabinosídeo-C
(citarabina ou ara-C) + daunorrubicina (uma
antraciclina), nas doses 100 mg/m² de ara-C em
infusão contínua de sete dias (ara-C) + 40-60 mg/m²,
IV, 1x/dia de daunorrubicina por três dias, o chamado
esquema 7 + 3.
○ Em pacientes jovens → substituição de
daunorrubicina por idarrubicina 13 mg/m², IV,
1x/dia por três dias pelo maior índice de
remissão completa.
■ Pode mitoxantrone (10 a 12
mg/m
2
/dia) tbm
○ Outros esquemas acrescentam o etoposídeo
75 mg/m², IV, 1x/dia por sete dias,
aumentando a duração da remissão, ou
utilizam altas doses de ara-C (3 g/m², IV,
2x/dia no total de 12 doses), aumentando o
índice de remissão.
○ Tais vantagens são acompanhadas de maior
toxicidade!!
○ Se após a administração do primeiro ciclo não
houver remissão completa, repete-se mais um
12
Sandy Vanessa Med 08 - UFPE-CAA
ciclo com o mesmo esquema, sendo o ara-C
administrado em cinco dias e a daunorrubicina
ou a idarrubicina em dois dias (esquema 5 + 2).
● RC atingida em 60-80% dos casos (2/3 com o
primeiro ciclo e o 1/3 restante com dois ciclos).
● O prognóstico dos pacientes que não remitem
inicialmenteé muito ruim, porém eles ainda podem se
beneficiar do transplante alogênico de células
hematopoiéticas.
● Caso o paciente não tenha alcançado a remissão
completa (RC), poderá ser submetido à reindução com
citarabina 1 g/m
2
/dia, etoposídeo 100 mg/m
2
/dia e
mitoxantrone 12 mg/m
2
/dia.
Pós-remissão
● Administrada após o paciente atingir a remissão
completa.
● Obrigatória e tem por objetivo prolongar a remissão
completa, através da prevenção da recaída da doença,
maximizando a chance de cura. → Sem este
componente ocorre recidiva em poucos meses.
● Existem três possibilidades: quimioterapia de
consolidação, transplante alogênico de células
hematopoiéticas; e transplante autólogo de células
hematopoiéticas.
● Quimioterapia de consolidação → indicada para os
pacientes com cariótipos de bom prognóstico, como
t(8;21) no subtipo M2 e inv(16) ou t(16;16) no subtipo
M4, e nos pacientes sem condições de receber o
transplante de células hematopoiéticas.
○ O melhor esquema utiliza altas doses de
ara-C (3 g/m², IV, 2x/dia no total de seis
doses), por quarto ciclos (ou dois ciclos
seguidos de transplante autólogo).
○ Uma remissão duradoura (> 5 anos) é atingida
em 30-50% dos pacientes com cariótipo
favorável que haviam atingido a remissão
completa, com grande chance de cura. A taxa
é inferior nos casos sem cariótipo favorável.
○ Pacientes idosos não costumam tolerar o
esquema de altas doses de ara-C e, portanto,
devem receber a consolidação com dois a
quatro ciclos do mesmo esquema da indução
(ara-C na dose padrão + daunorrubicina, no
esquema 7 + 3).→Menor chance de cura!!!!
○ Um dos principais efeitos colaterais da ara-C
em altas doses é a toxicidade cerebelar, que
tende a ocorrer com maior frequência em
idosos e pode deixar sequelas irreversíveis.
● Transplante de células hematopoiéticas: →
considerado a terapia mais eficaz em termos de cura,
embora possua alta toxicidade, com mortalidade em
torno de 20%. → Quando utilizado logo após a
primeira remissão a chance de cura oscila entre
50-60%.
○ Deve ser considerado como primeira opção de
terapia pós-remissão (em vez da quimioterapia
de consolidação) em pacientes sem cariótipo
favorável ou com outros fatores de mau
prognóstico (ex.: hiperleucocitose),
principalmente se a idade for < 55-60 anos e
existir um doador HLA compatível.
○ Pacientes mais velhos e sem doadores
compatíveis devem ser submetidos ao
transplante "autólogo".
● Transplante → única terapia eficaz nos casos
refratários à quimioterapia indutora de remissão
(20-40% dos pacientes com LMA), alcançando
sobrevida livre de doença (provável cura) em 5-15%
dos casos.
Recidiva
● Quase sempre ocorre na medula óssea, com novo
aumento do percentual de blastos.
● Após QT de consolidação ainda pode ser curável com o
transplante alogênico de células hematopoiéticas →
terapia de escolha na recidiva em pacientes com idade
inferior a 60 anos e doador HLAcompatível.
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Sandy Vanessa Med 08 - UFPE-CAA
○ Nos demais pacientes, pode-se tentar o
transplante autólogo ou novas terapias
experimentais, como o anticorpo monoclonal
anti-CD33 (gentuzumabe ozogamicina)
● A recidiva pós-transplante alogênico tem uma chance
menor de cura → 2 opções terapêuticas → segundo
transplante alogênico e infusão dos leucócitos do
doador, cujas células T citotóxicas podem destruir os
blastos leucêmicos remanescentes pelo efeito
enxerto-versus-leucemia.
● As taxas de remissão completa duradoura oscilam
entre 10-40%. Sem essas terapias, esse tipo de
recidiva tem péssimo prognóstico, com sobrevida média
de alguns meses.
M3
● ATRA é uma droga não quimioterápica que age
induzindo a maturação dos promielócitos neoplásicos,
ao ativar o receptor defeituoso do ácido retinóico
dessas células. → CIVD melhora após uma média de
três dias.
○ Embora induza remissão completa, a chance
de recidiva é grande se a droga for utilizada
isoladamente.
● Associação do ATRA com uma antraciclina
(daunorrubicina).
● O esquema mais indicado é composto por ATRA 45
mg/m², 1x/dia, via oral, até a remissão completa (média
30-90 dias) + daunorrubicina ± ara-C.
● Os casos de falência terapêutica são decorrentes da
mortalidade precoce relacionada à CIVD (hemorragia).
● Após a remissão, segue-se a quimioterapia de
consolidação com dois ciclos mensais de daunorrubicina
± ara-C. Após a consolidação, segue-se a fase de
manutenção durante um ano, composta por três drogas:
ATRA 45 mg/m², 1x/dia, via oral, em cursos
14
Sandy Vanessa Med 08 - UFPE-CAA
intermitentes (15 dias a cada três meses, ou sete dias a
cada duas semanas) + 6- mercaptopurina 60 mg/m²,
1x/dia, via oral + metotrexato 20 mg/m², 1x/semana, via
oral.
● Embora não seja mielotóxico, o ATRA pode provocar
efeito adverso → síndrome da diferenciação da
leucemia promielocítica → 25% dos casos dentro das
primeiras três semanas de tratamento. → Surgem
febre, edema periférico, taquidispneia, hipoxemia,
infiltrado pulmonar, polisserosite, disfunção renal e
hepática, com metade dos pacientes apresentando
hiperleucocitose. → Adesão das células neoplásicas
recém-diferenciadas ao endotélio da microcirculação
(principalmente pulmonar), causando um entupimento
semelhante àquele observado na síndrome de
leucostase.
○ Resolve de forma rápida com a suspensão
provisória do ATRA e dexametasona 10 mg,
IV, 12/12h, por 3-5 dias.
● A recidiva da LMA-M3 ocorre em 20% dos casos.→
Pctes com RT-PCR positiva para a presença de
transcritos do oncogene PML/RAR-alfa, mesmo que
não existam sintomas clínicos ou outras alterações
laboratoriais. → Doença Residual Mínima (DRM), e
sua identificação após o término do tratamento indica a
instituição precoce da terapia de resgate.
● O esquema de resgate dos casos recidivantes ou
refratários de LMA-M3 utiliza outra droga, o trióxido
de arsênio 0,15 mg/kg, 1x/dia, via oral, durante 25 dias,
seguido do transplante autólogo ou alogênico de
células hematopoiéticas
Terapia alvo-molecular específica
● Gemtuzumab ozogamicina → anticorpo humanizado
anti-CD33 ligado ao agente caliqueamicina que inibe a
síntese de DNA e induz à apoptose. → aprovado para
LMA em recaída, em pacientes idosos não elegíveis
para terapia de indução.
○ A remissão induzida pelo GO é de 15 a 35%
nos pacientes idosos em primeira recaída.
● Inibidores de FLT3 → midostaurina (PKC412),
lestauritinib(CEP-701) e sunitibe (SU11248) têm
atividade citotóxica contra células leucêmicas, e quando
usados isoladamente propiciaram redução transitória
de células blásticas na medula óssea e sangue
periférico nos pacientes com LMA recaída com
FLT3-ITD positiva.
● Agentes hipometilantes → Duas drogas que são
análogos da citosina, decitabina e azacitidina, foram
aprovadas para tratamento de SMD. As formas de alto
risco de SMD (blastos 20 a 30%) são classificadas
pela OMS como LMA.
Prognóstico
Imagem do topo!
Os idosos formam o grupo de pior prognóstico! → maior
incidência de LMA pós-mielodisplasia, marcador CD34, maior
incidência do fenótipo MDR-1, menor tolerância às doses da
quimioterapia, mortalidade proibitiva no transplante alogênico.
Status de performance → estimativa do "estado geral" do
paciente oncológico.
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Sandy Vanessa Med 08 - UFPE-CAA
LeucemiaLinfóide Aguda
💡 Na LLA o clone neoplásico deriva de um progenitor linfóide,
uma célula pré-T ou pré-B "precoce", uma célula pré-T ou
pré-B ou mesmo um linfócito B que assume características de
blasto.→ Todas essas células são consideradas linfoblastos.
● Em 80% das LLA, a origem da neoplasia é na linhagem
B.
● Na linhagem T a leucemia pode cursar com proliferação
de linfoblastos do timo, levando a uma entidade análoga
ao linfoma linfoblástico, um tipo de linfoma não Hodgkin
de alto grau de malignidade, típico de crianças. Pela
classificação da FAB, são três os subtipos
morfológicos de LLA.
🎨 A coloração positiva para PAS (ácido periódico de Schiff)
sugere LLA derivada de células B. Já a coloração positiva para
fosfatase ácidaindica LLA derivada de células T.
OMS:
Epidemiologia
● Mais comum na infância→ 90% dos casos
● Pico entre 2-10 anos
● Mais prevalente em brancos e em homens
● Quando ocorre no adulto tem pior prognóstico, com
taxa de cura que varia de 25-40%
● Mais frequente em áreas urbanas e em caucasianos→
especulações sobre a importância de fatores
socioeconômicos na sua etiologia.
Alterações
citogenéticas
Alterações cromossomiais são frequentes → mais de 85% dos
casos.
● Hiperploidia →Descreve um número de cromossomos
superior a 46 (que pode chegar a > 60), e é uma
alteração típica da forma infantil desta leucemia,
indicando bom prognóstico.
16
Sandy Vanessa Med 08 - UFPE-CAA
● Translocação t(9;22) – ou cromossomo Philadelphia –
e as translocações t(4;11), t(8;14) e t(1;19) denotam
prognóstico reservado, sendo mais comuns nos adultos.
● A translocação t(12;21) é a única translocação de bom
prognóstico, sendo a anormalidade citogenética mais
comum nas crianças, porém rara em adultos.
Fatores de risco
● Radiação ionizante → doses altas em indivíduos
jovens, como na radioterapia para tumores sólidos
(LLA).
● Infecção pelo Epstein-Barr (EBV)
Clínica
● Astenia (anemia) + febre (leucopenia) + petéquias e
equimose (plaquetopenia)
● Leucostase/infiltração (hepatoesplenomegalia, pele)
● Sudorese noturna, perda de peso, sangramento
cutâneo-mucoso e infecções.
● Sinais de infiltração do sistema nervoso central (SNC)
ocorrem em cerca de 10% dos pacientes,
principalmente, os portadores de LLA do tipo B
maduro.
Clínica mais específica:
● Dor óssea
● Linfonodomegalia/infiltração de SNC, baço e testículo
→ adenomegalia generalizada
● Podem ocorrer massas mediastinais no subtipo de
células T do timo→ dispneia, broncoespasmo, derrame
pleural ou pericárdio e síndrome de veia cava superior.
● Febre neoplásica é comum
Diagnóstico
● Solicitar mielograma (morfologia) + citoquímica (biópsia)
+ imunofenotipagem + citogenética + moleculares.
● Várias alterações genéticas, principalmente
translocações que têm como resultado a formação de
genes quiméricos, foram descritas na LLA, associadas
ao comportamento biológico e à resposta terapêutica.
● O fator genético mais relevante para o prognóstico da
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Sandy Vanessa Med 08 - UFPE-CAA
● LLA é a presença da t(9;22)/BCR-ABL,
habitualmente associada a uma resposta desfavorável
ao tratamento com quimioterápicos. De maneira similar,
a presença da t(4;11)(q21;q23)/MLL-AFF1 está
associada a um desfecho clínico negativo,
particularmente em pacientes menores de 2 anos de
idade→Para a maioria desses pacientes, o transplante
alogênico de progenitores hematopoiéticos é a única
opção potencialmente curativa
🔬 A ausência de grânulos azurófilos e bastonetes de Auer, a
coloração positiva para PAS (célula B) ou fosfatase ácida (célula
T) na citoquímica, e a presença do TdT citoplasmático e dos
antígenos CD10 (CALLA), CD5, CD19 e CD20 na membrana
caracterizam a linhagem linfóide imatura.
● Linfoblasto possui núcleo arredondado e citoplasma
escasso.
Subtipos de LLA
● É + comum na linhagem dos linfócitos B
● L1 → variante infantil → + comum → melhor
prognóstico e resposta à terapêutica
● L2 → adulto → linfoblasto é maior que o L1, tem
nucléolos, mais citoplasma e núcleos irregulares
● L3 → forma leucêmica do linfoma Burkitt-like →
linfoblastos de tamanho intermediário, com citoplasma
proeminente, basofílico e cheio de vacúolos.
● A LLA de células T é menos frequente → clone
neoplásico é idêntico ao do linfoma linfoblástico, e
geralmente se apresenta com massa mediastinal
(origem no timo).
Citoquímica
● Caracterizada pela coloração positiva para PAS (ácido
periódico de Schiff) sugere LLA derivada de células B.
● A coloração positiva para fosfatase ácida indica LLA
derivada de células T.
Imunofenotipagem
● Define com precisão o subtipo de célula leucêmica →
padrão-ouro. →Pesquisa de marcadores na membrana
ou citoplasma do blasto, através de anticorpos
específicos ligados a substâncias fluorescentes
(citometria de fluxo)..
Tratamento
● Terapia de suporte é a mesma para LMA
○ DIferença de menor toxicidade do esquema
indutor de LLA infantil → critérios
prognósticos favoráveis + necessidade de
profilaxia com sulfametazol + trimetoprima
contra a pneumocistose
Indução da remissão
● Esquema padrão para remissão da LLA infantil →
corticosteroide, em três tomadas diárias por via oral
(prednisona 40 mg/m²/dia ou dexametasona 8
mg/m²/dia), por 28 dias + vincristina 1,5 mg/m², IV,
semanal por quatro doses + L-asparaginase 6.000
U/m², 3x/semana por 12 doses. → 4 semanas → se
prognóstico favorável!
● No adulto e nas crianças com prognóstico
desfavorável, deve-se acrescentar uma antraciclina ao
esquema, como a daunorrubicina 30-50 mg/m², IV,
semanal por quatro doses.
● O esquema mais usado nos adultos (HyperCVAD)
acrescenta também a ciclofosfamida 300 mg/m²,
12/12h, nos primeiros três dias (seis doses).
● As altas doses de prednisona levam a uma deficiência
parcial da imunidade celular, predispondo à
pneumocistose; a vincristina é neurotóxica, podendo
causar neuropatia periférica sensitiva altamente
sintomática; a L-asparaginase pode provocar reação
anafilática, sintomas neurológicos e trombose; a
daunorrubicina e a ciclofosfamida são mielotóxicas;
essa combinação exige o acréscimo do G-CSF para
reduzir o período de neutropenia.
● Com a terapia de indução, cerca de 90-95% das
crianças e 75% dos adultos atingem a remissão
completa, cuja definição é a mesma para a LMA.
Profilaxia do SNC
● LLA possui grande tendência à recidiva no SNC
(meningite leucêmica) após a quimioterapia.
● A profilaxia é iniciada junto com o esquema de indução,
sendo feita com Metotrexato (MTX) intratecal
(infundido por punção lombar), na dose 10 mg/m² a cada
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Sandy Vanessa Med 08 - UFPE-CAA
20 dias por oito doses → duração do tratamento: 3-6
meses.
● Alguns protocolos utilizam um esquema intratecal
triplo com MTX + ara-C + prednisona, ou MTX +
ara-C + dexametasona (MADIT).
● A radioterapia craniana com 12 Gy é acrescentada no
8º mês de tratamento nos pacientes de alto ou
intermediário risco de recidiva.
● Antes de se iniciar a profilaxia, deve-se colher o liquor
para avaliar a presença de leucemia meníngea→ neste
caso, deve-se fazer radioterapia craniana com 24 Gy.
Consolidação da remissão
● MTX em doses intermediárias (1-2 g/m², IV,
quinzenal).
○ Exige resgate com ácido folínico (leucovorin),
para diminuir a toxicidade medular
(pancitopenia) e mucosa (mucosite e
translocação bacteriana).
● Outras drogas utilizadas → ciclofosfamida, ara-C,
doxorrubicina, dexametasona, vincristina,
L-asparaginase, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina,
etoposídeo, vindesina.
● Os esquemas de consolidação costumam durar 2-8
meses, e são divididos em: intensificação precoce,
ínterim e intensificação tardia.
● O esquema mais usado em crianças é o do grupo BFM
(Berlin-Frankfurt-Münster), com uma intensificação
precoce de quatro semanas com ciclofosfamida (duas
doses de 1.000 mg/m², IV) + ara-C (75 mg/m², quatro
dias por semana) + 6-mercaptopurina (60 mg/m²/dia,
VO), um ínterim de oito semanas com MTX venoso
quinzenal (com ou sem 6-mercaptopurina) e uma
intensificação tardia com uma espécie de "reindução" de
quatro semanas (dexametasona, vincristina,
L-asparaginase, doxorrubicina) e uma "reintensificação"
de quatro semanas com ciclofosfamida, ara-C e
6-tioguanina.→ Total = cinco meses.
● Nos adultos, um esquema muito usado é o
HyperCVAD, alternando ciclos de ciclofosfamida (300
mg/m², 12/12h por seis doses) + vincristina (2 mg, IV,
1x) + doxorrubicina (50 mg/m², 1x) + dexametasona (40
mg/dia, por 14 dias) com ciclos de MTX (1g/m², IV, 1x) +
ara-C (3 g/m², 12/12h por quatro doses) +
metilprednisolona (50 mg, 12/12h por três dias),
vincristina, doxorrubicina ou adriamicina (curso
completo com 14 dias). → Total = oito ciclos ou seis
meses.
Manutenção
● 6-mercaptopurina 50 mg/m²/dia, VO + metotrexato30 mg/m², semanal, num período total de 2-3 anos.
💉 O anticorpo monoclonal blinatumomab (Blincyto®,
anti-CD19) recentemente foi aprovado para tratamento da LLA
recidivada ou refratária, com excelentes taxas de resposta,
servindo como "ponte" para a realização de um transplante de
células hematopoiéticas.
🧠As recidivas no SNC (meningite leucêmica) são suspeitadas
pela ocorrência de cefaleia, náuseas e vômitos e outros sinais de
hipertensão intracraniana, além de paralisias de nervos
cranianos. O diagnóstico é feito pelo exame do liquor revelando
blastos. Estes pacientes devem ser tratados com radioterapia
craniana com 24 Gy + quimioterapia intratecal + quimioterapia
sistêmica com drogas de maior penetrância no SNC, como altas
doses de metotrexato e citarabina.
🧔 Outro local de recidiva é o testículo, devendo ser tratado
com radioterapia. As recidivas extramedulares geralmente vêm
acompanhadas de recidiva medular, que deve ser devidamente
reconhecida e tratada...
Complicações tardias
● O declínio neurocognitivo das crianças, com déficit de
aprendizado, é relativamente comum naquelas que
receberam radioterapia craniana ou quimioterapia
intratecal tripla na profilaxia do SNC ou tratamento da
leucemia meníngea. → Maior de tumores
intracranianos, como astrocitomas ou tumores
benignos (ex.: meningioma).
● Pacientes que receberam quimioterapia de
consolidação mais intensiva possuem risco de 5% de
desenvolver Leucemia Mieloide Aguda (LMA).
● A cardiotoxicidade (cardiomiopatia dilatada) pode
ocorrer com altas doses cumulativas de antraciclina
(raramente usadas nos esquemas atuais). Um deficit de
crescimento é relatado em algumas crianças.
TTO da LLA-L3
● Responde mal ao esquema tradicional de quimioterapia
da LLA.
● Mesmo tto do linfoma de Burkitt, utilizando esquemas
de rodízio com ciclofosfamida, metotrexato em altas
doses e antraciclinas. U
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Sandy Vanessa Med 08 - UFPE-CAA
LLA Cromossomo Philadelphia +
● Inibidores de tirosina-quinase (ex.: imatinibe, dasatinibe,
entre outros)
● O esquema padrão envolve associação de inibidores de
tirosina-quinase ao tratamento quimioterápico
convencional
Fatores prognósticos:
● Os de maior peso são: a idade < 1 ano ou > 10 anos; a
hiperleucocitose; e o cromossomo Philadelphia ou
t(9;22). Os lactentes costumam ter a translocação
t(4;11).
20