Patologia - Reparo Tecidual

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Patologi� - Repar� Tecidua�
A capacidade de reparar os danos
causados por efeitos tóxicos e inflamação
é crítica para a sobrevivência de um
organismo. A resposta inflamatória a
microrganismos e tecidos lesados não
serve apenas para eliminar esses perigos,
mas também inicia o processo de reparo.
O reparo ocorre por meio de dois tipos de
reações: regeneração por proliferação das
células residuais (não lesadas) e
maturação de células-tronco teciduais e
deposição de tecido conjuntivo para
formar uma cicatriz.
Regeneração:
- Alguns tecidos são capazes de
substituir os componentes lesados
e retornar ao estado normal; esse
processo é chamado regeneração.
- A regeneração ocorre por meio da
proliferação das células que
sobrevivem à lesão e que mantêm
a capacidade proliferativa como,
por exemplo, o epitélio que se
divide rapidamente, na pele e nos
intestinos, e em alguns órgãos
parenquimais, principalmente o
fígado.
- Em outros casos, as células-tronco
teciduais podem contribuir para a
restauração dos tecidos lesados.
- Os mamíferos apresentam
capacidade limitada de regenerar
os tecidos e órgãos danificados, e
apenas alguns componentes da
maioria dos tecidos podem se
restaurar completamente.
Deposição de tecido conjuntivo (formação
de cicatriz):
- Se os tecidos lesados são
incapazes de regeneração
completa ou se as estruturas de
suporte do tecido são gravemente
lesadas, o reparo ocorre por
deposição de tecido conjuntivo
(fibrose), um processo que resulta
na formação de cicatriz.
- Embora a cicatriz fibrosa não
possa realizar a função das células
perdidas do parênquima, ela
proporciona estabilidade estrutural
suficiente para tornar o tecido
lesado capaz de funcionar.
- O termo fibrose é mais
frequentemente usado para
descrever a extensa deposição de
colágeno que ocorre nos pulmões,
fígado, rins e outros órgãos, como
consequência da inflamação
crônica, ou no miocárdio após
extensa necrose isquêmica
(infarto).
- Se a fibrose se desenvolve em um
espaço do tecido ocupado por
exsudato inflamatório, esse
processo é chamado organização
(como na pneumonia em
organização que ocorre no
pulmão).
*Ambos os processos envolvem a
proliferação de várias células e estreitas
interações entre células e matriz
extracelular (MEC).
Regeneração das Células e Tecidos:
- A regeneração das células e
tecidos lesados envolve
proliferação celular, que é dirigida
pelos fatores de crescimento e é
criticamente dependente da
integridade da matriz extracelular e
do desenvolvimento de células
maduras a partir de células-tronco.
Proliferação Celular: Sinais e Mecanismos
de Controle:
Vários tipos celulares proliferam durante o
reparo do tecido. Entre eles estão:
- As células remanescentes do
tecido lesado (que tentam
restaurar a estrutura normal);
- As células endoteliais vasculares
(criam novos vasos que fornecem
os nutrientes necessários para o
processo de reparo);
- Os fibroblastos (fonte de tecido
fibroso que forma a cicatriz que
preenche os defeitos que não são
corrigidos por regeneração).
A capacidade de reparo dos tecidos é
determinada, em parte, pela sua
capacidade intrínseca de proliferação.
- Tecidos Lábeis: As células são
constantemente perdidas e
continuamente substituídas por
novas células derivadas de células
tronco teciduais e progenitores
imaturos que proliferam
rapidamente. Esses tipos de
tecidos incluem células
hematopoéticas da medula óssea
e muitos epitélios superficiais,
como as camadas basais do
epitélio escamoso da pele,
cavidade bucal, vagina e colo do
útero; Esses tecidos podem
regenerar imediatamente após
uma lesão, desde que o pool
(grupo) de células-tronco esteja
preservado.
- Tecidos Estáveis: São constituídos
por células que normalmente estão
no estágio G0 do ciclo celular e,
portanto, não proliferam, mas são
capazes de se dividir em resposta
à lesão ou à perda de massa
tecidual. Entre esses tecidos está
o parênquima da maioria dos
órgãos sólidos, como fígado, rim e
pâncreas. As células endoteliais,
os fibroblastos e as células
musculares lisas geralmente
também são quiescentes, mas
podem proliferar em resposta aos
fatores de crescimento, uma
reação que é particularmente
importante para a cicatrização das
feridas.
- Tecidos Permanentes: Consistem
em células não proliferativas
terminalmente diferenciadas, como
a maioria dos neurônios e células
musculares cardíacas. A lesão
desses tecidos é irreversível e
resulta em cicatriz, porque as
células não podem se regenerar.
As células do músculo esquelético
geralmente são consideradas não
proliferativas, mas as
células-satélites ligadas à bainha
endomisial proporcionam alguma
capacidade regenerativa ao
músculo.
A proliferação celular é impulsionada por
sinais fornecidos por fatores de
crescimento e a partir da matriz
extracelular.
Os fatores de crescimento geralmente são
produzidos por células próximas ao local
lesado. As fontes mais importantes
desses fatores de crescimento são os
macrófagos ativados pela lesão tecidual,
mas as células epiteliais e estromais
também produzem alguns desses fatores.
Vários fatores de crescimento se ligam às
proteínas da MEC e são exibidos no local
da lesão tecidual em altas concentrações.
Todos os fatores de crescimento ativam
as vias de sinalização que, em última
instância, induzem alterações na
expressão gênica que impulsionam as
células através do ciclo celular e suportam
a biossíntese de moléculas e organelas
que são necessárias para a divisão
celular.
Além de responder aos fatores de
crescimento, as células usam as
integrinas para se ligar às proteínas da
MEC e os sinais das integrinas também
podem estimular a proliferação celular.
Reparo por Cicatrizes:
- Se o reparo não puder ser
realizado somente por
regeneração, ele ocorre pela
substituição das células lesadas
por tecido conjuntivo, levando à
formação de uma cicatriz, ou por
uma combinação de regeneração
de algumas células residuais e
formação de cicatriz.
- As cicatrizes teciduais podem
acontecer se a lesão for grave ou
crônica e resultar em danos às
células parenquimais e epiteliais,
bem como a estrutura do tecido
conjuntivo, ou se as células sem
capacidade proliferativa forem
lesadas.
- Em contraste com a regeneração,
que envolve a substituição dos
componentes do tecido, a
formação de cicatriz é uma
resposta que “remenda” em vez de
restaurar o tecido.
Etapas na Formação de Cicatrizes:
- Alguns minutos após uma lesão,
um tampão hemostático composto
por plaquetas é formado, o que
interrompe o sangramento e
proporciona uma estrutura para as
células inflamatórias infiltrativas.
- Inflamação: Esta etapa é
composta pelas típicas respostas
inflamatórias aguda e crônica. Os
produtos da degradação da
ativação do complemento,
quimiocinas liberadas a partir das
plaquetas ativadas e outros
mediadores produzidos no local da
lesão agem como agentes
quimiotáticos para recrutar
neutrófilos e monócitos durante as
6 a 48 horas seguintes. Essas
células inflamatórias eliminam os
agentes agressores, tais como
microrganismos que possam ter
entrado através da ferida, e
limpam os debris.
- Os macrófagos são os principais
agentes no processo de reparo
celular. Macrófagos M1 removem
microrganismos e tecido necrótico
e promovem a inflamação em uma
retroalimentação positiva, e os
macrófagos M2 produzem fatores
de crescimento que estimulam a
proliferação de muitos tipos
celulares na próxima etapa do
reparo. À medida que os agentes
causadores da injúria e as células
necróticas são eliminados, a
inflamação se resolve.
- Proliferação celular: Na etapa
seguinte, o que leva até 10 dias,
vários tipos de células, incluindo
células epiteliais, endoteliais e
outras células vasculares e
fibroblastos, proliferam e migram
para fechar a ferida, agora limpa.
- Remodelação: O tecido conjuntivo
que foi reorganizado é depositado
pelos fibroblastos para produzir
uma cicatriz fibrosa estável. Este
processo se inicia 2 a 3 semanas
após a injúria e pode continuar por
meses ou anos.
Cada tipo de célula apresenta funções
únicas:
- As células epiteliais respondem a
fatores de crescimentoproduzidos
localmente e migram sobre a
ferida para cobri-la.
- As células endoteliais e outras
células vasculares proliferam para
formar novos vasos sanguíneos,
um processo conhecido como
angiogênese.
- Os fibroblastos proliferam e
migram para o local da lesão e
repousam sobre as fibras
colágenas que formam a cicatriz.
- A combinação de fibroblastos em
proliferação, tecido conjuntivo
frouxo, novos vasos sanguíneos e
células inflamatórias crônicas
espalhadas formam um tipo de
tecido ímpar para cicatrização das
feridas, chamado tecido de
granulação. Este termo deriva da
sua coloração rosada, aparência
macroscópica granular e macia, tal
como se pode observar abaixo da
crosta da pele de uma ferida.
A cicatrização das feridas da pele pode
ser classificada como:
- Cicatrização por primeira intenção
(união primária): Se refere à
regeneração epitelial com
formação mínima de cicatrizes,
como a que ocorre nas incisões
cirúrgicas com bordas bem
aproximadas;
- Cicatrização por segunda intenção
(união secundária): Se refere às
feridas maiores que cicatrizam por
meio da combinação de
regeneração e cicatrização.
Angiogênese:
A angiogênese é o processo de
desenvolvimento de novos vasos
sanguíneos a partir de vasos existentes.
É essencial para a cicatrização dos locais
de lesão, para o desenvolvimento de
circulação colateral em locais de isquemia
e para permitir o aumento do tamanho
dos tumores para além do seu tamanho
original sem restrição de suprimento
sanguíneo.
A angiogênese envolve o brotamento de
novos vasos a partir dos vasos
preexistentes e é composta pelas
seguintes etapas:
- Vasodilatação em resposta ao NO
e aumento da permeabilidade
induzida pelo VEGF.
- Separação dos pericitos da
superfície abluminal e
degeneração da membrana basal
para permitir a formação de um
broto de vaso.
- Migração das células endoteliais
em direção à área da lesão.
- Proliferação de células endoteliais
logo atrás das células migratórias
que lideram à frente (“ponta”).
- Remodelação de tubos capilares.
- Recrutamento de células
periendoteliais (pericitos para
pequenos capilares e células
musculares lisas para vasos
maiores) para formar o vaso
maduro.
- Supressão da proliferação e
migração endotelial e deposição
de membrana basal.
Fatores de crescimento: VEGF,
principalmente VEGF-A, estimula a
proliferação e a migração das células
endoteliais, iniciando assim o processo de
brotamento capilar na angiogênese.
Promove a vasodilatação, estimulando a
produção de NO e contribui para a
formação do lúmen vascular. Os fatores
de crescimento de fibroblastos (FGFs),
sobretudo o FGF-2, estimulam a
proliferação de células endoteliais. Eles
também promovem a migração de
macrófagos e fibroblastos para a área
danificada e estimulam a migração de
células epiteliais para cobrir as feridas
epidérmicas. Os vasos recém-formados
são estabilizados a partir do recrutamento
de pericitos e células musculares lisas, e
pela deposição de tecido conjuntivo.
Diversos fatores de crescimento, incluindo
PDGF e TGF-β, provavelmente participam
do processo de estabilização: o PDGF
recruta células musculares lisas e o
TGF-β suprime a proliferação e a
migração endotelial, aumentando a
produção de proteínas da MEC.
Sinalização Notch: Por meio da
“conversa” com o VEGF, a via de
sinalização Notch regula o brotamento e a
ramificação de novos vasos e, assim,
garante que os novos vasos formados
mantenham o espaçamento adequado
para suprir de sangue,eficientemente, o
tecido em cicatrização.
Proteínas da MEC participam do processo
de brotamento dos vasos na
angiogênese, em grande parte por meio
de interações com receptores de integrina
das células endoteliais e fornecendo o
arcabouço para o crescimento dos vasos.
As enzimas da MEC, denominadas
metaloproteinases de matriz (MMPs),
degradam a MEC para permitir a
remodelação e a extensão do tubo
vascular.
OBS: Vasos recém-formados são
permeáveis porque as junções entre as
células endoteliais são incompletas e
porque o VEGF, o fator de crescimento
vascular que dirige a angiogênese,
aumenta a permeabilidade vascular. Essa
permeabilidade é responsável, em parte,
pela persistência do edema na
cicatrização de feridas por muito tempo
após a resposta inflamatória aguda ter
sido resolvida.
Fatores que Impedem o Reparo do
Tecido:
- A infecção é uma das causas mais
importantes de retardo da
cicatrização; ela prolonga a
inflamação e aumenta
potencialmente a lesão tecidual
local.
- O diabetes é uma doença
metabólica que compromete o
reparo dos tecidos por muitas
razões, e é uma causa sistêmica
importante da cicatrização anormal
das feridas.
- O estado nutricional exerce
profundos efeitos sobre o reparo;
desnutrição proteica e deficiência
vitamina C, por exemplo, inibem a
síntese de colágeno e retardam a
cura.
- Os glicocorticóides (esteroides)
apresentam efeitos
anti-inflamatórios já bem
documentados, e a sua
administração pode resultar em
cicatrização deficiente porque
inibem a produção de TGF-β e
diminuem a fibrose. Em alguns
casos, no entanto, os efeitos
anti-inflamatórios dos
glicocorticóides são desejáveis.
Por exemplo, nas infecções da
córnea, os glicocorticóides podem
ser prescritos (juntamente com
antibióticos) para reduzir a
probabilidade de opacidade devido
à deposição de colágeno.
- Fatores mecânicos: aumento da
pressão local ou torção podem
causar separação ou deiscência
da ferida.
- Má perfusão, devido à
aterosclerose e ao diabetes, ou
obstrução da drenagem venosa (p.
ex., em veias varicosas), também
prejudicam a cicatrização.
- Corpos estranhos, como
fragmentos de aço, vidro, ou
mesmo osso, impedem a
cicatrização.
- O tipo e a extensão da lesão
tecidual influenciam no reparo
subsequente. A restauração
completa pode ocorrer apenas em
tecidos compostos por células
capazes de proliferação. Mesmo
assim, uma lesão extensa
provavelmente resultará em
regeneração incompleta e, ao
menos, perda parcial da função.
Inevitavelmente, a lesão de tecidos
compostos por células que não
possuem capacidade proliferativa
resulta na formação de cicatrizes,
como no infarto do miocárdio.
- A localização da lesão e a
natureza do tecido lesado também
são importantes. Por exemplo, na
inflamação que surge nos espaços
teciduais (p. ex., nas cavidades
pleural, peritoneal e sinovial),
pequenos exsudatos podem ser
reabsorvidos e digeridos pelas
enzimas proteolíticas dos
leucócitos, resultando em
resolução da inflamação e
restabelecimento da arquitetura
tecidual normal. Contudo, quando
o exsudato é muito grande para
ser totalmente reabsorvido, ele
sofre organização, um processo no
qual o tecido de granulação cresce
dentro do exsudato, e, por fim, há
a formação da cicatriz fibrosa.
Cicatrização Excessiva:
- A formação excessiva dos
componentes do processo de
reparo pode originar cicatrizes
hipertróficas e quelóides.
- O acúmulo de quantidades
excessivas de colágeno pode
resultar em uma cicatriz elevada
conhecida como cicatriz
hipertrófica.
- Muitas vezes, crescem
rapidamente e contêm
miofibroblastos em abundância,
mas tendem a regredir no decorrer
de vários meses.
- As cicatrizes hipertróficas
geralmente se desenvolvem após
uma lesão térmica ou traumática
que envolve as camadas
profundas da derme. Se o tecido
cicatricial cresce além dos limites
da ferida original e não regride, é
chamado queloide.
- A granulação exuberante é outro
desvio na cicatrização de feridas
caracterizado pela formação de
quantidades excessivas de tecido
de granulação, que se projeta
acima do nível da pele circundante
e bloqueia a reepitelização (esse
processo é chamado
popularmente carne esponjosa).
- A granulação excessiva deve ser
removida por cauterização ou
excisão cirúrgica a fim de permitir
a restauração da continuidade
epitelial.
- Raramente, cicatrizes incisionais
ou lesões traumáticas são
seguidas por proliferação
exuberante de fibroblastos e
outros elementos do tecido
conjuntivo que podem, de fato,
recorrer após a excisão. As
fibromatoses agressivas ou
desmoides são neoplasias que
permeiam a zona limítrofe entre
tumores benignose malignos de
baixo grau.
A contração da ferida é uma parte
importante do processo da cicatrização
normal.
O exagero nesse processo origina a
contração e resulta em deformidades da
ferida e dos tecidos circundantes.
As contrações são propensas a se
desenvolver particularmente nas palmas
das mãos, nas solas dos pés e na parte
anterior do tórax.
As contrações são comumente
observadas após queimaduras graves e
podem comprometer o movimento das
articulações.
Referências:
KUMAR V.; ABBAS A.K.; ASTER J.C.;
Robbins patologia básica [tradução Tatiana
Ferreira Robaina] – [Reimpr.]. – Rio de
Janeiro: GEN | Grupo Editorial Nacional.
Publicado pelo selo Editora Guanabara
Koogan Ltda., 2021.