PROBLEMA 04 - LEUCEMIAS

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[GABRIELA BARBOSA] Turma 74 –Medicina Unimontes 
 
PROBLEMA 04 – LEUCEMIAS 
 
- Grupo de doenças caracterizadas pelo acúmulo de leucócitos malignos na medula óssea e no sangue periférico; 
- Os leucócitos anormais causam sintomas por insuficiência da medula óssea (anemia, neutropenia e trombocitopenia) e por infiltração de órgãos 
(fígado, baço, linfonodos, meninges, cérebro, pele ou testículos); 
- Classificações: agudas linfoides, agudas mieloides, crônicas linfoides e crônicas mieloides; 
 LEUCEMIAS AGUDAS (LA) 
- Doenças agressivas, com transformação maligna nas células-tronco da hematopoese ou em progenitores primitivos; 
- O dano genético nas leucemias agudas envolve vários passos bioquímicos básicos, de modo a causar: (1) aumento da velocidade de produção; 
(2) diminuição da apoptose; (3) bloqueio na diferenciação celular – a união dessas alterações causa um acúmulo de células hematopoéticas 
primitivas, os blastos ou células blásticas, e consequente substituição das células saudáveis da medula por células cancerosas; 
- Podem ser: (primárias) surgem em paciente sem doença hematológica prévia e sem uso de quimioterápicos leucemogênicos; (secundárias) 
surge em paciente com doenças hematológicas pré-leucêmicas (como síndromes mielodisplásicas ou síndromes mieloproliferativas) ou que 
realizaram uso prévio de quimioterápicos; 
- Caso não forem tratadas são rapidamente fatais, porém com os tratamentos modernos a maioria dos pacientes jovens conseguem a cura da 
doença; 
1. FISIOPATOGENIA 
- Célula progenitora mieloide ou linfoide sofre mutações genéticas que a impede de prosseguir a diferenciação hematopoiética; 
- Os blastos leucêmicos infiltram a medula óssea, ocupando de 20 a 80/100% do seu total de células nucleadas; 
- A expansão do clone neoplásico ocupa o espaço necessário à produção de células hematológicas normais, de modo a suprimir a hematopoiese 
normal, gerando pancitopenia (anemia, leucopenia e plaquetopenia); 
- Os blastos anormais secretam fatores inibitórios e indutores de fibrose, tornando a disfunção medular mais grave; 
- Os blastos anormais podem ser lançados no sangue, gerando leucocitose, apesar de não exercerem a função fisiológica de dessa do organismo, 
pois não amadurecem; 
- Leucemia Aleucêmica – diagnóstico quando a neoplasia se restringe à medula; 
- Na corrente sanguínea os blastos podem se infiltrar em órgãos, como linfonodos, baço, fígado, gengiva, órbita, SNC, meninges, testículos e 
pele- a infiltração tecidual maciça pode levar à falência orgânica; 
2. FATORES DE RISCO 
- Radiação ionizante - geralmente doses altas em indivíduos jovens, como na radioterapia para tumores sólidos (LLA); 
- Exposição a benzeno e derivados do petróleo, pesticidas e herbicidas - LMA; 
- Agentes alquilantes - LMA, sendo que a leucemia se apresenta 4- 6 anos após a exposição à droga e é quase sempre precedida por uma 
síndrome mielodisplásica; 
- Inibidores da topoisomerase II - LMA, sendo que a leucemia se apresenta precocemente (1-2 anos após a exposição à droga) e não se associa 
à síndrome mielodisplásica; 
- Distúrbios hereditários que levam à instabilidade cromossomial (anemia de Fanconi, síndrome de Bloom, ataxia-telangiectasia, síndrome de 
Kostman ou neutropenia congênita) - LMA; 
- Anomalias citogenéticas congênitas, como a síndrome de Down (trissomia do 21), síndrome de Patau (trissomia do 13) e síndrome de Klinefelter 
(XXY); 
 Hematopoese 
- A célula-tronco hematopoiética pluripotente 
diferencia-se em células progenitoras multipotentes 
de linhagem mieloide e linhagem linfoide; 
- Células Progenitoras Mieloides – diferencia-se em 
células precursoras mieloides (blastos) que se 
diferenciam entre a linhagem eritroide-
megacariocítica (forma hemácias e plaquetas) e a 
linhagem granulocítica-monocítica (forma 
granulócitos, ou seja, neutrófilos, eosinófilos, 
basófilos e monócitos); 
- Células Progenitoras Linfoides – diferencia-se nas 
células precursoras linfoides (blastos), que se 
diferencia em linfócitos B na medula óssea e em 
linfócitos T no timo; 
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3. DIAGNÓSTICO 
- Definida pela porcentagem de blastos maior ou igual a 20% no sangue periférico (SP) e na medula óssea (MO) ou porcentagem de blastos < 
20% com presença de anormalidades genético-moleculares especificamente associadas à leucemia; 
- As análises citogenética e molecular são essenciais, sendo realizadas preferencialmente em células da medula óssea – o sangue pode ser 
utilizado quando houver elevada contagem de blastos; 
- Formas de analisar os blastos: exame ao microscópico (morfologia), imunofenotipagem (citometria em fluxo), análise citogenética e análise 
molecular – define a origem mieloide ou linfoide dos blastos e os localiza no estágio de diferenciação celular; 
**pode-se empregar anticorpos especiais para o diagnóstico de subtipos raros, como o indiferenciado, eritroide e megacariocítico** 
4. CLASSIFICAÇÕES 
 
- São classificadas de acordo com o aspecto citomorfológico, citoquímico, imunofenotípico, citogenético e genético-molecular, que em conjunto 
permitem a estratificação prognóstica, asseguram a escolha da terapia mais adequada e auxiliam na monitoração após o tratamento; 
**até 1970 eram divididas em leucemias linfoides, não linfoides e monocíticas; em 1976 a classificação FAB baseava-se na morfologia dos blastos 
e nas reações enzimático-citoquímicas, até que em 1900 surgiu uma classificação da OMS (atualizada em 2008) que estratifica e define as 
leucemias conforme a combinação da morfologia, imunofenótipo, aspectos genético-moleculares e síndromes clínicas** 
- Leucemias Linfoblásticas Agudas (LLA) – neoplasia da linhagem B ou T, com a mesma origem biológica dos linfomas linfoblásticos – usa-se o 
termo leucemia quando ocorre o envolvimento maciço do sangue periférico e da medula óssea (maior ou igual a 25% das células nucleadas da 
medula óssea); usa-se linfoma em casos que a expressão tumoral é proeminente, com pouca invasão medular – (LLA B) precoce ou mais imatura, 
comum ou intermediária e pré-B ou mais madura; (LLA T) a classificação imunofenotípica se baseia nos estágios de diferenciação intratímica, 
sendo pouco usada na prática clínica, porém a expressão do CD1a garante prognóstico favorável; (LLA com anomalias citogenético-moleculares) 
LLA com t (9;22)(q34;q11.2) ou BCR-ABL1, com alterações do 11q23 ou MLL e com t(12;21) ou TEL-AML1; 
a. MORFOLOGIA 
- Utiliza esfregaços de sangue periférico e de medula óssea, colhidos sem anticoagulantes e corados por métodos panóticos (May-Grunwald 
Giemsa, entre outros similares), avaliando 200 células do sangue periférico e 500 da medula óssea; 
- Soma-se como blastos os mieloblastos, monoblastos, promonócitos e megacarioblastos (exclui megacariócitos displásicos) para o diagnóstico 
da leucemia mieloide aguda ou de crise blástica; 
- Exceções: na LPA considera-se os promielócitos como equivalentes a blastos, na eritroleucemia ou leucemia eritroide pura os proeritroblastos 
são contados como blastos, apesar de considerar a contagem dos mieloblastos para sua caracterização (exceto na leucemia mieloide pura que 
não apresenta blastos mieloides); 
- A célula que sofre transformação pode ser a célula tronco, CFU-mieloide, CFU-GM (progenitor de granulócitos-macrófagos) ou CFU-E/mega 
(progenitor de eritrócitos-megacariócitos), mieloblasto/pró-mielócito, monoblasto, eritroblasto ou megacarioblasto – cada subtipo morfológico 
corresponde ao tipo de célula que sofreu transformação; 
b. CITOQUÍMICA 
- Utilizando apenas a citoquímica 15 a 20% dos blastos permanecem sem definição da origem; 
- Mielopreoxidase (MPO) - quando presente indica diferenciação mieloide, mas quando ausente não afasta essa linhagem; 
- Negro de Sudão B (SBB) - cora paralelamente à MPO, mas de forma menos específica, com raras leucemias linfoblásticas agudas (LLA) positivas; 
- Esterases inespecíficas (EI) - monoblastos emonócitos são positivos e a reação é inibida pela adição de fluoreto de sódio (NaF); linfoblastos 
apresentam atividade focal, os neutrófilos são negativos, megacarioblastos e eritroblastos podem ter positividade multifocal para ANA, mas são 
parcialmente resistentes à inibição pelo Naf; 
- Naftol ASD Cloro Acetato Esterase (NCAE) - mieloblastos e granulócitos maduros são positivos; 
- Periodic acid Schiff/Ácido Periódico de Schiff (PAS) - linfoblastos (padrão granular fino ou grosso) e eritroblastos leucêmicos (grânulos grossos) 
são positivos; 
- Ferro medular - coloração com azul da Prússia, contando 100 eritroblastos; 
**sideroblasto – grânulo de ferro no citoplasma do eritroblasto, podendo se organizar em anel ao redor do núcleo** 
 
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c. IMUNOFENOTIPAGEM POR CITOMETRIA DE FLUXO MULTIPARIMÉTRICA (IMF) 
 
- Método padrão ouro para definir com 
precisão o subtipo de célula leucêmica; 
- Identifica os antígenos de superfície, 
intracitoplasmáticos e nucleares pelo uso 
de anticorpos monoclonais específicos 
(AcMo) e caracteriza as células 
leucêmicas quanto à sua origem e ao grau 
de diferenciação; 
**a positividade para certo marcador é 
vista pela presença de atividade 
fluorescente na membrana ou no 
citoplasma de célula neoplásica ao 
microscópio ou por citometria de fluxo** 
- É indispensável no diagnóstico das LMA indiferenciada, minimamente diferenciada, megacariocítica / megacarioblástica, monoblástica com 
esterase inespecífica negativa, LA de linhagem ambígua e eritroide pura, em que a morfologia muito imatura não permite identificar a linhagem 
celular; 
- CD45 - antígeno leucocitário comum expresso nos blastos leucêmicos em moderada intensidade, afastando neoplasias não hematológicas; 
- Linhagem megacariocítica - CD13, CD33, CD65, CD117, CD41, CD42 e CD61 - apresenta CD41, CD61, CD42, marcadores mieloides (CD13, CD33), 
atíngenos de imaturidade (CD34, CD117, CD7 e CD2); 
- Linhagem monocítica - CD36, CD64 e CD14 - leucemia mielomonocítica com mínima diferenciação mieloide ou leucemia monoblástica – 
expressa CD13, CD33, CD117, CD36, CD64 e CD14; 
- Linhagem eritroide - glicoforina A, CD71 e CD36; 
- Eritroleucemia – diagnosticado pela morfologia e contagem dos eritroblastos, pró-eritroblastos e mieloblastos – apresenta como marcadores 
a glicoforina A, CD71, CD36, marcadores mieloides (CD117, CD13 e CD33); 
- Marcadores de imaturidade - CD34, CD38, HLA-DR; 
- Linhagem linfoide B - CD19, CD20 e CD22; 
- Linhagem linfoide T - CD3, CD7, CD2 e CD5; (NK) CD56; 
- LMA Indiferenciada – corresponde a 10% das leucemias no adulto e 3/6% nas crianças – mielopreoxidase (MPO) e negro de Sudão B (SBB) 
negativos (< 3% dos blastos), IMF evidenciando expressão de CD13, CD33, CD34, HLA-DR, CD117 e C7; 
 
- Leucemia Linfoide Aguda – IMF define a origem celular T ou B e identifica os subtipos imunofenotípicos de relevância no prognóstico e no 
tratamento dos pacientes – (linhagem B) maioria das LLA, expressa CD19, CD79a, CD22 e CD20; (linhagem T) CD3, CD7, CD2 e CD5; 
**subtipos de leucemias linfoides agudas de células precursoras B: (B-I / LA pró-B) linfoblastos expressam os marcadores B, sem outro antígeno 
de diferenciação B, apresenta evolução desfavorável; (B-II / LLA B comum) expressa o antígeno CD10, com prognóstico favorável; (B-III / LLA pré 
B) expressão da IgM citoplasmática, com prognóstico desfavorável ; (B-IV / LLA B madura) cadeias leves no citoplasma e na superfície celular** 
**subtipos de leucemias linfoides agudas de células precursoras T: (T-I / LLA pró-T) expressa CD7; (T-II / pré-T) CD2, CD5 e CD8 ;(T-III / LLA 
cortical) CD1a; (T-IV / LLA T madura) CD3 e negativa para CD1a** 
- Leucemia Aguda Ambígua – não apresenta diferenciação para uma linhagem específica e expressa antígenos associados a mais de uma 
linhagem- representa menos de 5% das leucemias agudas; 
- Leucemia Aguda Indiferenciada – não apresenta marcadores linhagem-específicos e os blastos expressam antígenos associados à imaturidade 
celular (cd34, HLADR e/ou CD38 e TdT); 
- Leucemia Aguda de Fenótipo Misto (LAFM) – bifenotípicas ou bilineares, podendo ser LLA B-mieloide ou T-mieloide; 
 
 
 
 
 
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d. ESTUDO CITOGENÉTICO 
 
- A identificação do cariótipo das células blásticas auxilia na escolha terapêutica, serve de parâmetro para a procura de doença residual pós-
terapia e fornece dados para considerar a evolução clonal ou leucemia secundária em caso de recaída; 
- Mais de 50% das LMA apresentam alterações cromossômicas de translocações, ganhos e perdas; 
- Oncogenes – genes responsáveis pela reprodução celular desordenada ou bloqueio da apoptose; 
- Proto-Oncogenes – oncogenes localizados em regiões inativas do genoma – mutações podem transformá-los em oncogenes; 
- Genes Supressores de Tumor / Antioncogenes – sintetiza fatores que inibem a expressão dos oncogenes; 
- Anomalias Citogenéticas – tipos de desarranjos estruturais nos cromossomos: (deleções) perda de fragmentos; (inversões) inversão de um 
fragmento cromossomal; (translocações) troca de fragmentos entre 2 cromossomos; (ganhos cromossomiais) trissomias e hiperploidia; (perdas 
cromossomiais completas) -> gera ativação de oncogenes ou supressão de antioncogenes; 
e. GENÉTICA MOLECULAR 
- Mutações genéticas determinam características dos subtipos de leucemia aguda; 
- Mutações comuns: NPM1, CEBPA, FLT3, KIT, NRAS e PTNP11; 
 LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA NO ADULTO 
- Grupo heterogêneo de doenças clonais caracterizadas pela proliferação anormal de progenitores hematopoéticos da linhagem mieloide que 
são incapazes de amadurecer e de responder aos reguladores naturais de proliferação e morte celular; 
- As células malignas se acumulam na medula óssea e prejudicam a produção normal das células sanguíneas, mas também podem se acumular 
em outros tecidos e órgãos, comprometendo suas funções; 
1. EPIDEMIOLOGIA 
- Tipo mais comum de leucemia aguda em adultos, correspondendo a 90% dos casos; 
- Corresponde a menos de 15% das leucemias em crianças com idade < a 10 anos; 
- Incidência desconhecida no Brasil, mas com incidência anual de 3,5 casos/100 mil habitantes/ano nos Estados unidos; 
2. FISIOPATOGENIA 
 
- A doença se inicia quando uma 
determinada célula progenitora, ao 
sofrer mutações genéticas, torna-se 
incapaz de prosseguir na diferenciação 
hematopoiética, de modo que sua forma 
jovem (blasto) se prolifera 
descontroladamente, ocupando a 
medula óssea e impedindo o crescimento 
e diferenciação de células normais; 
- Não apresenta fatores causais conhecidos, de modo que na maioria dos casos não se pode identificar um agente causal bem definido; 
- Fatores ambientais que podem estar associados ao desenvolvimento da doença: exposição à irradiação ionizante e exposição a derivados de 
benzeno (presente no cigarro); 
- A LMA resulta de alterações genéticas cumulativas, que se em: (1) alterações que afetam fatores de transcrição mieloides que controlam a 
diferenciação hematopoética; (2) mutações em genes que resultam na ativação anormal da função de proteínas que atuam na transdução de 
sinais intracelulares, gerando vantagem proliferativa e/ou resistência à apoptose; 
- Existem mais de 300 translocações cromossômicas descritas na LMA, estando relacionadas aos genes que codificam fatores de transcrição 
importantes para o desenvolvimento hematopoético normal, de modo a gerar a perda de função e bloqueio da diferenciação; 
- As translocações em sua maioria formam genes híbridos, com sequências de 2 genes distintos que codificam oncoproteínas híbridas, 
apresentando funções aberrantes e interferindo nos programas celulares normais de crescimento, diferenciação e sobrevivência; 
- Kelly e Gilliland (2002) – a patogênese molecular da LMA decorre de 2 eventos, que envolvem uma combinação entre mutações pertencentes 
a duas classes: (classe I) garante vantagensproliferativas e/ou na sobrevida dos progenitores, sem exercer efeito direto sobre a diferenciação 
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hematopoética, como as mutações que ativam constitutivamente receptores tirosinocinases (Fit3 e e-KIT) ou moléculas efetoras ativadas no 
decorrer das cascatas de sinalização (n-RAS e k-RAS); (classe II) envolvem genes que codificam fatores de transcrição, como os Core-Binding 
Factors (CBF) e o receptor alfa do ácido retinoico (RARA), que geram bloqueio da diferenciação mieloide e vantagem na sobrevida, ao interferir 
na diferenciação terminal e apoptose – o acúmulo de mutações de classes I e II culmina na transformação maligna dos progenitores 
hematopoiéticos; 
- Os blastos presentes em pacientes leucêmicos apresentam limitado potencial proliferativo, assim para repovoação do microambiente a longo 
prazo e manutenção do fenótipo leucêmico, é necessário que existam subpopulações de células-tronco leucêmicas (CTLs) com elevado potencial 
proliferativo e capacidade de autorrenovação; 
- A população de blastos é heterogênea, com pequena fração apresentando características de células-tronco, ou seja, o estado quiescente, a 
capacidade de autorrenovação e de reconstituir a massa leucêmica após o tratamento com quimioterápicos; 
**as células-tronco leucêmicas (CTL) são responsáveis pelas recaídas** 
3. QUADRO CLÍNICO 
 
- Os sinais e sintomas são gerados pela 
falência da hematopoese e/ou pela 
infiltração de tecidos pelas células 
leucêmicas; 
- Os sintomas podem evoluir de forma 
aguda (dias) ou subaguda (semanas), 
sendo que em geral as queixas 
inespecíficas fazem-se presentes nos 
últimos 3 meses; 
- Sintomas da anemia: fadiga/astenia 
(sintoma inicial em 50% dos casos), 
palidez cutaneomucosa e fraqueza; 
- Febre – sintoma comum, que decorre de 2 diferentes mecanismos: (febre neoplásica) consequente da rápida proliferação clonal, que produz 
muitas citocinas, gerando inflamação; (neutropenia febril) a disfunção neutrofílica favorece infecções bacterianas e fúngicas sistêmicas; 
- Hemorragias, petéquias e epistaxe – podem ocorrer em até 50% dos casos, correlacionando-se com a gravidade da trombocitopenia (manifesta-
se com sangramento cutâneo e mucoso); 
- Diátese Hemorrágica – sangramentos orgânicos graves, desproporcionais ao grau de plaquetopenia– os promielócitos neoplásicos secretam 
fatores pró-coagulantes, como o fator tecidual, induzindo a síndrome de coagulação intravascular disseminada (CIVD) – comumente ocorre na 
leucemia promielocítica aguda (LPA), que é um subtipo da LMA; 
- A infiltração de órgãos e tecidos pelas células leucêmicas causa hepatoesplenomegalia (menos proeminente que a crônico), linfadenopatia, 
hipertrofia/hiperplasia de gengivas e dor óssea (causada pela proliferação de blastos na medula ou pela invasão do periósteo); 
- A leucemia cútis (infiltração da pele que gera placas eritematosas ou violáceas) é rara; 
- Infiltração do sistema nervoso central – pode gerar cefaleia, convulsões ou alteração visual; 
- Sarcomas granulocíticos – tumores extramedulares de blastos localizados nos ossos, periósteo, linfonodos, pele, órbita e tecidos moles; 
- Síndrome de Leucostase – leucometria alcança valores > 50.000 ou 100.000/mm3, gerando hiperleucocitose – os leucócitos aumentam a 
viscosidade sanguínea e podem se aderir ao endotélio das vênulas pulmonares (cursa com dispneia, taquipneia e insuficiência respiratória com 
hipoxemia grave), do cérebro (cursa com cefaleia, borramento visual, parestesias, torpor, coma e crise convulsiva) e dos órgãos genitais 
(priapismo e IRA) – tratamento: leucoaférese (retira leucócitos do sangue) + quimioterapia; 
4. CLASSIFICAÇÃO 
 
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- Classificação do Sistema Franco-Américo-Britânico (FAB – 1976) – considera critérios citomorfológicos, colorações histoquímicas e 
imunofenotipagem para categorização em subtipos (M0-M7) correspondentes aos estágios de maturação do desenvolvimento mieloide, 
eritroide e megacariocítico – tornou-se obseleta, pois não incorpora achados citogenéticos e moleculares relevantes à fisiopatologia da doença, 
além de não identificar subtipos clinicamente relevantes; 
- Classificação OMS (2008) – considera as alterações citogenéticas e moleculares no diagnóstico, dividindo-as em categorias e subcategorias – 
categorias: (1) leucemia mieloide aguda associada com anormalidades citogenéticas específicas; (2) leucemia mieloide aguda com alterações 
relacionadas à mielodisplasia; (3) neoplasias mieloides relacionadas à terapia; (4) sarcoma mieloide; (5) proliferação mieloide relacionada à 
síndrome de Down; e (6) neoplasma blástico de células dendríticas plamocitoides; 
a. LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA ASSOCIADA COM ANORMALIDADES CITOGENÉTICAS ESPECÍFICAS 
- Corresponde a 60 a 65% de todos os casos de LMA, reunindo os subtipos com translocações cromossômicas e mutações genéticas específicas; 
- 30% desses ocorrem devido a rearranjos citogenéticos e 35% devido às mutações nos genes NPM1 e CEBPA; 
- Divide-se em 7 subtipos; 
- LMA com t(8;21) (q22;q22) e LMA com inv(16) (p13q22) ou t(16;16)(p12.1;q22) / LMA-CBF – rearranjos que afetam a estrutura dos Core Binding 
Factors (CBF), que são fatores de transcrição essenciais ao controle da hematopoese normal(RUNX1 e CBFB) – associa-se a prognóstico favorável, 
respondendo bem à quimioterapia, com sobrevida em 5 anos de 60%; 
- LMA com t(15;17)(q22;q12) /M3 e M3 variante – ocorre em 5 a 8% dos pacientes – blastos morfologicamente semelhantes aos promielócitos, 
elevada frequência de alterações da coagulação, excelente resposta à combinação do ácido all trans retinoico e antracíclicos ou ao trióxido de 
arsênico – pacientes que sobrevivem às primeiras semanas de tratamento apresentam bom prognóstico, com taxas de remissão completa de 
até 80% em pacientes com idade entre 18 e 60%, com sobrevida global por longo prazo superior a 70% - a mortalidade precoce se associa às 
complicações hemorrágicas; 
- LMA com t(9;11)(p22;q23) – rearranjo dos genes MLI – prognóstico intermediário; 
- LMA com t(6;9)(p23;q34) – rearranjo raro associado a características morfológicas e clínicas distintas – prognóstico adverso em resposta à 
quimioterapia e TMO autólogo; 
- LMA com inv(3)(q21q26.2) ou t(3;3)(q21;q26.2) – ocorre em 0,5 a 2$ dos casos de LMA – forte correlação com a presença de anormalidades 
na megacriocitopoese, gerando prognóstico adverso; 
- LMA com t(1;22)(p13;q13) – megacarioblástica – apresenta infiltração do sangue e/ou medula óssea por megacarioblastos A t(1;22) – 
representa < 1% dos casos de LMA, sendo detectada quase exclusivamente em crianças, em sua maioria antes dos 3 anos de idade – responde 
bem à quimioterapia, garantindo longa sobrevida; 
- LMA associada a mutações no gene NPM1 – 30 a 35% das LMA em adultos e 8 a 10% nas crianças com LMA – mutações afetam o éxon 12 e 
causam o deslocamento da proteína NPM1 para o citoplasma, podendo ser conciliada com duplicações internas no gene FLT3 (FLT3-ITD), de 
modo a piorar o prognóstico; 
- LMA associada a mutações no gene CEBPRA – 5 a 10% apresentam mutações no CEBPA, que apresentam bom prognóstico quando não 
associada a mutações no gene FLT3 (FLT3-ITD), com 60% dos pacientes sobrevivendo a longo prazo – os pacientes com mutações bialelícas 
apresentam boa resposta ao tratamento quimioterápico; 
- A detecção dessas anormalidades define o tumor como LMA, mesmo que não apresente o critério diagnóstico de blastos > 20% na medula; 
- Apresenta melhor prognóstico; 
b. LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA COM ALTERAÇÕES RELACIONADAS À MIELODISPLASIA 
- Inclui pacientes com história prévia de síndrome mielodisplásica (SMD) ou de neoplasia mieloproliferativa (NMP) que evoluíram para LMA; 
- As alterações citogenéticas relacionadas à mielodisplasia fazem-se presentes em pelo menos 50% das células de 2 ou + linhagens mieloides; 
- Formada principalmente por pacientes idososcom prognóstico ruim; 
c. NEOPLASIAS MIELOIDES RELACIONADAS À TERAPIA 
- Inclui pacientes que desenvolveram neoplasia mieloide após receberem agentes alquilantes, radiação e/ou inibidores de topoisomerase II; 
- Apresentam em sua maioria alterações citogenéticas, com exceção dos rearranjos inv(16)(-13.1q22), t(16;16)(p13.1;q22) e t(15;17)(q22;q12), 
que se associam a piores desfechos, em comparação a LMA de novo com os mesmos rearranjos; 
- Resposta pobre ao tratamento; 
d. LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA NÃO ESPECIFIDADA 
- Compreende casos que não atendem aos critérios necessários para inclusão nas outras categorias; 
- Subtipos definidos pelas características morfológicas e citoquímicas e pelo grau de maturação; 
- Inclui cerca de 30% dos casos de LMA; 
e. SARCOMA MIELOIDE / SARCOMA GRANULOCÍTICO 
- Apresenta proliferação extramedular de blastos de uma ou mais linhagens mieloides, de modo a alterar a arquitetura normal dos tecidos em 
que são encontrados; 
- Frequentemente encontra-se em pacientes com LMA prévia ou recentemente identificada, podendo também preceder a manifestação da 
doença no sangue periférico ou na medula óssea; 
- Pode acontecer como manifestação de recaída em pacientes que se encontravam em remissão de uma LMA previamente diagnosticada ou na 
evolução para LMA em pacientes diagnosticados com SMD ou SMD/NMP e na transformação blástica em pacientes com NMP; 
f. PROLIFERAÇÃO MIELOIDE RELACIONADA À SÍNDROME DE DOWN 
- LMA e SMD associadas à síndrome de Down; 
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- Apresenta características morfológicas, imunofenotípicas, clínicas e moleculares peculiares, como as mutações no gene GATA1; 
g. NEOPLASMA BLÁSTICO DE CÉLULAS DENDRÍTICAS PLASMACITOIDES 
- Inclui a maioria dos casos que antes eram classificados como leucemia/linfoma de células blásticas Natural Killer (NK) ou neoplasma 
hematodérmico CD4+CD56+ agranular; 
- Origina-se a partir de precursoras de células dendríticas plasmacitoides; 
5. FATORES PROGNÓSTICOS 
 
- Prognóstico multifatorial, com fatores relacionados às características do paciente e fatores relacionados às características do clone leucêmico; 
a. CARACTERÍSTICAS DO PACIENTE 
- São relevantes na predição da mortalidade relacionada ao tratamento; 
- Idade – principal fator prognóstico, correlacionando-se com a sobrevida global de maneira inversa, visto que com o aumento da idade fazem-
se presentes, em maior prevalência, fatores preditivos de mortalidade precoce, como: comorbidades, alterações cromossômicas, LMA 
secundária, positividade para proteínas de resistência a múltiplas drogas; 
- Desempenho Clínico / Performance Status – fator prognóstico importante, principalmente para indivíduos > 60 anos; 
b. CARACTERÍSTICAS DO CLONE LEUCÊMICO 
- São relevantes preditivos da resistência à terapia convencional; 
- Contagem de leucócitos ao diagnóstico; 
- Evolução a partir de síndrome mielodisplásica; 
- Administração de terapia citotóxica para tratar outras doenças; 
- Alterações citogenéticas e moleculares nas células leucêmicas ao diagnóstico; 
- Cariótipo ao diagnóstico – é um dos fatores prognósticos independentes na LMA mais importantes, pois permite a identificação de entidades 
biologicamente distintas dentre as alterações citogenéticas da doença – os achados citogenéticos predizem a evolução clínica dos pacientes, 
permitindo suposições sobre a sobrevida global, risco de recaídas e responsividade ao tratamento; 
c. ESTRATIFICAÇÃO DE RISCO 
 
- A avaliação dos fatores de risco é utilizada em pacientes adultos com idade < 60 anos para 
indicar o transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas em primeira remissão 
completa; 
- Grupo de Prognóstico Favorável – inclui: leucemia promielocítica aguda associada à 
t(15;17)(q22;q21) e leucemias Core-binding Factor (LMA-CBF) com t(8;21)(q22;q22) ou 
inv(16)(p13;q22)/t(16;16)(p13;q22) – beneficiam-se dos esquemas quimioterápicos 
convencionais, com 60% de sobrevida global em 5 anos e taxas de remissão completa 
superiores a 90% - não apresenta indicação para transplante em 1ª remissão; 
- Grupo de Prognóstico Adverso – inclui: alterações citogenéticas como 
inv(3)(q21;q26)/t(3;3)(q21;q26), -7, cariótipo complexo e rearranjos envolvendo 11q23 – são 
os principais candidatos a transplante em 1ª remissão, devido à sobrevida global em 5 anos 
ser estimada em 12%; 
- Grupo de Prognóstico Intermediário – inclui alterações citogenéticas raras na LMA e leucemias de cariótipo normal, que apresentam 
heterogeneidade nas alterações moleculares subjacentes e responsividade ao tratamento - faz-se necessário a identificação de subtipos 
específicos (mesmas características biológicas, fisiopatológicas e evolução clínica) para auxiliar na escolha de abordagens terapêuticas adaptadas 
e com maiores chances de sucesso; 
 
 
 
 
 
 
 
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6. DIAGNÓSTICO 
 
- Deve-se obter amostras de medula óssea e sangue periférico antes de qualquer intervenção terapêutica; 
- Critério necessário para o diagnóstico definitivo: detecção de 20% ou + de blastos leucêmicos em aspirado de medula óssea ou em sangue 
periférico; 
- O diagnóstico baseado no sangue periférico deve sempre ser confirmado pelo mielograma, com aspirado da medula óssea obtido da crista 
ilíaca – analisado a partir da morfologia, citoquímica, imunofenotipagem, citogenético e molecular; 
- Em casos com rearranjos gênicos, o diagnóstico pode ser firmado por meio da demonstração das alterações gênicas PML-RARA, RUNX1-
RUNX1T1 e CBFB-MYH11 – nestes casos o diagnóstico independe do percentual de blastos; 
- Mieloblastos Típicos – células grandes (15 a 20 µm de diâmetro), com núcleo arredondado ou irregular, padrão de cromatina reticulada e 
múltiplos nucléolos distintos, pouco citoplasma, presença de grânulos azurófilos, nº variável de bastonetes de Auer (filamentos eosinofílicos / 
grânulos azurófilos anormais nos lisossomos – patognomônicos de LMA, mas presente apenas nos subtipos M1, M2, M3 e M4) – imunofenótipo 
típico: CD13+, CD33+ e TdT-; 
- Determinação da Linhagem Hematopoética do Blasto – (colorações citoquímicas) granulação mieloperoxidase positiva nos blastos leucêmicos 
(associada aos precursores granulocíticos/monocíticos) ou demonstração das esterases não específicas (associada a precursores monocíticos); 
(imunofenotipagem) detecta marcadores associados a diferentes linhagens, caracterizando melhor a origem dos mieloblastos e identificando 
blastos muito imaturos que não apresentam os grânulos com mieloperoxidase, ou seja, podem ser erroneamente classificados como linfoblastos 
na análise morfológica e citoquímica; 
**a imunofenotipagem é fundamental no diagnóstico da leucemia megacarioblástica aguda, uma vez que essa pelos critérios morfológicos e 
citoquímicos pode ser confundida com as leucemias linfoides agudas e com as LMA minimamente diferenciadas** 
- A avaliação diagnóstica da LMA deve incluir a análise genética, uma vez que essas alterações são as mais correlacionadas com prognóstico; 
- Os exames devem diagnosticar e tipar e subtipar a leucemia; 
- Biopsia da medula óssea – retira pequeno fragmento do osso para análise das alterações displásicas e do grau de mielofibrose associada (tecido 
fibroso substituindo as células produtoras do sangue); 
a. ALTERAÇÕES LABORATORIAIS 
- Contagens hematológicas variáveis; 
- Número de Leucócitos – leucocitose (aumento do nº de leucócitos) em mais da metade dos pacientes, com hiperleucocitose (> 100 mil 
leucócitos/mm3) em menos de 10% dos casos; 
- Anemia – em sua maioria normocrômica e normocítica – moderada a grave (hemoglobina entre 5 e 9 g/dl), sem reticulocitose; 
- Plaquetopenia – grau variável, sendo que 25% dos pacientes apresentam plaquetas < 20.000/mm3; 
- Exame Morfológico do Sangue Periférico – detecta 20% ou + de mieloblastos entre os leucócitos do sangue periférico – não é um critério sine 
qua non; 
- Aspirado de MedulaÓssea – deve ser sempre obtido, pois muitas vezes a infiltração leucêmica só será diagnosticada a partir desse exame 
(leucemia aleucêmica) – achados: (1) detecta 20% ou + de mieloblastos na medula óssea; (2) análise morfológica revela a diminuição do número 
de células de outras linhagens hematológicas e alterações qualitativas (displasia); 
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- Alterações da Hemostasia – consumo de fatores plasmáticos da coagulação, caracterizando um quadro de CIVID, de modo a gerar: alargamento 
do tempo de protrombina (TP), do tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) e do tempo de trombina (TT), hipofibrinogenemia, aumento 
de produtos de degradação de fibrina (PDF) e dos D-dímeros de fibrina – são frequentes na leucemia promielocítica aguda; 
- Hiperuricemia – achado frequente (50% dos pacientes), que decorre da elevada produção e da lise das células tumorais, que a partir do 
catabolismo de ácidos nucleicos gera ácido úrico; 
- Síndrome da Lise Tumoral – destruição maciça de células malignas com liberação do seu conteúdo no espaço extracelular – ocorre de forma 
espontânea em doenças com alto índice proliferativo ou após o tratamento quimioterápico citotóxico – produz ácido úrico e xantina em excesso, 
que se cristalizam nos túbulos renais, podendo gerar insuficiência renal; 
- Aumento dos níveis séricos de lisozima – substância presente nos grânulos dos monócitos e monoblastos, que em excesso podem gerar lesão 
tubular renal, com insuficiência renal aguda; 
- Pode ocorrer pseudo-hipercalemia e pseudo-hipoglicemia quando o sangue demora a ser processado, visto que os blastos no tubo de ensaio 
liberam potássico e consomem glicose; 
- Aumento dos níveis séricos da enzima Lactato Desidrogenase (LDH) nos subtipos monocíticos de LMA; 
b. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL 
- Anemia Aplásica – cursa com astenia, hemorragia e febre – diagnóstico diferencial mais importante quando hemograma sem leucocitose; 
- Doenças Infecciosas Graves – meningococemia; 
7. TRATAMENTO 
 
 
 
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- Os pacientes jovens (18 a 60 anos) são tratados de forma diferente dos idosos (> 60 anos); 
a. PACIENTE ADULTO JOVEM 
 Fase de Indução da Remissão 
- Objetivo: promover a remissão hematológica completa; 
- Adota-se o regime 3+7 – 1 ou 2 ciclos de um agente antracíclico (Daunorrubicina 60 ou 90 mg/m2/dia ou Idarrubicina 12 mg/m2/dia), por 3 dias 
+ citarrabina 100 ou 200 mg/m2/dia, em infusão contínua, por 7 dias; 
- 70 a 80% dos pacientes com idade de 18 a 60 anos apresentam remissão completa após 1 ou 2 ciclos de terapia de indução, com maiores 
chances de sobrevida global a longo prazo; 
 Fase de Consolidação da Remissão 
- Instituída para pacientes que alcançaram a remissão; 
- Opções: (1) 2 ou 4 ciclos de Citarrabina em doses superiores a 1g/m2/dia, em ciclos de 3 a 7 dias; (2) transplante alogênico de células-tronco 
hematopoéticas; 
- Para sua determinação considera-se: riscos e benefícios, fatores prognósticos ao diagnóstico e momento em que a remissão completa foi 
alcançada; 
- Grupo de Risco Favorável – não devem ser encaminhados para transplante de medula óssea (TMO) alogênico, devido às possíveis complicações 
associadas ao procedimento e à resposta satisfatória à quimioterapia padrão – exceção: concomitância de fatores de mau prognóstico, como 
mutações no gene C-KIT em pacientes com LMA-CBF ou falha no tratamento de indução da remissão; 
- Grupo de Risco Intermediário e Adverso – apresentam melhor desfecho após transplante de medula óssea alogênico, sendo essa a melhor 
terapia de consolidação quando houver doador HLA compatível; 
b. IDOSOS 
- O tratamento em pacientes com > 60 anos associa-se aos piores resultados e às complicações, pois: apresentam menor tolerância ao 
tratamento quimioterápico, maior número de comorbidades, alterações citogenéticas de pior prognóstico e portam LMA secundária à síndrome 
mielodisplásica; 
- A base do tratamento da fase de indução da remissão também é a combinação de antracíclicos e citarabina, porém a intensificação do 
tratamento na fase de consolidação não aumenta a sobrevida como ocorre nos pacientes mais jovens; 
- As altas doses de citarabina são contraindicadas em pacientes idosos, devido à alta toxicidade cerebelar; 
- O uso de transplante de medula óssea na consolidação desses pacientes é controverso, pois apresenta melhora na morbi/mortalidade, mas 
com resultados inferiores aos jovens; 
c. LEUCEMIA PROMIELOCÍTICA AGUDA (LPA) 
- Tratada de forma diferente das demais LMAs, sendo o subtipo mais curável das LMAs; 
- Fundamentos da abordagem terapêutica: (1) rápida instituição do tratamento quando há suspeita diagnóstica; (2) protocolo quimioterápico 
baseado em antraciclicos e ATRA; (3) suporte hemoterápico agressivo; 
**ATRA ou Trióxido Arsênico (ATO) – promovem a diferenciação dos blastos em células mieloides maduras** 
 Fase de Indução da Remissão 
- ATRA (45 mg/m2/dia, via oral, a partir do 1º dia de suspeita), continuamente, até a remissão completa ou pelo prazo mácimo de 90 dias + 
Antracíclico (Daunorrubicina 60 mg/m2/dia ou Idarrubicina 12 mg/m2/dia), nos 2º, 4º, 6º e 8º dia de tratamento, por infusão endovenosa; 
- Durante o tratamento com ATRA realiza-se avaliações sequenciais da medula óssea; 
- Comumente não ocorre resistência primária a esse esquema, de modo que os pacientes alcancem remissão hematológica após cerca de 30 
dias da instituição do protocolo; 
 Fase de Consolidação da Remissão 
- Objetivo: negativação do RT-PCR para PML-RARalfa em células da medula óssea – apresenta fator prognóstico fundamental; 
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- Tratamento com 3 ciclos de consolidação; 
- Baseia-se na estratificação de risco de recaída; 
- Pacientes com alto risco de recaída – contagem de leucócitos > 10.000/µL; 
- Pacientes com baixo risco / risco favorável – contagem de leucócitos < 10.000/µL e plaquetas > 40.000/µL ao diagnóstico; 
- Pacientes de grupo intermediário – não satisfazem as condições de alto e de baixo risco; 
- Tratamento dos de alto risco e risco intermediário – 3 ciclos de consolidação, com doses intensificadas; 
 Fase de Manutenção da Remissão 
- Mercaptopurina 50 mg/m2/dia + Metotrexate 15 mg/m2/semana + ATRA 45 mg/m2/dia, por 15 dias, trimestralmente; 
- Durante sua realização deve-se monitorar a resposta molecular para identificar precocemente recaídas; 
d. TRATAMENTO DAS COMPLICAÇÕES 
 Neutropenia Febril 
- A quimioterapia citotóxica é uma terapia inespecífica que destrói as células com elevado turnover, eliminando as células tumorais e as células 
de órgãos que possuem alta replicação celular (pele, mucosa do TGI e medula óssea); 
 - A mielotoxicidade gera queda abrupta da contagem de neutrófilos circulantes (polimorfonucleares e bastões), tornando o indivíduo mais 
susceptível a infecções por microrganismos exógenos e/ou comensais; 
- Neutropenia - contagem de neutrófilos < 500 cél/mm³ ou entre 500-1000 cél/mm³ com previsão de queda para menos de 500 cél/mm³ nas 
próximas 48h; 
- Febre no paciente neutropênico - temperatura oral for ≥ 38,3 ºC (medida única) ou ≥ 38 ºC (por mais de 1h); 
**mesmo na ausência de febre, alguns pacientes neutropênicos devem ser abordados como se tivessem a neutropenia febril, desde que exista 
indícios clínicos de infecção** 
- Pacientes de alto risco: (1) expectativa de neutropenia prolongada (> 7 dias) e profunda (neutrófilos ≤ 100 cél./mm³) após QT; (2) disfunções 
orgânicas crônicas (DPOC, IRC, cirrose, etc.); (3) alterações agudas da homeostase (instabilidade hemodinâmica, confusão mental, hipoxemia, 
IRA, insuficiência hepática); (4) sintomas gastrointestinais compatíveis com mucosite intensa (dor abdominal, náuseas, vômitos e/ou diarreia); 
(5) sinais de infecção em cateter venoso profundo (flogose local) – devem ser internados para tratamento intravenoso; 
- Pacientes de baixo risco: (1) expectativade neutropenia inferior a 7 dias; (2) ausência de: disfunções orgânicas crônicas, alterações agudas da 
homeostase, sintomas gastrointestinais compatíveis com mucosite intensa e sinais de infecção em cateter venoso profundo – tratamento via 
oral ou intravenoso, podendo realizar acompanhamento ambulatorial após um breve período de observação hospitalar nas primeiras 6 a 24h, 
com administração da 1ª dose do antimicrobiano; 
- Realiza-se imediatamente antibioticoterapia empírica (de amplo espectro, em dose máxima, com ótima cobertura para bactérias gram-
negativas) no paciente neutropênico; 
- Como a principal causa de febre nos pacientes com NF é a translocação de enterobactérias (em geral gram-negativas a partir do TGI, sendo a 
mais virulenta a Pseudomonas aeruginosa) o esquema antimicrobiano empírico na neutropenia febril sempre deve promover cobertura 
antipseudomonas; 
- Nos poucos casos que positivam a hemocultura (10-25%), os principais patógenos atualmente isolados são cocos gram-positivos, sendo 
necessário associar uma droga como a vancomicina (glicopeptideo) - só é recomendado em pacientes graves (geralmente apresentam o 
Staphylococcus aureus coagulase-positivo, que é extremamente virulento, justificando a cobertura estendida de rotina contra gram-positivos); 
- Quando o paciente apresentar critérios de gravidade e/ou fatores de risco, o tratamento antimicrobiano empírico da NF (com drogas 
antipseudomonas) deverá ser acrescido de cobertura contra germes gram-positivos (com drogas como a vancomicina); 
 Plaquetopenia 
- A plaquetopenia (ou trombocitopenia) é bastante comum em pacientes com leucemia aguda e pode surgir ou piorar nos primeiros dias de 
quimioterapia; 
- O risco de sangramento potencialmente fatal aparece quando há menos de 10.000 plaquetas/mm³ no hemograma; 
- Indicação da transfusão de plaquetas: (transfusão terapêutica) sangramento mucoso ou orgânico, com plaquetometria inferior a 50.000/mm³; 
(transfusão profilática) todo paciente com plaquetometria inferior a 10.000/mm³ (ou 20.000/mm³ na presença de febre ou infecção); 
- A dose é de 1 unidade a cada 10 kg de peso, sendo a média no adulto em torno de 06 unidades de concentrado de plaquetas ou 1 unidade 
extraída por aférese (único doador); 
- Deve-se colher o sangue para contagem plaquetária 1h após a infusão dos concentrados, para avaliar a resposta; 
- Plaquetopenia refratária à transfusão - o incremento após 1h é inferior a 10.000 células/mm³ (após transfusão de 06 unidades ou 1 unidade 
extraída por aférese) ou se o incremento for inferior a 2.000 células/mm³ por cada unidade de plaquetas transfundida - causa mais comum de 
refratariedade à transfusão de plaquetas é a aloimunização por anticorpos anti-HLA da superfície plaquetária (30-50% dos pacientes, 
especialmente após múltiplas transfusões plaquetárias), tendo como conduta a transfusão de plaquetas HLA-compatíveis. 
**prevene-se a aloimunização contra o HLA ao utilizar hemocomponentes desleucocitado em todos os pacientes com LMA** 
- Os hemocomponentes também devem ser irradiados → evitar a doença enxerto-versus-hospedeiro transfusional; 
 Anemia 
- A transfusão de concentrados de hemácia é indicada especialmente nos pacientes com anemia sintomática; 
- Recomenda-se manter a Hb acima de 8,0 g/dl 
 Coagulação Intravascular Disseminada 
- Problema específico da leucemia promielocítica aguda (M3). 
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- Ácido transretinoico (ATRA) - controlar a CIVD em cerca de 3 dias, por reduzir a quantidade de blastos promielocíticos, havendo, portanto, 
menor produção de fatores pró-coagulantes; 
- Durante o sangramento, a transfusão de plaquetas deve ser prescrita para manter a contagem plaquetária acima de 50.000/mm³ e a de 
crioprecipitado (rico em fibrinogênio), para manter o fibrinogênio sérico superior a 100 mg/dl; 
- Alguns estudos demonstraram benefício com o uso de baixas doses de heparina 5-10 U/kg/h, em infusão contínua 
 Prevenção da Síndrome de Lise Tumoral 
- A hiperuricemia é comum na LMA pelo aumento do metabolismo do DNA nos blastos hiperproliferativos; 
- Durante a quimioterapia, ocorre liberação aguda de ácido úrico pela lise dos blastos, com risco de síndrome de lise tumoral, uma nefropatia 
aguda por obstrução intratubular pelos cristais de ácido úrico; 
- Para prevenir esta complicação, todos os pacientes com leucemia aguda devem receber hidratação venosa e drogas hipouricemiantes antes 
do início da quimioterapia, como o Alopurinol (inibidor da xantina-oxidase, que diminui a síntese de ácido úrico) ou a Rasburicase (uratooxidase 
recombinante, que transforma o ácido úrico em alantoína, uma substância inócua); 
 - A QT poderá ser feita com segurança se a uricemia estiver abaixo de 8 mg/dl e a creatinina sérica abaixo de 1,6 mg/dl; 
- Se ocorrer a síndrome de lise tumoral, a insuficiência renal oligúrica deve ser tratada com hidratação venosa e, nos casos mais graves, diálise; 
 Leucostase 
- Alguns pacientes com LMA (especialmente os subtipos monocíticos M4 ou M5) podem apresentar hiperleucocitose à custa de blastos, como 
mais de 100.000 células/mm³ (mais de 50.000/mm³, para alguns autores); 
- A síndrome da leucostase é provocada pela formação de plugs de blastos, obstruindo a microvasculatura; 
- Paciente se apresenta com taquidispneia, hipoxemia, distúrbios neurológicos e predisposição à hemorragia; 
- Por aumentar a viscosidade sanguínea, a transfusão de hemácias pode agravar os sintomas da síndrome e, portanto, deve ser evitada, se 
possível, ou pelo menos realizada com infusão bem lenta; 
 - A transfusão de plaquetas deve ser realizada se houver hemorragia, mesmo com plaquetometria relativamente elevada, visto que a contagem 
plaquetária encontra-se superestimada (fragmentos de blastos são contados como plaquetas); 
- O tratamento da leucostase deve ser feito com a própria quimioterapia para remissão da LMA, ou com hidroxiureia em altas doses (3 
mg/m²/dia, VO); 
- A leucoaférese é reservada para os casos em que a quimioterapia não pode ser iniciada de imediato (ex.: hiperuricemia grave, insuficiência 
renal); 
 LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA) NO ADULTO 
- Resulta da proliferação clonal de precursores linfoides anormais da medula óssea; 
1. EPIDEMIOLOGIA 
- É a doença maligna mais frequente na criança; 
- É mais rara em adultos, representando 15% de todas as leucemias, com maior incidência entre 25 e 37 anos; 
- Apresenta dois picos de incidência, um entre os 2 e 5 anos e outro entre os 30 e 40 anos; 
- Nas crianças a sobrevida de subtipos específicos pode chegar a 80 a 90% em 5 anos, enquanto em adultos a sobrevida é de 20 a 30% em 5 
anos; 
- É mais frequente na população do norte e do Oeste da Europa, América do Norte e Oceania; 
2. FISIOPATOLOGIA 
a. ALTERAÇÕES CITOGENÉTICAS E MOLECULARES 
 
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- As anormalidades citogenéticas e moleculares são as 
características de maior impacto prognóstico no resultado do 
tratamento das LLAs; 
- Alterações numéricas apresentam impacto prognóstico mais 
marcante nas crianças do que nos adultos; 
- 60 a 80% dos pacientes adultos e 90% das crianças com LLA 
apresentam anormalidades cromossômicas; 
- As alterações numéricas são mais frequentes que as estruturais; 
- As crianças com blastos leucêmicos hiperdiploides (51 a 65 
cromossomos, com índice de DNA por citometria de 1.16 s 1,6) 
representam 20 a 25% dos casos infantis – apresentam prognóstico 
favorável; 
- Casos com 47 a 50 cromossomos e os hipodiploides apresentam 
prognóstico desfavorável; 
- A translocação t(9;22) é rara em crianças, mas é a alteração 
citogenética mais comum em adultos (15 a 30%), principalmente os 
mais velhos – apresentam maior leucocitose ao diagnóstico e 
coexpressão de antígenos mieloides na imunofenotipagem – possui 
mau prognóstico; 
- As translocaçõs t(4;11) e t(1;19) associam-se a mau prognóstico em adultos e em crianças;- O rearranjo dos genes TEL-AML, t(12;21)(p13;q22), ocorre em 20 a 25% das LLAs de células B de crianças – associa-se a hiperdiploidia e 
apresenta prognóstico favorável; 
- t(8;14) – associa-se a LLA de células B maduras, causando o deslocamento do prot-oncogene MYC para as proximidades das regiões promotoras 
do gene da cadeia pesada da imunoglobulina, resultando na superexpressão do MYC – anteriormente considerada como de mau prognóstico; 
- t(1;19) / gene de fusão PBX/E2A – ocorre em 5 a 6% das crianças, sendo mais comum no subtipo pré-B; 
- t(9;22) / rearranjo BCR/ABL – associa-se à LLA de células B, sendo encontrada em 3 a 5% das crianças e em < 5% dos casos em adultos; 
- t(4;11) / rearranjo MLL/AF4 – mais drequente no subtipo pré-B, representando 2% das LLAs em crianças e 3 a 4% das em adultos; 
- Marcadores moleculares identificados na leucemogênese: (mutações do gene NOTCH-1) receptor transmembrana que regula o 
desenvolvimento normal dos linfócitos T, estando mutado na maior parte das LLAs-T; (alterações pigenéticas) hipermetilação e organização do 
complexo das histonas; 
- Deleção do gene 1KZF1 (1 karos Family Zine Finger 1) – alteração presente em um subgrupo de LLA-B de prognóstico desfavorável; 
- Células hiperdiploides acumulam mais metotrexate; 
- Blastos com o gene de fusão ETV6-RUNX1 são mais sensíveis aos análogos de purinas e à asparaginase; 
3. QUADRO CLÍNICO 
 
- As queixas derivam da supressão da hematopoese normal causada pela infiltração da medula óssea por células leucêmicas; 
- Anemia – gera palidez, fraqueza, cansaço e indisposição; 
- Febre e sudorese noturna – aparece em 1/3 dos casos, associadas ou não a infecções; 
- Manifestações hemorrágicas em pele e mucosas; 
- Artralgia e dor óssea – mais comum em crianças, resultando da infiltração leucêmica, que gera distenção do periósteo e das estruturas 
periarticulares; 
- Manifestações neurológicas: confusão mental, cefaleia, comprometimento de nervos cranianos (VI e VII) e edema de papila– resultam da 
infiltração leucêmica, de hemorragia no sistema nervoso central (SNC) ou de leucostase – 5 a 10%; 
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- 50% dos pacientes apresentam hepato-esplenomegalia e/ou enfartamento ganglionar; 
- 15% dos pacientes apresentam massa mediastinal, devido à proliferação de linfoblastos do timo (entidade análogo ao linfoma linfoblástico) – 
associa-se na maior parte dos pacientes à proliferação de linfoblastos T; 
- 0,5 a 1% dos pacientes apresentam lesões ósseas, infiltração de testículos, pele, rins ou pulmões; 
- Santuários da LLA: testículos e SNC – são lugares reservados da LLA devido à presença de capilares contínuos, impedindo o extravasamento de 
células para os tecidos – quando esses órgãos estão acometidos pelo LLA indica o rompimento da barreira e avanço da doença; 
4. CLASSIFICAÇÃO 
- Objetivo: facilitar o diagnóstico, aumentar a reprodutibilidade entre os estudos, identificar fatores prognósticos favoráveis e desfavoráveis e 
permitir a detecção precoce de recaída da doença; 
- A partir de critérios morfológicos, imunofenotípicos e citogenéticos identifica diferentes subgrupos prognósticos, que delineiam a abordagem 
terapêutica específica para cada um; 
a. CLASSIFICAÇÃO MORFOLÓGICA 
 Classificação Morfológica-Citoquímica – Grupo Franco-Americano-Britânico (FAB – 1976) 
 
- Baseia-se em 7 parâmetros 
morfológicos; 
- Subdivide os linfoblastos leucêmicos nas 
categorias L1, L2 e L3; 
- LLA L1 – 30 a 40% dos casos em adultos; 
- LLA L2 – 50 a 60% dos casos em adultos; 
- LLA L3 - 2 a 5% dos casos em adultos – 
tem perfil imunológico próprio, com 
blastos em sua maioria da linhagem B, 
expressando cadeias de imunoglobulina 
em sua superfície (células B maduras) – 
tratado com protocolos distintos; 
**não incorpora achados citogenéticos e 
moleculares relevantes à fisiopatologia 
da doença e não identifica subtipos 
clinicamente relevantes** 
 Classificação da OMS (2008) 
 
- Incluídas entre as neoplasias de 
precursores de células 
B;
 
- Subtipos: (1) leucemia/linfoma 
linfoblástico de células B sem outra 
especificação; (2) leucemia/linfoma 
linfoblástico de células B com alterações 
genéticas recorrentes; (3) 
leucemia/linfoma linfoblástico de células 
T; 
- Linfoma Linfoblástico – doença que se apresenta inicialmente com massas tumorais no mediastino ou em outro tecido e com pequena 
infiltração de sangue periférico e da medula óssea (linfoblastos na medula óssea < 25%); 
- Leucemia Linfoide Aguda – doença com envolvimento extenso do sangue periférico e da medula óssea (linfoblastos na medula óssea > 25%); 
**apesar da distinta nomenclatura, o linfoma linfoblástico e a leucemia linfoide aguda são consideradas como a mesma entidade patológica, 
com tratamento similar** 
b. CLASSIFICAÇÃO IMUNOLÓGICA 
 
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- Classificação mais relevante; 
 LLA de Células B 
- Corresponde a 80 a 95% dos casos de LLA em crianças e 70 a 75% dos casos em adultos; 
- As células leucêmicas comprometidas com a linhagem B expressam os antígenos: HLA-DR, CD19, CD22 no citoplasma (cCD22) ou na membrana 
e CD79a (pode ser expressa no citoplasma ou na membrana); 
- A partir da diferenciação em linfócitos B maduros, as células expressam os antígenos: CD24, CD10, CD20, CD22 na membrana, cadeias 
intracitoplasmáticas de imunoglobulina (cIg), CD21, cadeias de imunoglobulina de superfície (sIg) e CD23; 
- Ao longo da maturação dos linfócitos B, os genes das imunoglobulinas são rearranjados diferencialmente – 1º os genes das cadeias pesadas, 
seguidos pelos das cadeias leves x e, por último, os genes das cadeias λ; 
- Subclassificação conforme o estádio da diferenciação B: (pró-B) CD19+, CD79a+ e CD22 citoplasmático; (comum) CD10+; (B maduro) CD20+, 
cadeia pesada citoplasmática 
- A coexpressão de antígenos mieloides pode ser encontrada em até 30% dos casos, não excluindo o diagnóstico de LLA/LLB-B – antígenos 
mieloides presentes com maior frequência: CD13 e CD33; 
 Classificação Imunológica do Grupo Europeu (Egil) 
- Divide em subtipos que vão de B-I a B-IV; 
- LLA pró-B / B-I – representa 5% dos casos pediátricos, predominando em pacientes menores de 1 ano, e 10% dos casos em adultos – seus 
blastos expressam: HLA-DR, CD19, TdT e CD22 (intracitoplasmático); 
- LLA do tipo comum / B-II – representa 65% dos casos em crianças e 50% dos casos em adultos – seus blastos expressam: antígenos do B-I e 
CD10; 
- LLA pré-B / B-III – representa 15% dos casos em crianças e 10% dos casos em adultos - seus blastos expressam: imunoglobulina citoplasmática 
(cIg); 
- LLA de células B maduras / B-IV / FAB L3 – subtipo mais raro em crianças e adultos – seus blastos expressam: cadeias leves de imunoglobulina 
na superfície da membrana (sIg) – ex.: blastos do linfoma de Burkitt com apresentação leucêmica, sendo CD34 negativos e TdT negativos, 
expressando CD19, CD20, CD22, CD79a e possivelmente CD10 positivos; 
 LLA de Células T 
- Ocorre em 15% das LLAs em crianças e em 25% das LLAs em adultos; 
- A expressão do antígeno CD3 no citoplasma (cCD3) ou na membrana celular é sinal específico do comprometimento com a linhagem T; 
- Antígenos que podem ser expressos: TdT positivo; CD1a, CD2, CD4, CD5 e CD8 são variáveis; CD7 ocorre em quase todos os casos, mas não é 
linhagem-específico; CD10 pode ser positivo; CCD79 pode ser observado; CD13 e/ou CD33 que são antígenos mieloides podem ser expressos, 
mas raramente ocorre a expressão de CD117; 
 Classificação de Acordo com o Estágio de Diferenciação 
- LLA de timócitos imaturos / pré-T – correspondem a 6% dos casos em adultos e 1% dos casos em crianças - os blastos expressam: CD3 no 
citoplasma, mas não na superfície celular, expressam CD7 e são negativos para os demais marcadorea T; 
- LLA de timócitos intermediários – os blastos expressam: CD3 na membrana e podem coexpressar CD4, CD8, CD1a, CD2 e CD7; 
- LLAde timócitos maduros - os blastos expressam apenas: CD4 ou CD8 em células mCD3; 
**o significado prognóstico de casos nesses diferentes estágios de maturação não é claro** 
5. FATORES PROGNÓSTICOS 
- Parâmetros clínicos e biológicos associados a pior resposta ao tratamento: idade > 60 anos; contagem de leucócitos > 30.000/µL; 
- A quantificação da doença residual mínima (DRM) por método molecular ou por imunofenotipagem é essencial para definição do prognóstico 
da LLA – essa avaliação orienta a realização do transplante alogênico de medula óssea e o seguimento no pós; 
 
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6. DIAGNÓSTICO 
 
 
 
- O diagnóstico é feito pelo exame de sangue periférico e esfregaços 
de medula óssea; 
- 15% dos pacientes apresentam aspiração de medula óssea 
insatisfatória para o diagnóstico, sendo necessária a realização de 
biópsia; 
 
 
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a. ALTERAÇÕES LABORATORIAIS 
- Os linfoblastos não se coram nas colorações citoquímicas de Sudan Black e para mieloperoxidase - < 3% dos blastos apresentam grânulos 
amarronzados ou negros no citoplasma; 
- Colorações para esterases negativas; 
- Reação do PAS (ácido periódico de Schiff) é positivo em 70% dos casos com grânulos grosseiros ou em blocos; 
- Reação da fosfatase ácida positiva em 20 a 30% das LLA do adulto – sua positividade é sugestiva de envolvimento da linhagem T; 
7. DOENÇA RESIDUAL MÍNIMA (DRM) 
 
- Permanência de células residuais na medula óssea ou em outros 
locais após a finalização do esquema terapêutico, sem detecção 
pelos métodos convencionais em um momento inicial; 
**os métodos mais atuais são mais sensíveis em identificar as 
células leucêmicas em menores números entre as células 
normais** 
- O nível de doença residual mínima é um importante fator 
prognóstico em doença de novo, após recaída e após transplante 
de medula óssea, sendo usado como forma de estratificação dos 
pacientes em subgrupos de risco; 
a. MÉTODOS DE DETECÇÃO 
 
 Rearranjo Ig e RCT 
- Detecta rearranjos de imunoglobulinas e rearranjos cromossômicos específicos; 
- Ex.: durante o desenvolvimento dos linfócitos B e T ocorre um rearranjo dos genes das imunoglobulinas dos receptores de linfócitos T, de modo 
que a justaposição das regiões V (variável), D (diversity) e J (joining) de cada imunoglobulina (Ig) e de cada receptor de células T (RCT) cria uma 
combinação V(D)J específica/única, que o define, podendo ser utilizada para detectar as células neoplásicas e para verificar a persistência ou 
não do clone neoplásico; 
- Apresenta sensibilidade de 10-4 a 10-5; 
- É utilizado principalmente em estudos pediátricos para discriminar precocemente pacientes que terão uma evolução desfavorável ou que estão 
em risco de recidiva; 
**o método possivelmente detecta um processo que não está envolvido diretamente no processo neoplásico** 
- Desvantagem: (1) para cada paciente precisa ser identificado e clonado o rearranjo específico, servindo como marcador de DRM; (2) a células 
neoplásica mantém seu maquinário intacto, podendo sofrer novos rearranjos, que não são mais detectados no diagnóstico; 
- Vantagens: realizado com DNA, que é altamente estável; 
 Análise Molecular – PCR 
- Uma opção seria amplificar as regiões de quebra e translocação específicas de genes de fusão, que são específicos da leucemia e não estão 
presentes nas células normais, porém apenas 30 a 40% de LLA-B e 10 a 20% de LLA-T apresentam alterações ou translocações que podem ser 
identificadas e perseguidas; 
- t(9;22) / LLA Ph+ – translocação mais frequentemente utilizada como marcador de doença residual mínima, fazendo-se presente em pelo 
menos 25% dos casos de LLA do adulto; 
- Sensibilidade de até 10-6; 
- Vantagem: aplicável a todos os casos de LLA; 
- Desvantagem: necessita de RNA para análise, que é um material mais facilmente degradável; 
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**a degradação e a qualidade do RNA são aspectos críticos do exame, uma vez que se não forem cuidadosamente avaliados e realizados podem 
gerar falsos-negativos e falsos-positivos** 
- É um método largamente utilizado como marcador de resposta e evolução em Leucemia Mieloide Crônica (LMC); 
- LLA Ph+ - a detecção deve ser feita a partir de material da medula óssea e não de sangue periférico; 
 Imunofenotipagem 
- As células leucêmicas podem expressar um perfil antigênico distinto das células linfoides normais; 
- Emprega-se a citometria de fluxo com 4 cores, permitindo identificar até 95% dos imunofenótipos específicos do clono neoplásico, com 
sensibilidade de 10-3 a 10-4; 
- Vantagem: resultado obtido rapidamente; aplicável a todos os casos de LLA; 
- Desvantagem: o imunofenótipo pode mudar durante a evolução da doença, de modo que o clone neoplásico não pode ser acompanhado de 
forma adequada; 
b. SIGNIFICADO CLÍNICO 
- O desaparecimento do clone neoplásico no início do tratamento é fator prognóstico decisivo, assim como a permanência de células tumorais 
no curso de tratamento e após o transplante de medula óssea (TMO); 
- A presença de células neoplásicas residuais em método com sensibilidade maior ou igual a 10-4, após a indução de remissão, apresenta relação 
direta com as taxas de recidiva, de 39%, enquanto a ausência de células neoplásicas apresenta taxa de recidiva de 3%; 
- A identificação de DRM em dois momentos distintos antes da consolidação (maior ou igual a 10-3), em crianças, gera taxa de recidiva de 84%; 
- Pacientes com rápida eliminação das células neoplásicas (DRM nos 11º e 14º dias) apresentam a longo prazo um grupo de baixíssimo risco de 
recidiva em crianças e em adultos; 
- LLA-Ph+ - o DRM influencia no prognóstico no período da quimioterapia e antes e após o transplante, uma vez que a dinâmica dessa doença é 
mais rápida e agressiva, sendo esse monitoramento molecular fundamental para surpreender recidivas e definir estratégias rerapêuticas mesmo 
após o transplante de medula óssea – (pacientes de baixo risco / MRD-LR) pacientes com níveis de DRM < ou igual a 10-4 após a consolidação, 
tornando dispensável a manutenção; (pacientes de alto risco – MRD-HR) pacientes com níveis de DRM > 10 -4 após a indução e durante a 
consolidação, indicando a submissão a transplante alogênico de medula óssea; 
8. TRATAMENTO 
 
 
 
 
- Objetivo: eliminação do clono leucêmico com a cura do paciente; 
- Os resultados obtidos em adultos são inferiores aos observados 
em crianças; 
- As taxas de remissão completa variam de 70 a 90% e a sobrevida 
de longo prazo é obtida apenas em 25 a 50% dos pacientes; 
- A identificação de grupos de LLA com diferentes prognósticos 
orienta o uso de diferentes estratégias terapêuticas para essa 
doença; 
a. QUIMIOTERAPIA 
- Fases do tratamento da LLA: indução da remissão, profilaxia do SNC, consolidação e manutenção – seguindo esta sequência terapêutica a 
remissão completa ocorre na maioria dos casos; 
- A duração da remissão é em média de 15 a 32 meses e a probabilidade da sua continuidade após o 3º ano varia entre 30 e 45%; 
**vários esquemas terapêuticos são preconizados para cada uma dessas fases, apresentando variabilidade conforme os protocolos utilizados 
(GMALL, UKALL, HyperCVAD, CALGB)** 
- Fase de Indução – prednisona, cincristina e antraciclina (não existe demonstração de superioridade terapêutica entre as antraciclinas); 
** a L-asparaginase é adicionada em alguns protocolos a esse esquema tríplice básico, que apresenta papel fundamental, mas que já foi 
suprimida do esquema em adultos sem prejuízo na taxa de remissão – essa droga é mais tóxica e de mais difícil manejo em adultos** 
- Fase de Intensificação Precoce – emprega a ciclofosfamida, o metotrexato, o arabinosídeo C (Ara-C) e, em alguns protocolos, as 
epipodofilotoxinas (etoposide e teniposide) – é uma estratégia de reindução e intensificação precoce, que combina drogas distintas e em doses 
mais elevadas;- Tratamento de Pós-Remissão – consolidação (com ou sem transplante de medula óssea) + manutenção – não apresenta estratégia ideal bem 
definida, de modo que o protocolo dessas terapias deve-se basear na subdivisão dos pacientes em grupos de risco, como a DRM; 
- Profilaxia do SNC – realizada por radioterapia ou pela combinação de quimioterapia intratecal e quimioterapia sistêmica, com altas doses de 
metotrexato ou arabinosídeo C; 
- Manutenção – é modificada conforme o subtipo de LLA, uma vez que a LLA madura normalmente não requer manutenção, enquanto nas 
demais a manutenção é realizada por 2 a 3 anos; 
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- Para melhorar os resultados a longo prazo deve-se: (1) intensificar o tratamento com o aumento das doses do metotrexato e da asparaginase, 
como no tratamento das crianças, em adultos jovens e adultos, apesar da maior toxicidade; (2) incorporar os anticorpos monoclonais nas fases 
iniciais e no tratamento da doença residual mínima; 
**estudos recentes mostram que adultos jovens tradados com protocolos pediátricos apresentam melhor sobrevida global e menor recidiva da 
doença** 
b. ANTICORPOS MONOCLONAIS 
- As células blásticas na leucemias linfoides agudas expressam uma variedade de antígenos em sua superfície – antígenos mais comumente 
expressos nas células leucêmicas: CD19 (100%), CD20 (40% LLA pré-B e 100% LLA madura), CD22 (60 a 85%), CD52 (80% das LLA-B e LLA-T) e 
CD33 (40% das LLA-T e 23% das LLA-B); 
- As células tornam-se alvo de vários anticorpos monoclonais; 
**a expressão do CD20 se relaciona com pior prognóstico, principalmente na LLA pré-B, com efeito mais evidente em adultos mais velhos, sem 
relevância clínica em crianças – os corticosteroides podem aumentar a expressão do CD20** 
- Anticorpo anti-CD20 Rituximab – empregado em LLA madura e linfomas de Burkitt, pois expressam CD20 em 100% dos casos – empregado na 
dose de 375 mg/m2 no d-1, antes de cada ciclo, até completar 8 aplicações – associa-se ao aumento na taxa de remissão completa e na maior 
sobrevida livre da doença em todas as faixas etárias, sem aumento significativo da toxicidade 
- Questões em aberto no emprego de anticorpos monoclonais no tratamento da LLA: (1) qual o melhor alvo a ser atingido; (2) em que momento 
devem ser utilizados; (3) os anticorpos podem ser usados em combinação com o transplante de medula óssea; 
c. TERAPÊUTICA DE SUPORTE 
- Os pacientes adultos com LLA requerem durante a fase de indução da remissão intensos cuidados na prevenção e no tratamento de distúrbios 
metabólicos, hemorrágicos, infecciosos e psicológicos; 
- A lise tumoral induzida pelos quimioterápicos ocasiona intensas alterações metabólicas, como hiperuricemia, hiperpotassemia, hiperfosfatemia 
e hipocalcemia, que podem ser prevenidas com o uso de Alopurinol (200 a 300 mg/m²) e hidratação suficiente para diurese de 100mL/hora; 
- Devido à gravidade das complicações, preconiza-se que a 1ª parte da indução da remissão seja pouco agressiva, principalmente em pacientes 
com grandes massas tumorais; 
- Pré-Fase - feita com o emprego em alguns dias de corticoide e Vincristina ou Ciclofosfamida, antes da quimioterapia; 
- Leucoacitoaférese – recomendada em casos de extrema leucocitose; 
- A trombocitopenia ocasionada pela doença e acentuada pela quimioterapia pode causar hemorragia de difícil controle – todos os pacientes 
com sangramento ou com plaquetas em nº < 20.000/µL devem receber concentrado de plaquetas e concentrado de hemácias, para manter o 
hematócrito próximo a 30%; 
- O sistema imunológico é intensamente comprometido pela doença e pelos quimioterápicos, aumentando a suscetibilidade às infecções – em 
40% dos pacientes a prevenção com medidas antissépticas e com o uso profilático de antibióticos, antivirais e antifúngicos é efetiva; 
**a profilaxia antifúngica deve ser discutida criteriosamente devido às altas doses de corticosteroides utilizadas pelos pacientes, levando 
também em conta a incompatibilidade de antifúngicos azólicos com a Vincirstina** 
- Antibioticoterapia de Largo Espectro – indicação: todo paciente com febre deve após a coleta de urina, fezes, orofaringe, sangue e de efusões 
ou secreções- realizada com um aminoglicosídeo e uma cefalosporina de 3ª geração ou com uma cefalosporina de 4ª geração como agente 
único, sempre mantendo a medicação profilática – caso após 72h não houver melhora do quadro febril, inicia-se a terapêutica com vancomicina 
ou antifúngico, conforme os achados clínicos – caso a febre persista modifica-se a antibioticoterapia conforme os resultados das culturas – após 
a regressão completa do quadro infeccioso (recuperação dos leucócitos) a terapêutica intravenosa é suspensa e o paciente passa a receber 
antifúngico e antibiótico via oral; 
- Fatores de Crescimento (G-CSF ou GM-CSF) – seu uso diminui a mortalidade na indução da remissão em pacientes que receberam quimioterapia 
intensiva, por diminuir o período de granulocitopenia – não modifica a incidência dos episódios febris, a sobrevida ou a taxa de remissão; 
d. LLA Ph1 POSITIVA 
- Alteração citogenética t(9;22); 
- Ocorre em 25% dos casos de LLA do adulto, 50% dos pacientes > 60 anos – mais de 90% deste encontra-se em LLA B comum (CD10+), sendo 
rara em LLA T ou LLA B madura; 
- Comumente ocorre coexpressão de marcadores mieloides, como CD13 e CD33; 
- Apresentam organomegalias mais pronunciadas e número aumentado de leucócitos e blastos em sangue periférico; 
- Apresenta prognóstico inferior ao da LLA Ph-negativa, independentemente do esquema quimioterápico empregado; 
- Inibidores de Tirosinocinase – ex.: mesilato de imatinibe (Glivee) – associa-se a excelentes resultados em pacientes com leucemia mieloide 
crônica, com maiores taxas de remissão completa e maior porcentagem de pacientes que se beneficiaram com o tratamento – deve ser 
introduzido o mais cedo possível, já durante a indução de remissão; 
- O paciente, mesmo com a combinação de inibidor de tirosinozinase e quimioterapia, necessita de transplante de medula óssea alogênico para 
controle da doença a longo prazo; 
- O inibidor de tirosinocinase pós-transplante de medula óssea deve ser utilizado de forma profilática precocemente, antes da recidiva molecular 
da doença, reduzindo-as; 
**pacientes com PCR positivo pós-transplante de medula óssea alo ou com reaparecimento durante 100 dias pós-transplante apresentam 
prognóstico em termos de sobrevida livre da doença inferior quando comparados aos que se mantêm com PCR negativo ou cuja positivação 
ocorra após os 100 dias de transplante de medula óssea** 
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e. TERAPÊUTICA NA RECAÍDA E NOS CASOS REFRATÁRIOS 
- 1/2 dos pacientes tratados recaem nos 2 primeiros anos após o tratamento, sendo 80% dos casos na medula óssea, 10 a 15% no SNC, 3 a 5% 
na pele e nos linfonodos e menos que 1% nos testículos; 
- Independente de ser localizada ou sistêmica, a recaída indica prognóstico ruim, principalmente se ocorrer nos primeiros 6 meses após a 
remissão; 
- Recaída Extramedular – realiza-se tratamento local e terapêutica sistêmica; 
- Fatores que garantem melhor resposta ao tratamento da recidiva: tempo de remissão > 2 anos e idade < 20 anos; 
- Pacientes com recaídas precoces (< 2 anos de remissão) e idade superior a 20 (ou 30) anos apresentam sobrevida mediana de 4 a 5 meses e 
menos de 5% estarão vivos após 2 anos do diagnóstico da recaída; 
- Raramente o índice de remissão completa no tratamento da recaída alcança 50%; 
- O transplante de medula óssea alogênico mostra-se superior à quimioterapia nas recaídas; 
**busca-se prever precocemente o grupo de pacientes com maior chance de recaídas para definir as melhores estratégias pós-indução de 
remissão** 
f. TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS (TCTH) 
- Componente importante da terapêutica da LLA de adultos; 
- Não existem estudos que avaliam sem papel em comparação com a quimioterapiapara consolidar o tratamento, sendo a decisão da sua 
realização baseada na presença de doador; 
- Indicação: pacientes com fatores de mau prognóstico após a 1ª remissão, como a presença de cromossomo Philadelphia e na presença de DRM 
após a indução; 
- O transplante, mesmo em pacientes de risco-padrão, em 1ª remissão, permite a maior sobrevida livre de recidiva; 
- Idosos – pode ser indicado, utilizando-se regimes de condicionamento não mieloablativo, empregando baixas doses de irradiação e drogas 
como a fludarabina, de modo a reduzir a mortalidade relacionada ao transplante; 
**os esquemas não mieloabalativos devem ser recomendados a partir dos 40 anos de idade** 
- Fontes de células-tronco hematopoéticas: medula óssea, sangue periférico ou sangue do cordão umbilical – não há definição da melhor fonte; 
- Existe pouca indicação do transplante autólogo; 
- Melhor regime de condicionamento – irradiação corporal total + ciclofosfamida; 
 LEUCEMIAS CRÔNICAS 
- Acúmulo de células maduras ou quase maduras, derivadas de clones neoplásicos mais jovens, que seguiram no processo normal de maturação; 
- Reproduzem-se de forma mais lenta, podendo manter algumas das suas funções; 
 LEUCEMIA MIELODE CRÔNICA (LMC) 
- Doença clonal da célula progenitora hematopoética, caracterizada pela presença do cromossomo Filadélfia (Ph ou Ph1), produto da 
translocação t(9;22)(q34;p11), que resulta na fusão dos genes ABL e BCR, gerando o gene híbrido e anormal BCR-ABL – este gene produz uma 
proteína com elevada atividade tirosinocinase, que regula a proliferação celular, traduzindo-se clínica e laboratorialmente por hiperplasia 
mieloide, leucocitose, neutrofilia, basofilia e esplenomegalia; 
1. EPIDEMIOLOGIA 
- Representa 14% de todas as leucemias; 
- Incidência de 1,6 caso por 100 mil habitantes/ano; 
- O diagnóstico comumente é feito entre a 5ª e a 6ª década; 
- Apresenta discreta predominância no sexo masculino de 1,4 homes: 1 mulher; 
- Fator de risco conhecido: radiação ionizante; 
2. GENÉTICA MOLECULAR 
 
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- Apresenta como evento genético central a translocação cromossômica recíproca t(9;22)(q34;q11) na célula progenitora hematopoética, 
resultando na célula tronco da LMC; 
- A translocação entre os cromossomos resulta na criação de 2 novos genes, o BCR-ABL no cromossomo 22q- (cromossomo Filadélfia) e o 
recíproco ABL-BCR no cromossomo 9q+; 
- O ponto de quebra do gene BCR ocorre principalmente em 3 localizações; 
- O gene híbrido predominante na LMC é derivado da cisão do BCR na localização maior (M-bcr) – a transcrição desse gene gera moléculas de 
mRNA quimérico, sendo as fusões das sequências do BCR e ABL representadas pelas junções dos exons b3a2 e ou b2a2; 
- O produto final do rearranjo genético é uma proteína de fusão citoplasmática de 210 kDa (p210), que é responsável pela expressão clínica da 
leucemia mieloide crônica; 
- A natureza leucêmica da p210 resulta da sua capacidade autônoma de ser ativada e pela interferência na transdução de sinais nos processos 
celulares básicos (proliferação, aderência e apoptose); 
- A proteína híbrida exerce sua atividade acomodando uma molécula de ATP em uma bolsa, de onde um fosfato do ATP é transferido para uma 
tirosina do substrato, que é fosforilada e ativada; 
** Mesilato de Imatinibe - acomoda-se na bolsa da p210 e ocupa o lugar do ATP, impedindo que a proteína exerça sua ação de fosforilação, 
provocando a remissão clínica e laboratorial da doença** 
- O ponto de quebra do BCR no segmento menor (m-ber), de localização el e fusão com o ABL, no nível do exon a2, gera uma proteína com 190 
kDa – proteína habitualmente associada à leucemia linfoide aguda (LLA Ph positiva), porém em raros casos de LMC pode ser predominante ou 
coexpressa em baixos níveis com a p210; 
- A fusão originada da quebra no segmento micro do BCR (µBCR) corresponde ao exon 19, com o segmento a2 do ABL, resulta na síntese de uma 
proteína com peso molecular de 230 kDa – ocorre na leucemia neutrofílica crônica com cromossomo Filadélfia; 
3. QUADRO CLÍNICO 
- As manifestações clínicas dependem da fase e do volume da doença; 
- História Natural: (fase crônica) inicia-se com poucos sintomas, prolongando-se por 3 a 5 anos; (fase acelerada) sintomática, perdurando por 
alguns meses; (crise blástica) frequentemente fatal; 
a. FASE CRÔNICA 
- Duração média de 3 a 5 anos; 
- Manifestações Clínicas: fadiga, perda de peso, sudorese e febrícula; 
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- Achados do Exame Físico: palidez e esplenomegalia; 
- Esplenomegalia - presente em mais de 80% dos casos – conforme seu volume pode causar desconforto abdominal e efeitos compressivos nas 
vísceras ocas, gerando plenitude pós-prandial e distúrbios digestivos; 
- Infarto Esplênico – localização subcapsular – gera dor devido à periesplenite; 
- Hepatomegalia – comumente ocorre de forma discreta a moderada; 
- Manifestações de Hiperviscosidade: priapismo, zumbido e alterações visuais – ocorrem raramente, acometendo principalmente pacientes com 
acentuada leucocitose; 
- A intensidade das manifestações clínicas depende do volume da doença existente, traduzida pela leucocitose e pela organomegalia; 
- Comumente diagnosticada em fase assintomática nos hemogramas de rotina – leucocitose; 
b. FASE ACELERADA 
- Dura alguns meses; 
- Apresenta resistência à terapêutica citorredutora; 
- Aumento da esplenomegalia; 
- Pacientes podem estar assintomáticos; 
- Manifestações Clínicas: febre, sudorese noturna, perda de peso e dores ósseas; 
c. CRISE BLÁSTICA 
- Manifestações Clínicas: febre, sudorese noturna, anorexia, perda de peso e dores ósseas; 
- Aumento da esplenomegalia e da infiltração extramedular nos linfonodos, pele, ossos e sistema nervoso central; 
- A crise blástica isolada em sítios extramedulares precede a infiltração da medula óssea; 
- É incomum ocorrer como manifestação inicial da LMC, devendo diferenciá-la das leucemias mieloides e linfoides agudas; 
- Alguns desses pacientes ao serem tratados podem retornar para a fase crônica da doença de curta duração; 
- Apresenta expectativa de sobrevida sem tratamento de 3 a 6 meses após o início da crise blástica; 
4. DIAGNÓSTICO 
 
- Achado de leucocitose neutrofílica, com presença de células 
mieloides em várias fases de maturação, associada à basofilia, na 
inexistência de doença infecciosa ou neoplasia sistêmica; 
- O diagnóstico é firmado pela identificação do cromossomo 
Filadélfia (Ph) ou do gene BCR-ABL; 
**5% dos casos não apresentam o cromossomo Ph visualizado, mas 
a pesquisa por PCR do gene BCR-ABL é positiva** 
a. ACHADOS LABORATORIAIS 
 
 Fase Crônica 
 Sangue Periférico 
- Leucocitose > 25.000/µL – raras vezes atinge nível > 400.000/µL; 
- Contagem diferencial – granulócitos em todas as fases de maturação, predominando os 
mielócitos e as formas maduras, com mieloblastos e promielócitos representando menos de 
10%; 
- Basofilia é achado comum; 
- Eosinofilia pode estar presente; 
- Comumente ocorre anemia normocrômica e normocítica discreta; 
- Contagem de plaquetas normal ou aumentada; 
- Concentrações séricas de desidrogenase láctica e do ácido úrico elevadas; 
 Medula Óssea 
- Intensa hiperplasia granulocítica com morfologia normal; 
- Número de blastos < 10%; 
- Monocitose absoluta pode ser encontrada; 
- Hiperplasia megacariocítica; 
- Biópsia de medula óssea - pode ratificar a hiperplasia e detectar presença de fibrose (varia de um aumento de fibras de reticulina à moderada 
mielofibrose); 
- Fosfatase alcalina dos leucócitos baixa; 
 
 
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 Fase Acelerada 
 
 
 
- Aumento da basofilia e do número de 
células blásticas; 
- Trombocitose ou trombocitopenia; 
- Mielofibrose; 
- Evolução clonal citogenética; 
**qualquer um desses achados, mesmo 
isoladamente, é suficiente para definir a 
fase acelerada da doença** Crise Blástica 
- Número de células blásticas > 20% na medula óssea ou no sangue periférico; 
- Blastos – em 50% dos casos são mieloblastos, 25% linfoblastos e o restante são células indiferenciadas ou bifenotípicas; 
5. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL 
a. SÍNDROME MIELODISPLÁSICA / SÍNDROME MIELOPROLIFERATIVA 
- Inclui: leucemia mielomonocítica crônica (LMMC), leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) e LMC atípica; 
- LNMC – apresenta expressiva monocitose (>1x103/µL), displasia de 3 linhagens hematopoéticas e ausência de cromossomo Ph; 
- LNMJ – entidade distinta do adulto, ocorrendo predominantemente abaixo de 2 anos de idade – manifestações clínicas: febre, 
hepatoesplenomegalia, linfonodomegalia, erupção eczematoide, leucocitose monocítica, anemia, trombocitopenia e concentração de HbF 
aumentada – pode apresentar monossomia do cromossomo 7 e alterações nas vias do gene Ras (2/3 dos casos); 
- LMC Atípica – entidade clínica mal definida, caracterizada por quadro hematológico semelhante à LMC, com presença de displasia – exame de 
detecção do gene BCR-ABL por métodos moleculares negativo; 
b. LEUCEMIA NEUTROFILICA CRÔNICA 
- Doença mieloproliferativa rara; 
- Apresenta evolução insidiosa e leucocitose neutrofílica, com franco predomínio de neutrófilos maduros (>80% dos granulócitos – células 
imaturas raras ou ausentes); 
- Basofilia incomum; 
- Esplenomegalia discreta pode estar presente; 
- Exame clínico habitualmente normal; 
- Fosfatase alcalina dos leucócitos normal ou elevada; 
- Presença do cromossomo Ph, porém com ponto de quebra em posição diferente da LMC clássica (e19a2;p230); 
6. TRATAMENTO 
 
 
 
- Indicação: todos os pacientes com o 
diagnóstico de LMC confirmado 
- Recursos terapêuticos disponíveis: 
agentes citostáticos, alfa-interferon (IFN), 
inibidores de tirosinocinase e transplante 
de células-tronco hematopoéticas 
(TCTH); 
a. AGENTES CITOSTÁTICOS 
- São utilizados no tratamento paliativo da LMC; 
- Hidroxiureia – utilizada na dose de 30 a 40 mg/kg, por via oral, com dose diariamente ajustada conforme a redução da leucocitose – efeitos 
adversos: citopenias graves de curta duração, reações alérgicas, aftas orais e distrofia ungueal; 
- Bussulfano – utilizado na dose de 4 a 6 mg/dia, por via oral – suspensa quando o nº de leucócitos atingir níveis próximos do normal – efeitos 
adversos: citopenias, azoospermia, amenorreia e infiltrados pulmonares; 
- A resposta hematológica com os agentes citostáticos pode ser completa, mas a resposta citogenética é excepcional, com benefício mínimo ou 
inexistente na sobrevida; 
b. ALFA-INTERFERON 
- Induz a remissão hematológica completa em 90% dos casos; 
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- Apresenta resposta citogenética maior em 30% dos pacientes com LMC em fase crônica, podendo mantê-los em remissão por período superior 
a 10 anos; 
- Utilizado em dose diária de 5 milhões de unidades/m2, por via subcutânea; 
- Efeitos Adversos: sintomas similares a quadro gripal, febre, cefaleia, perda de peso, artralgia, mialgia, impotência, manifestações 
neuropsiquiátricas (perda de memória, depressão), trombocitopenia, anemia hemolítica, lúpus eritematoso e hipotireoidismo – tornam raro a 
utilização do interferon após o advento dos inibidores de tirosinocinase; 
- A adição de citosina-arabinosídeo aumenta a taxa de resposta citogenética e a sobrevida, apesar da maior toxicidade hematológica; 
**a associação PEG-Interferon, em uso semana, com baixas doses, associado ao mesilato de imatinibe, melhora os índices de resposta 
citogenética e molecular maior e completa, mas aumenta a toxicidade** 
- Apresenta remissão citogenética improvável nas fases avançadas de LMC; 
c. INIBIDORES DE TIROSINOCINASE 
 
 Mesilato de Imatinibe (MI) 
 
- Inibidor específico da fosforilação da tirosinocinase produzida pelo gene híbrido BCR-ABL, induzindo resposta hematológica rápida e completa; 
- Apresenta eficácia comprovada em pacientes em fase crônica, refratários ou intolerantes ao interferon; 
- Apresenta taxas de respostas hematológica, citogenética e molecular superiores, com melhor tolerabilidade; 
- Efeitos Adversos: náusea, diarreia, erupção cutânea, câimbras e alterações de transaminases transitórias; 
- É o tratamento inicial de escolha nos pacientes com LMC recém-diagnosticada; 
- Tratamento na fase crônica – 400 mg/dia, via oral, durante a maior refeição; 
- A resposta hematológica completa (RHC) deve ser alcançada após o tempo máximo de 3 meses de tratamento; 
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- Monitoração do tratamento – realizada periodicamente – inclui: (hemograma) realizado a cada 15 dias até a resposta hematológica completa 
e depois a cada 3 a 6 meses; (análise citogenética) realizada a cada 6 meses até a resposta citogenética completa/RCC; e (quantificação molecular 
do gene BCR-ABL por reação de cadeia de polimerase em tempo real / RT-PCR) acompanha de forma trimestral a resposta molecular após a 
resposta citogenética completa, podendo ser feita semestralmente após a resposta molecular maior confirmada; 
- Resposta Molecular Maior – BCR-ABL/gene controle menor ou igual a 0,1% - redução de 3 logs em relação ao valor padronizado 
internacionalmente – gera sobrevida livre de progressão; 
- Tipos de Resposta ao Mesilato de Imatinibe: (ótima) tratamento deve ser mantido por garantir a melhor sobrevida libre de eventos; (subótima) 
ainda pode haver benefício com o tratamento, mas com probabilidade menor de resultado ótico, podendo considerar mudanças; (falha de 
resposta) tratamento certamente deve ser trocado; 
- Precaução – características da doença ou do paciente podem influenciar negativamente os resultados do tratamento; 
- Tratamento na fase acelerada – dose inicial de 600mg/dia, via oral – resultados inferiores aos da fase crônica, mas com resposta citogenética 
maior e molecular alcançados em 25% dos casos, com sobrevida prolongada; 
- Tratamento na fase blástica – gera remissão hematológica parcial ou completa de pequena duração, com recaída dentro de 3 meses nas crises 
blásticas linfoides, independentemente da qualidade da remissão previamente obtida, enquanto na transformação mieloide 15% se mantém 
em remissão prolongada – indicado na crise blástica para obter a remissão antes da submissão ao transplante de células-tronco hematopoéticas; 
 Inibidores de Tirosinocinase de 2ª Geração 
- Droga mais potente que o mesilato de iamtinibe, utilizado inicialmente em pacientes resistentes; 
 Desatinibe 
- Inibidor da via SRC e das cinases relacionadas ao BCR-ABL; 
- É 300 vezes mais potente que o Imatinibe; 
- Tratamento fase crônica – 100mg/dia, via oral; 
- Tratamento fase avançada – 140 mg/dia, via oral 
- Efeitos Adversos: retenção de fluidos, derrame pleural (incidência menor com o uso de dose única diária), diarreia, sangramento, náusea, dor 
abdominal, vômito, prolongamento do intervalo QT e toxicidade hematológica (neutropenia e trombocitopenia); 
- Comparação Desatinibe X Imatinibe – (desatinibe) resposta citogenética completa em 86%, resposta molecular maior em 64%, redução do BCR-
ABL para menos que 0,0032% em 17% e taxa de transformação em fase avançada de 2,3%; (imatinibe) resposta citogenética completa em 82%, 
resposta molecular maior em 46%, redução do BCR-ABL para menos que 0,0032% em 8% e taxa de transformação em fase avançada de 5% - o 
desatinibe permite respostas mais rápidas e profundas; 
 Nilotinibe 
- Aminopirimidina disponível na forma oral; 
- Mais seletiva para a cinase do BCR-ABL do que o imatinibe, com potência 30 vezes maior; 
- Emprega-se dose de 400 mg de 12/12h; 
- Efeitos Adversos: toxicidade hematológica, rash cutâneo, náusea, prurido e alterações laboratoriais (aumento de enzimas pancreáticas, 
hiperglicemia, hipofosfatemia e prolongamento do intervalo QT) – geralmente não levam à suspensão definitiva da droga; 
- Comparação Nilotinibe X Imatinibe – (nilotinibe) resposta molecularmaior em 71% com nilotinibe 300mg 12/12h e de 67% com nilotinibe 400 
mg de 12/12h; (imatinibe) resposta molecular maior em 44%; 
 Resistência aos Inibidores de Tirosinocinase 
 
- Em todas as fases da doença podem existir casos de resistência 
aos inibidores de tirosinocinase, porém esses são mais frequentes 
na fase acelerada e na crise blástica; 
- Resistência Primária / Refratariedade – ausência de resposta ao 
inibidor de tirosinocinase; 
- Resistência Secundária / Adquirida – perda da resposta ao inibidor 
de tirosinocinase; 
- Mecanismos de Resistência: amplificação do gene BCR-ABL, 
mutações no domínio da cinase do BCR-ABL, alterações na 
biodisponibilidade oral ou no nível de ligação às proteínas 
plasmáticas, alterações na disponibilidade intracelular da droga 
(efluxo ou influxo), evolução clonal e persistência de células-tronco 
leucêmicas quiescentes; 
- A biodisponibilidade do imatinibe é estabelecida pela absorção gastrointestinal e metabolismo hepática da droga no citocromo p450 (CYP3A4), 
assim a variabilidade individual nas concentrações de CYP3A4 e o potencial para interações medicamentosas explica a variabilidade na 
concentração do imatinibe entre os pacientes tratados; 
- Um importante mecanismo de resistência ao imatinibe é a inibição do influxo de droga mediante a variabilidade de expressão do transportador 
catiônico orgânico OCT-1 – não media a resistência aos inibidores de 2ª geração; 
- A hiperexpressão do BCR-ABL em linhagens celulares é a causa de resistência mais frequente – raramente é identificada clinicamente; 
- As alterações adicionais ao cromossomo Ph (evolução clonal) associa-se à progressão para fases avançadas da LMC e às piores respostas ao 
tratamento com imatinibe; 
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- Os pacientes refratários (perderam a resposta ao imatinibe) apresentam como mecanismo a evolução clonal (24%), com mutações em 58% 
desses; 
- As mutações no gene BCR-ABL são a causa mais frequente de resistência secundária aos inibidores de tirosinocinase – ex.: a mutação na posição 
T315 provoca mudança conformacional na molécula do BCR-ABL, que gera resistência a todos os inibidores de tirosinocinase disponíveis, 
tornando indicação para o transplante de células tronco; 
- Mutações conforme o inibidor utilizado: (nilotinibe) Y253, E255 e T315; (dasatinibe) V299, T315 e F317; 
- Pacientes em uso de inibidores de tirosinocinase apresentam células pluripotenciais leucêmicas quiescentes, identificadas por 
imunofenotipagem (como células CD34+CD38-), que são tipicamente resistentes as drogas, podendo ser responsáveis pela recidiva da doença 
após a interrupção do tratamento em pacientes com prévia resposta molecular completa; 
 Aderência ao Tratamento 
- Os pacientes precisam tomar os inibidores por toda a vida, porém quando os efeitos adversos leves ou moderados ocorrem por tempo 
prolongado, muitos pacientes deixam de aderir ao tratamento, gerando perda de resposta; 
- Deve-se realizar iniciativas preventivas e esforços educativos para evitar a falta de aderência; 
d. TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS (TCTH) 
- Método mais eficiente para induzir a remissão citogenética e molecular completa; 
- Determina longa sobrevida e cura em 70% dos pacientes; 
- Fatores favoráveis a melhores resultados: idade inferior a 35 anos, fase crônica da doença, doador aparentado compatível e do sexo masculino, 
citomegalovírus negativo, sem tratamento prévio com bussulfano, intervalo menor que 2 anos entre o diagnóstico e o transplante; 
- Apresenta risco de mortalidade de 15 a 20% - associa-se à toxicidade do regime de condicionamento e à doença do enxerto contra o hospedeiro 
(DECH); 
- É reservada para pacientes que apresentam falha de tratamento com inibidores de tirosinocinase; 
- Em caso de transplante entre não aparentados, deve-se buscar um doador HLA compatível, uma vez que assim os resultados se aproximam do 
obtido no transplante entre aparentados; 
- Os resultados do transplante são superiores quando realizado na fase crônica, porém uma longa sobrevida e a cura ainda são possíveis quando 
realizado nas fases avançadas; 
- Fonte de Células Progenitoras Hematopoéticas: medula óssea para pacientes em fase crônica; sangue periférico para as fases avançadas; e 
cordão umbilical aparentado ou não em crianças com LMC; 
**o sangue periférico não é utilizado como fonte de células na fase crônica devido à maior frequência e gravidade da DECH crônica** 
**o transplante entre gêmeos idênticos apresenta índice de recaída de 70%, devendo-se preferir outro doador cosanguíneo idêntico** 
- Pode-se empregar regimes de condicionamento não mieloablativos ou de intensidade reduzida, que são menos tóxicos, reduzindo a morbidade 
e a mortalidade relacionadas ao transplante, além de permitir a realização em pacientes mais idosos ou com piores condições clínicas; 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Resumo Tratamento na Prática Clínica 
- Fase Acelerada e Blástica – as abordagens terapêuticas disponíveis não permitem obter remissões prolongadas ou cura, indicando-se o transplante de células-
tronco hematopoiéticas, que pode ser precedido por um curso de inibidores de tirosinocinase (reduz a massa de doença) para garantir melhores resultados; 
- Fase Crônica – apresenta como tratamento inicial recomendado o mesilato de imatinibe, podendo empregar os inibidores de tirosinocinase de 2ª geração para o 
resgate dos pacientes resistentes; 
- O transplante de células-tronco hematopoiéticas pode ser usado como procedimento de 1ª escolha em situações com baixo risco de mortalidade associado, alta 
probabilidade de cura e dificuldades no uso contínuo de inibidores – 85% de sobrevida em 5 anos; 
 
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7. PROGNÓSTICO 
- Varia conforme a fase evolutiva da doença; 
- Existem índices que individualizam grupos prognósticos na fase crônica, estratificando pacientes em graus de baixo, médio e alto risco, 
conforme a resposta às estratégias terapêuticas; 
- A LMC passou de uma doença de evolução uniformemente fatal em médio prazo para uma doença de fácil controle e potencialmente curável, 
se tratada na fase crônica inicial, devido aos novos tratamentos emergentes; 
 LEUCEMIA LINFOIDE CRÔNICA (LLC) 
 
 
 
 
- Grupo heterogêneo de neoplasias que 
se originam a partir de células linfoides 
maduras (periféricas), que se infiltram em 
órgãos linfoides (gânglios linfáticos e 
baço), na medula óssea e no sangue 
periférico; 
1. LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA B (LLC-B) 
a. EPIDEMIOLOGIA 
- Doença linfoproliferativa crônica mais comum; 
- Os pacientes apresentam em média 65 anos ao diagnóstico, ocorrendo raramente em pessoas com menos de 50 anos; 
- Apresenta incidência anual de 2 a 6 casos / 100 mil habitantes, aumentando para cerca de 12,8 casos / 100 mil habitantes aos 65 anos e para 
30 casos / 100 mil habitantes acima dos 80 anos; 
- Representa 30% de todas as leucemias em países ocidentais e apenas 5% das leucemias em países asiáticos; 
- É mais frequente em homens do que em mulheres, na proporção de 2:1; 
b. ETIOLOGIA 
- A existência de casos familiares sugere uma predisposição genética em alguns pacientes; 
- Fatores ambientais que aumentam o risco para a doença: exposição a agentes químicos e derivados do petróleo; 
c. CARACTERÍSTICAS BIOLÓGICAS 
 
- A origem celular da LLC-B não se 
encontra completamente elucidada, mas 
acredita-se que seja um linfócito B que 
tenha tido contato prévio com antígenos; 
- A maioria das células encontram-se na 
fase G0 do ciclo celular, assim o aumento 
da massa de linfócitos no organismo 
resulta do acúmulo dessas células, que 
apresentam sobrevida longa, devido à 
inibição da apoptose; 
- Os linfócitos da LLC são da linhagem B, expressando na membrana: CD19, CD20, CD21, CD23, CD24, CD37, CD79b, FMC7, CD5 (marcador da 
linhagem T) e imunoglobulina de superfície de membrana (IgSm) de baixa densidade,como IgM ou IgM e IgD, monoclonal kappa ou lambda; 
**CD22 apresenta expressão fraca ou ausente** 
- A positividade do CD20 é importante na diferenciação com outras doenças linfoproliferativas B; 
- A partir dos achados imunofenotípicos únicos realiza-se um sistema de pontuação para distinguir a LLC de outras doenças linfoproliferativas 
crônicas B – (score 4 ou 5) 87% da LLC; (score 3) 10%; (score 2) 3%; (score 0 ou 1) <1%; 
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- 80% dos pacientes com LLC apresentam anormalidades citogenéticas detectadas pelos FISH – 50% dos casos apresentam deleção 13q-, 23% 
deleção 11q- (mau prognóstico), 20% trissomia 12 (LLC atípica, com aumento de prolinfócitos), 28% rearranjos 14q32 e 14% deleção 17p- (mau 
prognóstico); 
d. QUADRO CLÍNICO 
 
 
- A maioria dos pacientes é assintomática, sendo diagnosticada em 
exames de rotina; 
- Achados mais comuns em pacientes sintomáticos: 
lindoadenopatia generalizada, perda de peso e cansaço; 
- Gânglios – geralmente pequenos, mas podem ser volumosos – 
apresentam consistência normal, sendo móveis e indolores; 
- Hepatomegalia – presente em 50% dos pacientes; 
- Esplenomegalia – comumente não é volumosa; 
- O enfarto esplênico é mais raro nesta do que na leucemia mieloide crônica ou leucemias agudas; 
- A infiltração leucêmica pode ocorrer em todas as partes do corpo, incluindo as tonsilas, meninges e pele; 
- Os sinais e sintomas de anemia podem estar presentes, mas raramente ocorrem de forma intensa; 
- Petéquias e equimoses são raras; 
- Infecções bacterianas são frequentes, ocorrendo comumente pneumonias; 
- Síndrome de Richter – ocorre em 3 a 15% dos casos durante a evolução da doença – caracterizada pelo aparecimento de um linfoma difuso de 
grandes células, que se manifesta por febre, emagrecimento, sudorese, aumento da linfoadenopatia, anemia, trombocitopenia e gamopatia 
monoclonal – apresenta prognóstico ruim, com sobrevida mediana de 6 meses; 
- Linfoma de Hodgkin – evolução que ocorre em menos de 1% dos casos; 
- A LLC pode evoluir lentamente por anos, com aumento progressivo de pró-linfócitos e piora da anemia, trombocitopenia, esplenomegalia, 
enfartamento ganglionar e resistência ao tratamento; 
- Prolinfócitos – apresentam as mesmas características imunofenotípicas dos linfócitos da LLC – raramente, quando sua porcentagem no sangue 
periférico ultrapassa 55% diagnostica-se leucemia pró-linfocítica B; 
- Em menos de 1% das LLC aparece leucemias agudas, mieloides ou linfoides, estando associadas principalmente ao tratamento; 
- Pode surgir mieloma múltiplo e carcinomas nesses doentes; 
e. DIAGNÓSTICO 
 
 
- Frequentemente realizado pelas características morfológicas das células neoplásicas no sangue periférico e nos esfregaços de medula óssea; 
- A análise da histologia da medula óssea, gânglios linfáticos e baço é indispensável para o diagnóstico; 
- Estudos citogenéticos e de biologia molecular podem ser necessários para o estabelecimento do diagnóstico correto; 
 
 
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 Achados Laboratoriais 
- Linfocitose persistente – linfócitos pequenos, com núcleo redondo, cromatina densa e citoplasma escasso, com nº de linfócitos B > 5.000/L, 
presentes por mais de 3 meses; 
**o nº de linfócitos aumenta com a progressão da doença** 
- 20% dos pacientes apresentam anemia ou trombocitopenia; 
- A medula óssea encontra-se infiltrada por mais de 30% de linfócitos; 
- Fenômenos de autoimunidade são frequentes, de modo que o tratamento (principalmente quando realizado com a fludarabina) pode 
desencadear a anemia imuno-hemolítica em 10 a 25% dos casos – teste de Coombs direto positivo em até 35% dos casos; 
- A trombocitopenia imune é observada em menos de 2% dos casos, enquanto a neutropenia imune e a aplasia pura de série vermelha são mais 
raras; 
- Hipogamaglobulinemia – comum, agravando-se com a evolução da doença – pode ser detectada em 60% dos pacientes; 
- Hipergamaglobulinemia Monoclonal – ocorre em até 5% dos pacientes; 
- Subdivisão da LLC Conforme a Percentagem de Células Linfoides Atípicas no Sangue: (típica ou clássica) maioria das células linfoides são 
pequenas e maduras, de linfócitos atípicos ou prolinfócitos; (LLC com transformação prolinfocítica) 11 a 54% de prolinfócitos no sangue; (mista) 
proporção variável de células linfoides atípicas, com prolinfócitos constituindo menos de 10% do total; 
f. ESTADIAMENTO 
 
 
- Baseia-se nas características clínicas e hematológicas; 
- Considera a história natural da doença, que resulta do acúmulo 
progressivo de células leucêmicas nos gânglios, medula óssea, baço 
e fígado; 
- Define subgrupos de doentes com sobrevidas diferentes, de modo 
a orientar decisões terapêuticas; 
- Sistema do Rai (1975) – inclui 5 estágios – divide os pacientes em 
baixo risco (estádio 0), risco intermediário (estádios I e II) e alto 
risco (estádios III e IV); 
- Sistema de Binet (1981) – inclui 3 estágios; 
g. FATORES PROGNÓSTICOS 
 
- Estágio clínico – principal fator prognóstico, direcionando a decisão terapêutica; 
- Fatores prognósticos clínicos: contagem de linfócitos, padrão de infiltração da medula óssea, tempo de duplicação do nº de linfócitos no sangue 
periférico; 
**os demais fatores prognósticos não mudam a decisão da conduta terapêutica inicial, visto que essa se baseia apenas no estadiamento clínico** 
- Marcadores séricos com valor prognóstico: Beta2-microglobulina, CD23, desidrogenase láctica e timidina cinase, estado mutacional do IgVH, 
expressão do ZAP-70 e CD38; 
- Citogenética – (baixo risco) cariótipo normal e dell13q; (alto risco) dell17p, del11q e trissomia do 12; 
h. TRATAMENTO 
- A LLC é um a doença incurável quando tratada por imunoquimioterapia, assim a única alternativa de cura é o transplante alogênico; 
- As indicações para o tratamento dependem do estágio da doença e esse nunca se deve ser iniciado na primeira consulta; 
[GABRIELA BARBOSA] Turma 74 –Medicina Unimontes 
 
- Pacientes em Estágios Iniciais (Binet A / Baixo Risco no Sistema de Rai) – necessita de um período de observação, em intervalos de 3 a 6 meses, 
buscando definir se a doença encontra-se estável ou progressiva – evolução: (doença estável) não se introduz tratamentos, devidos às evidencias 
da sua ineficácia (não prolonga a sobrevida dos pacientes) e do seu prejuízo; 
- Pacientes em Estágios Intermediários (Rai I e II / Binet B) – tipos de evolução: (doença estável) ocorre em 1/3 dos pacientes, devendo ser 
acompanhados sem tratamento; (doença com progressão) nos primeiros 2 anos após o diagnóstico a doença progride rapidamente, com 
aumento do volume do baço ou dos gânglios, rápido aumento do nº de linfócitos no sangue e sintomas associados à doença, indicando-se o 
tratamento para prolongar a sobrevida com boa qualidade de vida; 
- Pacientes em Estágios Avançados (Binet C / Rai III e IV) – tratados; 
 Quimioterapia - Indução 
- Tratamento de 1ª linha para os pacientes que necessitam de tratamento e apresentam condições clínicas de serem tratados; 
- Objetivo: remissão prolongada e eventual cura; 
 - Drogas FCR: fludarabina + ciclofosfamida + rituximabe – realizado em 6 ciclos - apresenta resposta global de 95% e remissão completa de 52%; 
- Indicação: grupo Go-Go - pacientes completamente independentes, sem comorbidades, com expectativa de vida igual à de controles normais 
pareados pela idade; 
- Contraindicação: grupo No Go - pacientes com estado geral muito comprometido, com várias comorbidades e com expectativa de vida reduzida 
– para esses indica-se cuidados paliativos; 
- Grupo Slow Go – grupo intermediário – emprega-se terapia menos agressiva para controlar os sintomas, podendo empregar clorambucil isolado 
ou em associação com o rituximabe; 
 Tratamento das Recaídas e dos Casos Refratários 
- A recaída é quase inevitável após a indução; 
- Remissões prolongadas (superiores a 2 anos) - os pacientes quase semprerespondem à repetição da terapia inicial, mas recaem após curtas 
remissões; 
- Doença refratária primária ou recaídas com tempo inferior a 2 anos – emprega-se abordagem diferencial da inicial – opções: Alemtuzumabe, 
Ofutumumabe, Bendamustina e Lenalidomida; 
- Pacientes Go-Go – após a obtenção de 1 remissão, considera-se o transplante de células-tronco não mieloablativo; 
 Tratamento de del17o- e/ou Mutação do p53 
- 7 a 14% dos casos; 
- Respondem mal à quimioterapia, pois o p53 é crítico para a resposta celular normal à lesão do DNA resultante da quimioterapia -> pacientes 
tratados com clorambucil ou fludarabina apresentam remissão completa em apenas 5% dos casos, enquanto os sem a deleção apresentam 
remissão completa em 65%; 
**percebeu-se um benefício limítrofe do rituximabe nos pacientes em relação ao tratamento apenas com fludarabina e ciclofosfamida (FC)** 
- Protocolo recomendado para quando houver indicação para o início da terapêutica: Alemtuzumabe + Metilprednisolona, em doses altas – 
remissão completa em 65% dos casos; 
**a associação do alemtuzumabe com dexametasona apresenta remissão completa em 78% dos casos** 
- O transplante de medula óssea alogênico não mieloablativo deve ser usado, preferencialmente nos pacientes em remissão, uma vez que 
inevitavelmente todos irão recair; 
- Em pacientes em recaída ou refratários ao tratamento os resultados com alemtuzumabe e doses elevadas de metilprednisona são piores, com 
remissão completa de 14%, enquanto com alentuzumabe e dexametasona é de 0%; 
 Transplante de Medula Óssea 
- Para o transplante de pacientes jovens (<50 a 55 anos) deve-se considerar o estadiamento clínico e o estado geral do paciente; 
- Indicação do transplante não ablativo: pacientes resistentes a imunoquimioterapia; pacientes com recaídas precoces após imunoquimioterapia; 
síndrome de Richter; pacientes com dell17p- com indicação de tratamento; 
 Tratamento das Complicações 
- A anemia hemolítica autoimune e a trombocitopenia imune devem ser tratadas inicialmente com corticoterapia (1ª linha); 
- 2ª Linha – opções: esplenectomia, imunoglobulina endovenosa, ciclosporina, azatioprina ou doses baixas de ciclofosfamida; 
**respostas satisfatórias são evidenciadas com rituximabe ou alemtuzumabe** 
- Citopenia autoimune refratária – indica-se a imunoquimioterapia; 
- Aplasia pura de série vermelha – tratada com ciclosporina ou rituximabe; 
 REFERÊNCIAS 
- ZAGO, M. A.; FALCÃO, R. B.; PASQUINI, R. Tratado de hematologia. 2013. Cap 38 (pg 358 – 366), Cap 39 (pg368 – 374), Cap 41 (pg 398 – 412), 
Cap 44 (pg 444 – 453) e Cap 47 (pg 476 – 482); 
- HOFFBRAND, A. V. MOSS, P. A. H. Fundamentos em Hematologia de Hoffbrand. 7 ed. 2018. Cap 13 (pg 157 – 167), Cap 14 (pg 168 –176), Cap 
17 (pg 198 – 208) e Cap 18 (pg 209 – 216); 
- Aulas SANARFLIX;