REPARO TECIDUAL

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Yasmim Defanti – 2024.2 
REPARO TECIDUAL
Relembrando: Quando ocorre injúria, o tecido tende a se adaptar a fim de obter homeostasia, mas dependendo do tipo de injúria, ela pode ser reversível ou até mesmo irreversível. 
Reparo é uma resposta protetora que envolve células do hospedeiro, vasos sanguíneos, proteínas e outros mediadores e é destinada a eliminar a causa inicial da lesão celular, bem como as células e tecidos necróticos que resultam da lesão original e iniciar o processo de reparo. 
Essa regeneração pode ter uma boa repercussão para o tecido ou não, ou seja, se ela for perfeita, vamos ter um tecido igual ao original, mas se esse reparo for diferenciado, aquele tecido/órgão vai ter algum dano. 
O processo de reparo ocorre tanto na resposta inflamatória aguda quanto na crônica. Na crônica, quando se tem um reparo, ele vai se dar a partir da formação de um tecido fibrótico (uma parte do tecido original se perde). No caso da inflamação aguda, pode-se ter uma resolução total (quando nosso próprio organismo consegue remover o estímulo), ou também pode ocorrer fibrose. 
O que é o reparo? É o processo de “cura” (restauração da arquitetura e função do tecido após a lesão) que ocorre nas lesões teciduais que se acompanham de morte celular e/ou destruição da matriz extracelular (MEC). Ou seja, quando existe destruição das células ou quando se tem uma lesão que rompe a MEC reparo da região é necessário (uma tentativa de cura de um tecido que foi lesão). 
Existem 2 formas de reparo regeneração ou formação de cicatriz. Quando se tem processo de cura (tentativa de voltar à arquitetura inicial do tecido e sua funcionalidade) estamos diante de um reparo. Essa lesão pode ser superficial ou mais acentuada e o tipo de reparo vai depender disso. 
O que difere os tipos de reparo? Vai depender da intensidade e tempo da lesão. Se o estímulo é superficial e mais rápido, ocorre uma regeneração; já se ocorre um estímulo mais intenso, mais profundo e por mais tempo, ocorre a formação de cicatriz. 
*Quando a injúria não atinge a membrana basal regeneração; quando danifica a membrana basal cicatriz.
Na lesão superficial, as células vizinhas sadias vão começar a repovoar a região lesada, reparando o tecido. Ex: mucosa do trato gastrointestinal, do trato geniturinário, da pele, fígado etc. No reparo, a função do órgão é mantida. Quando um tecido possui uma dificuldade maior em se diferenciar, de formar células filhas iguais as antigas, há uma tendência em formar cicatriz, de perder a função do órgão.
O tipo de reparo está relacionado com a capacidade de proliferação das células:
 3 Grupos de tecidos:
 Tecidos Lábeis: Células são continuamente perdidas e substituídas (hematopoiéticas, epitélios de superfície);
 Tecidos estáveis: Células quiescentes, com baixa atividade proliferativa, porém se replicam em resposta a lesão ou perda de massa tecidual, ou seja, quando tem algum tipo de estímulo ela se prolifera para tentar responder à agressão. São encontradas em todos os órgãos parenquimatosos, com exceção do cérebro e coração (parênquima de órgãos sólidos, endotélio, fibroblastos, musculares lisas);
 Tecidos permanentes: Células terminalmente diferenciadas e não proliferativas (neurônio e muscular cardíaca; esquelético -cél. do endomísio-). Tecidos formados por células altamente especializadas e que perdem sua capacidade de se multiplicar; mesmo que tenha um estímulo, elas não entram no ciclo celular.
Ciclo contínuo de células lábeis:
As células vão cumprir a função do ciclo celular (divisão celular), no entanto, as células denominadas quiescentes vão precisar de algum estímulo para entrar no ciclo, ficando em G0 e somente quando existe um estímulo elas entram no ciclo, gerando células filhas (ex: hepatócito). As células lábeis sempre estão no ciclo; já as células permanentes, depois que são produzidas não conseguem se proliferar mais. Então, todo esse processo ocorre de acordo com as células tronco. Quando se tem esse tipo de célula, ocorre proliferação e geração de células para sua população, e quando cumprirem sua função vão ser eliminadas por apoptose, mantendo então um controle no processo de proliferação e morte. 
Quando se tem um reparo em um local onde só existe células permanentes, ocorre o reparo do tipo cicatrização e com isso o tecido vai ter uma perda da sua função. Diferente das células lábeis, que quando ocorre uma injúria, pode levar a por exemplo, uma metaplasia, mas quando isso ultrapassa o limiar de limite da adaptação, ocorre morte/necrose do tecido, levando a um reparo daquela área de morte celular, para ocorrer regeneração do tecido. Porém se o dano for permanente e constante, a injúria começa a ficar mais profunda, gerando ulcerações, displasia, danos no conjuntivo, levando a formação de cicatriz quando for regenerado. 
Lado esquerdo: células quiescentes/estáveis (fígado) e lado direito (glomérulo renal) células que ficam em G0 mas tem capacidade de entrar no ciclo celular se forem estimuladas. 
Células permanentes: lado esquerdo: cérebro normal; lado direito: edema cerebral.
Pele: células lábeis
Obs: Quando se gera células iguais às de origem, a função do órgão é mantida; quando se geram células diferentes, a função do órgão também é alterada. 
Que células são essas que se dividem e originam células a serem substituídas? 
Células-tronco
Existem as embrionárias, que podem gerar células dos 3 folhetos embrionários qualquer célula do corpo. 
Células-tronco pluripotentes Adultas Na medula óssea, se diferenciam em células de acordo com o tecido localizado. São as que se observam presentes nas células lábeis e estáveis, entrando no ciclo celular e formando célula filha pelo estímulo do órgão. Não originam células com o mesmo nível de especificidade que uma célula-tronco embrionária geraria. Na medula óssea: estromais (células que tem capacidades de se diferenciarem em tipos específicos de células – ósseo, cartilaginoso...) e hematopoiéticas.
Células-tronco pluripotentes induzidas (células iPS) reprogramadas em laboratório. Célula tronco adulta do paciente são colocados genes nos seus núcleos para diferenciação em outras células a célula consegue acoplar o seu DNA a esses conteúdos de genes colocados faz regressão, voltando a ser uma célula-tronco pluripotente pode gerar células de qualquer tipo.
Uma célula tronco indiferenciada associada a algum fator de crescimento, ou seja, algum fator que estimule o crescimento dela pode gerar qualquer tecido, reparar qualquer patologia. 
O que influencia essas células a se dividirem? 
Se uma célula lábil tem um dano, ela vai ter a capacidade de se dividir e repovoar aquela região; mas se estamos diante de uma célula estável que só vai proliferar se sofrer algum tipo de estímulo, quem será que influencia e estimula p/ que essa célula se multiplique ou não se multiplique ? São os fatores de crescimento. 
Fatores de crescimento:
 São enzimas muitas vezes caracterizadas por links, correlações com mediadores químicos que se ligam aos receptores das células, que assim vão induzir a sua proliferação, entrada no ciclo celular. Essa proliferação não é descontrolada/infinita, ela é regulada (só vai regular a quantidade necessária para fazer o reparo naquela região).
Se ligam a receptores celulares e induzem a proliferação celular através da expressão de genes de controle do crescimento:
-Promover a entrada das células no ciclo celular; 
-Atenuar os bloqueios na progressão do ciclo celular (promovendo, assim, a replicação), ou seja, se nós temos um bloqueio naqueles pontos de checagem no ciclo celular, os fatores de crescimento vão tentar bloquear esses pontos de checagem para que a célula consiga se replicar; 
-Impedir a apoptose;
-Aumentam a síntese de proteínas celulares, na preparação para a mitose. 
Como pode ser feito esse estímulo? Os fatores de crescimento são produzidos pela própria célula, mas isso pode ser feito de maneira diversa:
Quando a célula é classificada com sinalização Autócrina, ela produz o fator de crescimento que vai atuar nelamesma. Então ela libera o fator de crescimento, ele reconhece o receptor de superfície, se acopla e gera o estímulo para a célula entrar no ciclo celular. 
Quando a célula é classificada como parácrina, ela produz o fator de crescimento que vai atuar na célula vizinha, que reconhece através do receptor, sendo estimulada a entrar no ciclo celular. 
Quando a célula é classificada como endócrina, ela produz o fator de crescimento, o qual entra na corrente sanguínea e vai atuar longe do lugar onde ele foi produzido, saindo do vaso e sendo reconhecido pelo receptor na superfície das células, ativando a entrada no ciclo celular. Ela está associada à secreção de hormônio. 
Destaque para 5 fatores que crescimento os quais possuem maior impacto nesse processo de reparo:
Fator de crescimento epidérmico (EGF) promove a reepitelização e a síntese do colágeno, sendo muito importante no tratamento de feridas da pele, lesões de córnea...Formando tecidos de granulação.
Fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) Atua na angiogênese, na diferenciação das células e na síntese de colágeno, sendo importante para a proliferação da vascularização daquela área para que se tenha suporte sanguíneo para ter a formação do reparo posterior aumenta permeabilidade vascular. 
Fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) Quimiotático para neutrófilos, macrófagos, fibroblastos e células musculares lisas; ativa e estimula a proliferação de fibroblastos, células endoteliais e outras; estimula a síntese de proteínas da MEC. Também promove angiogênese. 
Fator de crescimento transformador beta (TGF-beta) É transformador beta, promovendo a formação da MEC, faz a síntese de colágeno e elastina, quimiotático para leucócitos e fibroblastos, suprime a inflamação aguda. 
Fator de crescimento dos fibroblastos (FGF’s) Quimiotático e mitogênico para fibroblastos, estimula a angiogênese e a síntese de proteínas da MEC. Ajuda no processo de lesões de tendão, músculos. 
Alguns tecidos podem se proliferar, estimulados por fatores de crescimento. Mas em que ambiente isso ocorre? 
Temos uma célula que sofreu um aviso, chegou um fator de crescimento perto dela, se acoplou ao seu receptor e ela está pronta para entrar no ciclo celular e a partir disso, se divide. Depois que a célula começa a se repovoar, em que ambiente elas ficam? Em uma matriz extracelular, ou seja, isso tudo acontece na MEC. 
Matriz Extracelular (MEC)
-A MEC é um complexo de várias proteínas que se arranjam em uma rede que circunda as células e constitui uma proporção significativa em qualquer tecido. 
-A MEC está em constante remodelamento
-Ocorre em duas formas básicas: matriz intersticial e membrana basal. 
Matriz intersticial Nos espaços entre as células do tecido conjuntivo e entre as estruturas de suporte vasculares e músculo liso; É sintetizada por células mesenquimais (ex: fibroblastos) e tende a formar um gel amorfo tridimensional; Principais constituintes são os colágenos fibrilares e não fibrilares, bem como fibronectina, elastina, proteoglicanos, hialuronatos e outros elementos. *Obs: espaço entre tecido conjuntivo e estrutura vascular. 
Membrana basal Situa-se abaixo dos epitélios, das células endoteliais e musculares lisas, formando a membrana basal especializada, semelhante a uma tela de arame; Sintetizada pelo epitélio e as células mesenquimais subjacentes; Principais constituintes são o colágeno não fibrilar tipo IV e a laminina, além de proteoglicans. Vale ressaltar uma característica primordial do colágeno tipo IV, conferindo resistência, sendo importante para a contração e relaxamento dos vasos, o que faz com que o reparo ocorra de maneira adequada. Quando se tem por exemplo a vitamina C, ela é importante na cicatrização pois está associada a formação de pontes proteicas entre as fibras colágenas fazendo com que ocorra essa ligação firme entre as fibras e que as células fiquem bem estabelecidas. Quando um indivíduo não tem a quantidade adequada de vitamina C, essas pontes de ligação proteica não se dá de maneira firme, levando a formação de pontes fracas, com isso, ocorre perda da capacidade de tensão do tecido. 
Principais constituintes da MEC:
a) As proteínas fibrosas estruturais, como os colágenos e as elastinas, que conferem resistência à tensão e flexibilidade;
b) Géis hidratados, como os proteoglicanos e o ácido hialurônico, que permitem elasticidade e lubrificação;
c) Glicoproteínas de adesão, como as fibronectinas e as lamininas, que conectam os elementos da matriz uns aos outros e às células. 
*É na MEC que vai ocorrer o processo de irrigação, oxigenação, circulação do tecido, para que o processo de reparo se dê da melhor maneira possível. Então, a MEC é fundamental para o reparo e é o ponto chave para saber se o processo de reparo vai se dar por regeneração ou por cicatrização. Pois quando se tem um dano na MEC, de modo profundo, passando pelas camadas do epitélio, passou pelo tecido conjuntivo, chegando na MEC, gerando um dano importante, o reparo vai ser por cicatrização. Por que a MEC é importante? É lá que vai ocorrer o carreamento dos fatores de crescimento. 
Funções da MEC:
-Suporte mecânico para a ancoragem da célula e migração celular, e manutenção da polaridade celular (vai se ancorar às células vizinhas através do direcionamento feito pela MEC e ela vai ser posicionada de maneira que sua polaridade fique mantida de acordo com que é esperado do seu tecido);
-Controle da proliferação celular (por se ligar e exibir fatores de crescimento e por sinalização através de receptores celulares da família das integrinas);
-Arcabouço para renovação tecidual. A manutenção da estrutura normal do tecido requer uma membrana basal ou um arcabouço de estroma;
* A integridade da membrana basal ou do estroma de células parenquimatosas é, portanto, crítica para a regeneração organizada dos tecidos;
*Assim, embora células lábeis e estáveis sejam capazes de regeneração, o rompimento dessas matrizes resulta em falha na regeneração e o reparo é feito por cicatriz. 
No reparo por regeneração:
Quando se tem uma lesão superficial, que não chega na membrana basal, não chega na MEC. 
-Tecidos com capacidade de proliferação (TGI, geniturinário, revestimento de mucosa...);
-Microambiente intacto (matriz extracelular). 
Células viáveis ou células tronco da membrana basal vão se replicar e repovoar aquela região lesada, gerando células filhas iguais. 
 Fígado de um doador – área delimitada: lobo direito do fígado que foi retirada para fazer o processo cirúrgico – hapatectomia parcial. Segunda foto: um mês depois: nota-se que ocorre crescimento da área do lobo esquerdo do fígado processo de reparo, onde as células vizinhas começaram a se dividir e se proliferaram de tal forma que atingiram um volume necessário para cumprir toda a função hepática, recompondo toda a área que foi retirada. Obs: hepatócitos são células quiescentes, estáveis. 
No reparo por formação de cicatriz:
-Tecidos sem capacidade de proliferação e/ou Danos ao parênquima do órgão/tecido conjuntivo (danos profundos, atingindo o tecido conjuntivo, ocorrerá formação de fibrina, formação de novos vasos para tentar suprir a demanda da região, deposição de colágeno, fibroblastos, formando uma área de cicatrização, formando um tecido fibroso diferente do original, possuindo uma tendência de retração). 
Etapas 1- Formação de novos vasos (angiogênese); 2- Migração e proliferação de fibroblastos e deposição de tecido conjuntivo (tecido de granulação); 3- Formação de cicatriz; 4- Reorganização do tecido fibroso (remodelamento) – cicatriz fibrosa estável. 
1) Formação de novos vasos (angiogênese)
É através dessa etapa que será possível levar os nutrientes necessários, os fatores de crescimento, para a região que está lesionada e ela possa então começar a ter o processo de reparo e ter sua função reestabelecida. 
-Vasodilatação e aumento da permeabilidade (estimulado pelo NO);
-Degradação da MB e rompimento das ligações entre as células endoteliais (estimula a produção de VEGF que vai promover proliferaçãoe migração de células endoteliais para formar um novo vaso na região que foi lesada);
-Migração das células endoteliais;
-Proliferação das células endoteliais;
-Maturação das células endoteliais;
-Recrutamento de células periendoteliais para sustentar o tubo, formando um novo vaso (recrutamento ocorre através do fator FGF-2, fazendo com que a estrutura desse novo arcabouço seja formada para dar origem ao novo vaso). 
2) Migração e proliferação de fibroblastos e deposição de tecido conjuntivo
Na segunda imagem observa-se a maior quantidade de fibras colágenas quando comparada com a primeira. Essa quantidade de fibras colágenas é necessária para a formação da cicatriz. Esse processo de migração e proliferação dos fibroblastos e esse acúmulo das fibras colágenas nesse tecido conjuntivo também é estimulado pelos fatores de crescimento TGF-B; FGF; PDGF. 
3) Formação da cicatriz 
-Os fibroblastos depositam quantidades elevadas de MEC;
-O acúmulo de colágeno depende também da degradação diminuída;
-Tecido de granulação convertido numa cicatriz composta por fibroblastos fusiformes, colágeno denso, fragmentos de tecido elástico e outros componentes da MEC.
Imagens: pleurite crônica (foto superior esquerda) lado direito pulmão normal e lado esquerdo a área com pleurite crônica com fibrose. Foto inferior esquerda: reparo final por cicatrização, áreas rosas de fibrose. Foto superior direita: durante esse processo de evolução até chegar a fase de conclusão do reparo, pode-se observar a deposição de tecido fibroso. Foto inferior direita: etapa de formação de cicatriz, onde tem a deposição do tecido de granulação, ou seja, colágeno mais a angiogênese, fazendo com que a cicatriz fique mais densa e firme. Quando se pensa em tecido de granulação, ele não é um granuloma, ele é formado de muito fibroblasto com fibras colágenas. 
4) Remodelamento
-O resultado do processo de reparo é o equilíbrio entre síntese e degradação das proteínas da MEC. Antes estava ocorrendo praticamente só síntese, a partir de agora começa a ocorrer também um remodelamento para que o tecido tenha um formato mais próximo do original. 
- A degradação dos colágenos e de outros componentes da matriz é realizada por uma família de metaloproteinases (MMPs), que são dependentes de zinco para a sua atividade. Então, a degradação de fibras específicas vai depender do tipo de metaloproteinase:
*Colagenases intersticiais (MMP-1, 2 e 3) clivam os colágenos fibrilares;
*Gelatinases (MMP-2 e 9) degradam o colágeno amorfo e a fibronectina;
*Estromelisinas (MMP-3, 10 e 11) degradam uma variedade de componentes da MEC, incluindo proteoglicanos, laminina, fibronectina e colágenos amorfos. Ou seja, ocorre destruição de componentes em excesso a fim de se obter um equilíbrio no processo de remodelamento. Sempre haverá tentativa de manutenção da função do órgão, porém a função e estrutura não é mantida; o organismo tenta deixar o mais próximo possível disso. 
Fatores que influenciam o Reparo Tecidual:
Locais: infecção, corpo estranho, fatores mecânicos/pressão local, tipo e extensão da lesão.
Sistêmicos: nutrição, glicocorticoides, diabetes, aterosclerose. 
Queloide deposição excessiva do colágeno, ou seja, na última etapa de remodelamento, ocorrendo pouca degradação- cicatriz ultrapassa o limite da lesão. Geralmente é tratado com injeções de corticoides.
Cicatriz hipertrófica ocorre proliferação de colágeno que acaba ficando no limite da lesão, porém fica um pouco sobrelevada. 
Na microscopia, a área de matriz é exuberante. 
Granuloma piogênico defeito na fase do tecido de granulação, da formação da cicatriz. Ocorre formação de tecido de granulação maior do que o necessário, formando várias áreas de vasos e fibras colágenos, decorrentes do trauma. 
Exemplos de Reparo:
Cura por primeira intenção observa-se a junção na borda da ferida pelo processo de reparação ser mais rápido. Em geral, ocorre menos defeitos, fazendo com que ocorra o processo inflamatório bem menor e a regeneração do tecido mais rapidamente. Nas primeiras 24 horas já começa a aparecer a crosta e na parte mais profunda lesada já começa a se formar o coágulo e infiltrado inflamatório formação do tecido de granulação, entre o terceiro e sétimo dia cicatriz (evidência de fibrose no tecido conjuntivo)
Cura por segunda intenção observa-se um corte grande aberto, não ocorre junção das bordas, pois elas estão distantes, apresentando uma resposta inflamatória mais exacerbada formação de um tecido de granulação bem maior formação de uma cicatriz mais irregular, com depressão do tecido, não conseguindo manter a estrutura original, formando uma área de fibrose, ocorrendo também uma perda de função, além de ocorrer deposição de fibras colágenas as quais vão gerar contração da ferida. 
 Úlcera cutânea (pé diabético) - observa-se perda de epitélio de revestimento (foto superior direita), formação de fina camada de reepitelização e tecido de granulação abundante logo abaixo, com fibras colágenas interpostas. Na foto inferior direita observa-se a continuação desse processo de reepitelização, já com formação da derme e logo abaixo é possível notar a formação da contração da ferida.
O que é fibrose? 
É a deposição de colágeno, sendo parte normal do processo de cura de feridas;
É o mesmo processo patológico do Reparo por Cicatriz;
É mais usado para denotar a deposição excessiva de colágeno e de outros componentes da MEC em um tecido/órgão em doenças crônicas;
Portanto é induzida por estímulo nocivo persistente, como infecções, reações imunológicas e outros tipos de lesão tecidual. 
RESUMO:
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