TRATAMENTO FARMACOLOGICO ARTRITE REUMATOIDE

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TRATAMENTO FARMACOLÓGICO ARTRITE REUMATÓIDE – FÁRMACO 
Artrite reumatoide é doença inflamatória crônica que acomete articulações e órgãos internos, com potencial de causar deformidades e incapacidade.
	Trata-se de doença inflamatória que acomete principalmente as articulações, que ficam edemaciadas, quentes, vermelhas, com dor e dificuldade de movimentos.
	É doença autoimune, pois células do sistema imune (glóbulos brancos, linfócitos), que deveriam atacar bactérias e elementos externos, atacam o próprio corpo, invadindo as articulações e liberando substâncias (citocinas) que provocam mais inflamação.
Divididos em dois tipos:
Tratamento sintomático – analgésicos e anti-inflamatórios
Analgésicos – paracetamol e dipirona
Anti-inflamatórios – AINES (inibidor cox 2 para efeito terapêutico, mas como não é seletivo atinge outras cox e causam efeitos adversos – desproteção gástrica da cox 1 por uso crônico) E AIES - O principal mecanismo de ação anti-inflamatória dos corticoides é o bloqueio duplo da cascata do ácido araquidônico, por meio da indução da lipocortina, que age inibindo a fosfolipase A2 e da inibição das COXs, que possuem papel crucial na mediação da inflamação ao produzir prostaglandinas e prostaciclinas. 
	Também inibem a síntese e liberação de TNF-α, interleucinas de 1 a 8, interferon γ e a ativação de células T por citocinas. Possuem efeito inibidor da função de fibroblastos, com menor produção de colágeno e glicosaminoglicanos e certa redução na cicatrização e reparo. (inibição da formação de ac araquidônico, bloqueia cicloxigenase que sintetiza a prostaglandina e tromboxanos, leucotrienos).
Medicamentos modificadores do curso da doença – DMARDS (medicamentos antirreumáticos). Nesse grupo se incluem metotrexato, Hidroxicloroquina e Leflunomida.
Efeitos Metabólicos
Sobre o metabolismo de carboidratos:
· Favorece o acúmulo de glicogênio hepático e estimula a gliconeogênese
· Diminui a captação periférica de glicose (músculo, linfócitos, tecido adiposo)
· Elevação da glicemia; glicosúria secundária (efeito diabetogênico)
Sobre o metabolismo proteico:
· Aumento do catabolismo proteico
· Diminuição na produção de anticorpos
· Mobilização dos aminoácidos dos tecidos
Sobre o metabolismo dos lipídeos
· Favorece a lipólise; aumento de ácidos graxos livres circulantes
· Redistribuição de gorduras (face, nuca, supra escapular e perda de tecido adiposo nas extremidades). 
Efeito no Equilíbrio Hidroeletrolítico:
· Aumento da reabsorção de Na+ e eliminação de K+ e H+ 
· Hipocalemia e alcalose metabólica
· Edema
Fármacos modificadores do curso da doença
Metotrexato
· É um antimetabólito, antagonista ao ácido fólico. 
· Inibe a enzima diidrofolato-redutase, que é responsável por transformar a forma inativa do ácido fólico (diidrofolato) em forma ativa (tetraidrofolato). 
· Portanto, o metotrexato interfere com a síntese, reparo e replicação do DNA. 
· Além disso, promove liberação de adenosina, inibição da produção de citocinas pró-inflamatórias, supressão da proliferação de linfócitos e da adesão e quimiotaxia de neutrófilos e a redução das imunoglobulinas séricas – efeitos antiinflamatórios em articulações e imunossupressores.
· É um agente imunomodulador, cuja ação consiste na inibição da síntese do DNA, RNA, timidinato e proteínas. 
· Os efeitos anti-inflamatórios do MTX na AR parecem estar relacionados, pelo menos em parte, com a modulação do metabolismo da adenosina e efeitos possíveis nas vias do fator de necrose tumoral (TNF, tumor necrosis factor). 
· Os efeitos imunossupressores e tóxicos do MTX são devido à inibição da enzima envolvida no metabolismo do ácido fólico, a diidrofolato redutase, o que evita a redução de diidrofolato a tetraidrofolato ativo.
· Os eventos adversos mais frequentemente observados são anemia, neutropenia, náuseas e vômitos, mucosite e elevação de enzimas hepáticas. 
· A gestação e a amamentação estão formalmente contraindicadas em pacientes que fazem uso de MTX.
· Sugere-se que a administração do MTX deva ser associada ao uso de ácido fólico na dose de 5-10 mg/semana, 24-48 horas após o MTX, a fim de minimizar eventos adversos.
Hidroxicloroquina
· Os compostos da cloroquina, também denominados antimaláricos vêm sendo usados no tratamento da AR há mais de 50 anos. São consideradas drogas menos potentes, devendo ser usados em casos iniciais e com baixo potencial erosivo (leves a moderados), porém são eficazes e seguros.
· As duas formas disponíveis dos antimaláricos são: difosfato de cloroquina e sulfato de hidroxicloroquina. A Hidroxicloroquina é preferível devido seu melhor perfil de segurança, sobretudo oftalmológico.
Mecanismo de ação:
 
Apesar de seu mecanismo ser pouco conhecido, acredita-se que as cloroquinas interferem na produção de prostaglandinas e possuem atividade anti-inflamatória devido a inibição de enzimas lisossomais, estabilização das membranas lisossomais, quimiotaxia e fagocitose de polimorfonucleares.
As cloroquinas são bases fracas, e por isso penetram livremente nas células atingindo os lisossomos, que possuem o interior ácido, provocando um aumento do pH, e com isso prejudica a ação de diversas enzimas que dependem de um meio ácido para atuar, e evita a liberação de enzimas de seu interior. 
Outros efeitos como a inibição da interação antígeno anticorpo e inibição da formação de imunocomplexos, altera o sistema imune pela inibição da produção de IL-1 e inibição da síntese de prostaglandinas e de citocinas pró-inflamatórias.
Efeitos Adversos:
 
· Efeitos gastrointestinais como anorexia, cólicas, náuseas e diarreias; 
· Efeitos hematológicos como agranulocitose, leucopenia, trombocitopenia e granulações tóxicas reversíveis nos leucócitos; 
· Efeitos neurológicos como cefaleia, insônia, nervosismo, irritabilidade as quais desaparecem após as primeiras semanas de uso do medicamento; 
· Efeitos neuromusculares como fadiga, mialgia simulando quadro gripal, miopatia e neuropatia sensitivo motora; 
· Efeitos cardiológicos como distúrbios de condução com bloqueio de ramo, hipertrofia biventricular e insuficiência cardíaca; 
· Efeitos dermatológicos como prurido, alterações pigmentares da pele e mucosas, fotossensibilidade, penfigoide bolhosa, eritema pigmentar fixo, eritema anular, eritrodermia, erupção liquenoide e exacerbaçãoda psoríase.
· As alterações mais comuns são as do trato gastrointestinal e dermatológicas, enquanto as hematológicas e cardiológicas são raras.
· Podem ocorrer efeitos adversos oculares, que inclui a toxicidade retiniana (retinopatia), os depósitos corneanos e a ceratopatia. A ceratopatia é mais comum, porém inócua e reversível com a descontinuidade da droga. O depósito corneano ocorre no epitélio e estroma subepitelial, mas é dose dependente e geralmente é assintomática. Já a retinopatia é o mais grave dos efeitos tóxicos, quando causada pela cloroquina é irreversível e frequentemente progressiva.
Leflunomida
Usado em associação, para complementar o tratamento.
Mecanismo de ação:
A Leflunomida é um medicamento anti-reumático que age como um agente imunomodulador, por mecanismo antimetabólico.
Seu mecanismo de ação está relacionado com a biossíntese de novo da pirimidina, em função do bloqueio seletivo da enzima deidrorotato-desidrogenase. 
Também é fármaco de depósito com depuração lenta. Mielotoxicidade, hepatotoxicidade e teratogenicidade são pontos que exigem atenção.
MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS
Os medicamentos conhecidos como agentes biológicos são moléculas de natureza proteica, produzidas com o auxílio da engenharia genética, através de técnicas, como o DNA recombinante e o uso de hibridomas, que são linhagens celulares desenvolvidas para produzir um anticorpo desejado em grande quantidade. 
	São moléculas complexas, quase sempre de peso molecular alto, resultantes de processos igualmente complexos que inicia desde a seleção da molécula viva inicial (clonagem, microrganismo geneticamente modificado) até todo o processo de produção. Esse processo de produção difere do processo químico sintético.
Quase sempreusa bactérias. E. Coli é muito usada.
Principais exemplos de uso em Artrite Reumatóide:
Etanercepte (Enbrel);
 Adalimumabe (Humira);
 Infliximabe (Remicade); 
Abatacepte (Orência);
Etanercepte:
	Indicado no tratamento de pacientes adultos com doenças autoimunes, como artrite reumatoide, artrite psoriásica e espondilite anquilosante. Estas doenças causam, no corpo, o aumento da produção de uma substância chamada de fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa). Isto faz com que o sistema imunológico do corpo ataque o tecido saudável, causando inflamação, que pode resultar em comprometimento da função da articulação. 
	Mecanismo de ação: bloqueia o TNF-alfa, reduzindo as dores e os danos causados pela doença, reduzindo as dores e os danos causados pela doença.
Indicações
	Indicado para redução dos sinais e sintomas e inibição da progressão do dano estrutural em pacientes com artrite reumatoide ativa moderada a grave. Pode ser iniciado em associação ao metotrexato ou em monoterapia.
	Indicado no tratamento da artrite reumatoide ativa moderada a grave, quando a resposta a um ou mais DMARDs (drogas antirreumáticas modificadoras da doença) se mostrar insatisfatória.
– Contra Indicações
	Hipersensibilidade ao etanercepte ou a qualquer componente da formulação do produto.
	Septicemia ou risco de desenvolver uma septicemia.
	Não deve ser iniciado em pacientes com infecções ativas graves, incluindo infecções crônicas ou localizadas.
Apresentação farmacêutica: 
	Somente para uso subcutâneo. Deve ser administrado por via subcutânea na coxa, abdômen ou braço. Alternar os locais de administração. 
	A dose recomendada para pacientes adultos com artrite reumatoide é de 50 mg de Etanercepte por semana.
Efeitos adversos
	Podem ocorrer reações no local da administração (vermelhidão, coceira, dor ou inchaço). 
	Foram relatadas infecções (incluindo infecções do trato respiratório superior, bronquite, cistite, infecções da pele). 
	Também é comum reações alérgicas, formação de autoanticorpo e febre.
Etanercepte – Interações medicamentosas
Há a possibilidade de aumento considerável dos efeitos adversos, incluindo as graves infecções, com associação de outros imunossupressores, derivados biológicos ou não.
Adalimumabe
	É um medicamento imunobiológico que tem como alvo terapêutico o bloqueio da molécula TNF-alfa. 
	Hoje é aprovado para o tratamento no SUS de artrite reumatoide e artrite idiopática juvenil, artrite psoriasica, espondilite anquilosante, doença de Crohn, psoríase e uveíte.
Apresentação: 50mg/mL de adalimumabe contendo duas seringas. Cada seringa contém 0,8mL o que representa 40mg de adalimumabe solução injetável por seringa.
Indicações
· É destinado para reduzir os sinais e sintomas, induzir uma resposta clínica e remissão clínica maior, inibir a progressão dos danos estruturais e melhorar a capacidade física em pacientes adultos com artrite reumatoide ativa de intensidade moderada a grave que apresentaram resposta inadequada a uma ou mais drogas antirreumáticas modificadoras do curso da doença (DMARDs).
Mecanismo de ação
· É um anticorpo monoclonal totalmente humano, produzido através de cultura celular.
	Liga-se a uma proteína específica, o Fator de Necrose Tumoral Alfa ou TNF-α, que está presente em altos níveis em doenças inflamatórias como artrite reumatoide. 
 Efeitos adversos. 
	Exarcebações de infecções latentes e hipersensibilidade.
Infliximabe
· Também conhecido como REMICADE®, é um medicamento usado para tratar pacientes adultos e pediátricos com doença de Crohn, com colite ou retocolite ulcerativa, artrite reumatoide, espondilite anquilosante, artrite psoriásica e psoríase. 
· O infliximabe é um anticorpo monoclonal quimérico humano-murino que se liga com alta afinidade a formas solúveis e transmembranais do Fator de Necrose Tumoral alfa (TNFα), impedindo a atividade antiinflamatória do TNFα humano.
Contraindicações
· Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente do produto ou a proteínas murinas (de camundongo);
· Infecção grave, incluindo tuberculose, sepse, abscessos e infecções oportunistas. 
Efeitos adversos
· Exarcebações de infecções latentes e hipersensibilidade.
Abatacepte
· O abatacepte é uma imunoglobulina do antígeno do linfócito T citotóxico. É um modificador da resposta biológica que demonstra efeitos antiinflamatórios por diminuir a ativação das células T. 
· Age como imunossupressor potente e com ação generalizada. Indicado para casos de Artrite reumatóide, em que a resposta aos DMARDs não foram esperadas. 
Interações medicamentosas
· Não recomendado: 
· Agentes antagonistas do fator de necrose tumoral: podem potencializar o efeito imunossupressor do abatacepte e elevar risco de infecções graves. 
· DMARDs: podem potencializar o efeito imunossupressor.
ESTUDO DIRIGIDO
1) Discuta como a farmacocinética do metotrexato pode influenciar a decisão de ajuste de dose em pacientes com diferentes graus de função renal.
Falta da depuração renal - insuficiência renal. (resposta do professor)
O MTX inibe uma enzima (diidrofolato-redutase), que é responsável por transformar a forma inativa do ácido fólico (diidrofolato) em forma ativa (tetraidrofolato). A forma ativa é utilizada na produção de nucleotídeos purinas.
Metotrexato pode provocar dano renal que pode levar à insuficiência renal aguda. É recomendada atenção especial à função renal, incluindo hidratação adequada, alcalinização da urina, medida do Metotrexato sérico e da função renal.
2) Explique o papel da farmacodinâmica na escolha de medicamentos biológicos para pacientes com AR que não respondem adequadamente aos DMARDs tradicionais.
São linhagens celulares desenvolvidas para produzir um anticorpo desejado em grande quantidade.
Indicado no tratamento de pacientes adultos com doenças autoimunes, como artrite reumatoide, artrite psoriásica e espondilite anquilosante. Estas doenças causam, no corpo, o aumento da produção de uma substância chamada de fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa). Isto faz com que o sistema imunológico do corpo ataque o tecido saudável, causando inflamação, que pode resultar em comprometimento da função da articulação. 
	Mecanismo de ação: bloqueia o TNF-alfa, reduzindo as dores e os danos causados pela doença, reduzindo as dores e os danos causados pela doença.
Indicações. Risco da imunossupressão facilitar infecções oportunistas (efeito ruim).
	Indicado para redução dos sinais e sintomas e inibição da progressão do dano estrutural em pacientes com artrite reumatoide ativa moderada a grave. Pode ser iniciado em associação ao metotrexato ou em monoterapia.
	Indicado no tratamento da artrite reumatoide ativa moderada a grave, quando a resposta a um ou mais DMARDs (drogas antirreumáticas modificadoras da doença) se mostrar insatisfatória.
3) Descreva as considerações farmacocinéticas ao prescrever hidroxicloroquina para um paciente com AR e insuficiência renal.
Por causa da toxicidade renal.
4) Avalie os riscos e benefícios do uso prolongado de corticosteroides no tratamento da AR e como isso pode afetar a estratégia de tratamento.
Tem efeito anti-inflamatório e imunossupressor.
 Riscos: Alteração renal, Glicemia elevada, Metabolismo lipídico, Osteoporose, síndrome de Cushing. 
5) Qual é o principal mecanismo de ação dos DMARDs no tratamento da AR?
A) Supressão da resposta imune. X 
B) Analgesia direta.
C) Vasodilatação local.
D) Reposição hormonal.
6) Quais são as principais considerações ao iniciar um paciente em terapia biológica para AR?
A) Histórico de alergias e preferências dietéticas.
B) Atividade da doença e histórico de resposta inadequada a DMARDs. X
C) Preferência do paciente por medicamentos orais ou injetáveis.
D) Disponibilidade de medicamentos genéricos.
7) Qual é a importância do monitoramento oftalmológico em pacientes tratados com hidroxicloroquina?
A) Prevenção de catarata.
B) Detecção precoce de toxicidade retiniana. X 
C) Monitoramento de pressão intraocular.
D) Avaliação de acuidade visual para ajuste de dose.
8) Qual parâmetro farmacocinético é essencial para ajustar adose de metotrexato em pacientes com função renal comprometida?
A) Solubilidade. 
B) Volume de distribuição.
C) Depuração renal.
D) Ligação proteica.
9) Em relação à farmacocinética, por que é importante considerar a meia-vida dos medicamentos biológicos no tratamento da AR?
A) Para determinar a frequência de administração e evitar superdosagem. X 
B) Para escolher a cor do medicamento.
C) Para determinar a preferência do paciente por medicamentos orais ou injetáveis.
D) Para calcular o custo total do tratamento.
10) Quais são os benefícios dos antimaláricos no tratamento da AR?
A) Efeito rápido na redução da dor.
B) Alta potência anti-inflamatória.
C) Perfil de segurança favorável e eficácia em casos leves a moderados.
D) Efeito direto na pressão arterial.
Imunossupressão e atividade anti-inflamatória
11) Qual é o principal benefício da combinação de DMARDs com corticosteroides no tratamento da AR?
A) Redução do risco de infecções.
B) Controle rápido da inflamação e sintomas. X 
C) Prevenção de efeitos colaterais gastrointestinais.
D) Aumento da eficácia dos AINEs.
12) Por que é importante realizar testes de função hepática em pacientes que tomam metotrexato?
A) Para monitorar o risco de hepatotoxicidade. X 
B) Para avaliar a necessidade de suplementação vitamínica.
C) Para determinar a eficácia do medicamento.
D) Para ajustar a dose de acordo com o peso do paciente.
13) Qual é a principal razão para a escolha de medicamentos biológicos em pacientes com AR grave?
A) Menor custo em comparação com outros tratamentos.
B) Preferência do paciente por medicamentos injetáveis.
C) Eficácia em pacientes com resposta inadequada a DMARDs tradicionais. X
D) Menor frequência de administração.
14) O que deve ser monitorado em pacientes com AR em tratamento com corticosteroides a longo prazo?
A) Níveis de vitamina D.
B) Sinais de supressão adrenal (níveis de cortisol endógeno são suprimidos) e osteoporose. X 
C) Preferências alimentares.
D) Níveis de colesterol HDL.