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Núcleo de Estudos e Treinamento Ana Carolina Puga– NEPUGA Pós-Graduação em Biomedicina Estética JULIANA RODRIGUES BUENO DE MACEDO FISIOPATOLOGIA DO MELASMA Monografia apresentada ao NEPUGA para obtenção do título de especialista em Biomedicina Estética SÃO PAULO 2019 Núcleo de Estudos e Treinamento Ana Carolina Puga– NEPUGA Pós-Graduação em Biomedicina Estética JULIANA RODRIGUES BUENO DE MACEDO FISIOPATOLOGIA DO MELASMA Monografia apresentada ao NEPUGA para obtenção do título de especialista em Biomedicina Estética SÃO PAULO 2019 DEDICATÓRIA A Deus por me conceder a oportunidade de realizar mais uma promessa. Ao meu esposo, Marcelo, por todo apoio e incentivo durante a realização desse trabalho, e que com certeza estará sempre comigo em todos os projetos da minha vida. Aos meus filhos amados pelo tempo que estive longe investindo em minha pós- graduação. Aos meus pais e meus irmãos, pelo amor, carinho e todos os ensinamentos recebidos durante minha vida. Por me incentivarem sempre nos estudos e me proporcionarem a melhor formação profissional e pessoal. Amo vocês! “Suba o primeiro degrau com fé. Não é necessário que você veja toda a escada. Apenas dê o primeiro passo.” Martin Luther King SUMÁRIO Lista de figuras ................................................................................................. 6 Lista de tabela .................................................................................................. 7 RESUMO............................................................................................................ 8 1. INTRODUÇÃO ............................................................................................ 9 2. OBJETIVO GERAL ................................................................................... 11 3. REVISÃO DA LITERATURA ..................................................................... 12 3.1. A Pele .................................................................................................... 12 3.2. As Camadas .......................................................................................... 12 3.3. Melanócitos ........................................................................................... 15 3.4. Melanossomas ...................................................................................... 17 3.5. Melanina ................................................................................................ 18 3.6. As desordens da coloração cutânea .................................................. 18 3.7. Melasma ................................................................................................ 18 3.8. Tratamentos .......................................................................................... 23 4. METODOLOGIA ........................................................................................ 27 5. CONSIDERAÇÕES FINAIS ...................................................................... 28 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................................ 29 LISTA DE FIGURAS Figura 1 - Corte transversal da pele ................................................................ 12 Figura 2 - Disposição dos melanócitos na epiderme e sua interrelação com os queratinócitos. .................................................................................................. 15 Figura 3 - Disposição dos melanócitos na epiderme demonstrando discreta projeção em relação à derme. .......................................................................... 16 Figura 4 - Seção transversal da pele normalmente pigmentada e relação esquemática entre melanócitos e queratinócitos.............................................. 16 Figura 5 - Esquema de produção e distribuição de melanina na epiderme através dos melanossomas .......................................................................................... 17 Figura 6 - Foto clínica de paciente com melasma demonstrando as principais topografias acometidas: Glabelar, zigomático e nasal ..................................... 20 Figura 7 - Foto clínica de paciente com melasma demonstrando as principais topografias acometidas: Frontal e zigomático .................................................. 21 Figura 8 - Fotos clínicas de paciente com melasma demostrando as principais topografias acometidas: Glabelar, zigomático, labial superior e mentoniano ... 22 LISTA DE TABELA Tabela 1 – Estrutura e funções da pele ........................................................... 14 RESUMO Hipermelanose ou melasma é uma discromia comum, caracterizada pela hiperpigmentação facial adquirida, cujos fatores predisponentes são a genética, a exposição à radiação solar, gravidez, terapias hormonais, dentre outros. O acúmulo anormal de melanina é responsável por diversos processos de hiperpigmentação como melasma, sardas e melanomas malignos, além de representar, para a espécie humana, um sério problema estético, o qual gera uma enorme demanda de produtos cosméticos. Apesar de essa hipercromia restringir - se a um problema meramente estético que afeta áreas fotoexpostas da pele, o melasma é uma das causas mais comuns em busca por atendimento dermatológico. O tratamento do melasma objetiva o clareamento das lesões, a prevenção e redução da área afetada com o menor número possível de efeitos adversos, pode ser dividido em duas categorias: tópico e oral. A terapia do melasma pode ser frustrante para os pacientes, levando a estresses emocionais, como também gera uma preocupação para os médicos, devido a certa dificuldade no clareamento das manchas com aplicações de diversos ativos dermatológicos e métodos, tendo apenas uma pequena melhora no clareamento das manchas hiperpigmentadas na maioria das vezes. Independentemente do despigmentante utilizado, a fotoproteção de amplo espectro é essencial para prevenir a formação de nova melanina e para diminuir a oxidação da melanina pré-formada. Palavras-chave: melasma, tratamento, melanina, radiação solar. 1. Juliana Rodrigues Bueno de Macedo, Graduação em Biomedicina (2015) pela Universidade Nove de Júlio Uninove – São Paulo/SP 9 1. INTRODUÇÃO A pele é o mais visível aspecto do fenótipo humano e sua cor é um de seus fatores mais variáveis. Pouco se conhece sobre as bases genéticas, evolutivas e os aspectos culturais relacionados ao estabelecimento dos padrões de cor da pele humana 1. Um fator de preocupação e responsável pelas diferenças de tonalidades da pele são as discromias, que podem ser representadas por manchas mais claras (hipocromias) ou mais escuras (hipercromias) do que a coloração da pele normal e produzem, na sua maioria, um resultado estético desagradável2. Hipermelanose ou melasma é uma discromia comum, caracterizada pela hiperpigmentação facial adquirida, cujos fatores predisponentes são a genética, a exposição à radiação solar, gravidez, terapias hormonais, dentre outros. Provocada por estímulos endógenos ou exógenos acarreta um aumento na produção de melanina ou o depósito de outro tipo de pigmento3. Distúrbios na quantidade e distribuição da melanina podem causar uma série de doenças relacionadas à hipopigmentação ou à hiperpigmentação. O acúmulo anormal de melanina é responsável por diversos processos de hiperpigmentação como melasma, sardas e melanomas malignos. Apesar de essa hipercromia restringir- se a um problema meramente estético que afeta áreas fotoexpostas da pele, o melasmaé uma das causas mais comuns em busca por atendimento dermatológico. Os distúrbios hiperpigmentares na pele, como o melasma, incomodam e afetam a autoestima do paciente, podendo causar desde estresse emocional, ansiedade e até doenças mais graves como depressão4,15. O tratamento do melasma objetiva o clareamento das lesões, a prevenção e redução da área afetada com o menor número possível de efeitos adversos, pode ser dividido em duas categorias: tópico e oral. O objetivo do tratamento é reduzir a síntese de melanina, inibir a formação de melanossomas e promover sua degradação. Independentemente do despigmentante utilizado, a fotoproteção de amplo espectro é 10 essencial para prevenir a formação de nova melanina e para diminuir a oxidação da melanina pré-formada5,6. A terapia do melasma pode ser frustrante para os pacientes, levando a estresses emocionais, como também gera uma preocupação para os médicos, devido a certa dificuldade no clareamento das manchas com aplicações de diversos ativos dermatológicos e métodos, tendo apenas uma pequena melhora no clareamento das manchas hiperpigmentadas na maioria das vezes7. 11 2. OBJETIVO GERAL Nesta pesquisa foi realizado um estudo do tipo revisão de literatura, objetivando-se apresentar a fisiopatologia e os principais tratamentos de melasmas. 12 3. REVISÃO DA LITERATURA 3.1. A Pele A pele é o maior órgão do corpo, correspondendo a cerca de 20% da massa corporal. Recobre a superfície do corpo e apresenta diversas funções no organismo. A pele é sede de muitos processos complexos e dinâmicos, como demonstra a Figura 1 e a Tabela 1. Pode-se destacar a função de barreira, a de órgão sensorial e a regulação térmica, além da atuação no sistema imunológico é dividida em três camadas com funções distintas1,8. 3.2. As Camadas A mais externa e principal barreira de defesa é a epiderme, camada mais superficial e espessa da pele é formada basicamente por queratinócitos que são transpassados por folículos pilosos e glândulas sebáceas. Também possui os melanócitos, as células de Langerhans e as células de Markel e sua nutrição é mediada por difusão através dos vasos sanguíneos proeminentes da derme9. A intermediária e altamente vascularizada é conhecida como derme, composta por fibras de colágeno e elastina sintetizadas pelos fibroblastos, vasos capilares (sanguíneos e linfáticos), musculo eretor de pelos, glândulas sebáceas, glândulas sudoríparas e terminações nervosas10. A camada mais profunda da pele, a hipoderme é essencialmente formada por tecido adiposo, capaz de regular a temperatura corporal, proteger contra choques mecânicos externos, serve ainda como fonte energética e depósito nutricional11. Um funcionamento eficiente e de forma harmônica das estruturas que compõe a pele garante saúde ao órgão e permite que este possa desempenhar suas múltiplas funções de forma adequada propiciando uma boa aparência ao indivíduo2. 13 Figura 1- Corte Transversal da pele . Fonte:http://srvd.grupoa.com.br/uploads/imagensExtra/legado/S/SOUTOR_Carol/Dermatologia_Clinic a/Lib/Amostra.pdf http://srvd.grupoa.com.br/uploads/imagensExtra/legado/S/SOUTOR_Carol/Dermatologia_Clinica/Lib/Amostra.pdf http://srvd.grupoa.com.br/uploads/imagensExtra/legado/S/SOUTOR_Carol/Dermatologia_Clinica/Lib/Amostra.pdf 14 Tabela 1- Estrutura e funções da pele Fonte: http://srvd.grupoa.com.br/uploads/imagensExtra/legado/S/SOUTOR_Carol/Dermatologia_Clinica/Lib/A mostra.pdf http://srvd.grupoa.com.br/uploads/imagensExtra/legado/S/SOUTOR_Carol/Dermatologia_Clinica/Lib/Amostra.pdf http://srvd.grupoa.com.br/uploads/imagensExtra/legado/S/SOUTOR_Carol/Dermatologia_Clinica/Lib/Amostra.pdf 15 3.3. Melanócitos Os melanócitos são células da pele especializadas cuja origem embrionária se dá na crista neural, os quais são responsáveis pela produção de melanina. A síntese da melanina ocorre em organelas intracelulares especializadas denominadas melanossomos, os quais contêm enzimas específicas necessárias à produção deste pigmento13. Na pele, estão localizados, na camada basal da epiderme e, ocasionalmente, na derme. Projetam seus dendritos, através da camada malpighiana, onde transferem seus melanossomas aos queratinócitos, não estão fixos na epiderme, identificando-se apenas, pequeno desnível na posição dos melanócitos, em relação ao alinhamento da camada basal, projetando-se, ligeiramente, em direção à derme.1 (Figura 2 e 3). Um melanócito fornece melanossomos para até 30 a 40 queratinócitos. Todos os humanos apresentam o mesmo número de melanócitos. A variedade nos tons de cor da pele decorre de variações nos melanossomos12. Figura 2 - Disposição dos melanócitos na epiderme e sua interrelação com os queratinócitos Fonte: http://www.scielo.br/pdf/abd/v84n6/v84n06a08.pdf http://www.scielo.br/pdf/abd/v84n6/v84n06a08.pdf 16 Figura 3 - Disposição dos melanócitos na epiderme demonstrando discreta projeção em relação à derme. Fonte: http://www.scielo.br/pdf/abd/v84n6/v84n06a08.pdf Figura 4 - Seção transversal da pele normalmente pigmentada e relação esquemática entre melanócitos e queratinócitos Fonte: Revista Infarma, v.17, nº 3/4, 2005 http://www.scielo.br/pdf/abd/v84n6/v84n06a08.pdf 17 3.4. Melanossomas Melanossomas são organelas elípticas, altamente especializadas, nas quais ocorre síntese e deposição de melanina (Figura 5), armazenamento de tirosinase sintetizada pelos ribossomos, e representam a sede dos fenômenos bioquímicos em que originam a melanina. A síntese de melanina ocorre exclusivamente, nos melanossomas, sendo dependente de vários genes1. Figura 5 - Esquema de produção e distribuição de melanina na epiderme através dos melanossomas Fonte: http://www.scielo.br/pdf/abd/v84n6/v84n06a08.pdf http://www.scielo.br/pdf/abd/v84n6/v84n06a08.pdf 18 3.5. Melanina A palavra “melanina” deriva do grego melas, que significa preto; é um polímero proteico. A reação inicial para a formação de melanina envolve a hidroxilação do substrato L-tirosina em 3,4-diidroxifenilalanina (DOPA), com liberação de uma molécula de água, catalisada pela tirosinase, dentro dos melanócitos8. Neste processo são formados dois tipos de melanina; as eumelaninas que se constituem em um grupo homogêneo de pigmentos pardos e as feomelaninas, correspondentes a um grupo heterogêneo de pigmentos pardos avermelhados2. A produção aumentada de melanina em resposta à estimulação é uma reação defensiva da pele contra as agressões solares. Após irradiação, os melanossomas se reagrupam em torno do núcleo para proteger o material genético da célula. Assim, além de promover coloração cutânea e capilar, a melanina age como filtro solar, difratando ou refletindo a radiação solar8. 3.6. As desordens da coloração cutânea A coloração da pele é um fator de grande relevância na busca de uma aparência saudável e consiste em uma combinação de vários fatores que vão desde a condição do estrato córneo até a quantidade de pigmentos existentes. As células epidérmicas e dérmicas fornecem um tom natural branco ou amarelo de acordo com sua espessura, enquanto os vasos sanguíneos contribuem com a coloração conforme o número, nível de dilatação, proximidade com a superfície da pele e grau de oxigenação, fornecendo um tom roxo a azulado devido à hemoglobina. Os carotenoides da hipoderme também contribuem para determinar a cor que, no entanto, depende principalmente da melanina sintetizada2,8,22. 3.7. Melasma O melasma é uma hipermelanose adquirida que acomete as áreas fotoexpostasda pele, principalmente face, e em menor grau de ocorrência, colo e 19 antebraço. Tal melanose é caracterizada por apresentar maculas simétricas de cor castanhas escuro, contornos irregulares, mas com limites nítidos15. Não há um consenso sobre a classificação clínica do melasma. Há inúmeros fatores envolvidos na etiologia da doença, porém nenhum deles pode ser responsabilizado isoladamente pelo seu desenvolvimento. Dentre estes: influências genéticas, exposição à RUV, gravidez, terapias hormonais, cosméticos, drogas fototóxicas, endocrinopatias, fatores emocionais, medicações anticonvulsivantes e outros com valor histórico. Porém, parece que predisposição genética e exposição às radiações solares desempenham um papel importante, tendo em vista que as lesões de melasma são mais evidentes, durante ou logo após períodos de exposição solar. A localização do pigmento, pode ser epidérmico, dérmico ou misto, sendo de suma importância para definir a escolha terapêutica e o prognóstico16,17,18,1. Segundo a distribuição clínica a melanose facial pode ser classificada como centrofacial (as lesões são predominantes no centro da face, em região glabelar, frontal, nasal, zigomática, lábio superior e queixo), periférico (neste tipo as maculas concentram-se em áreas mandibulares fronto temporal e pré-auriculares) e o tipo misto, sendo no Brasil o tipo centrofacial o mais comum (Figuras 6,7,8), que acomete 51,7% das mulheres afetadas, seguido por melasma misto com 43,4% dos casos15,17. . 20 Figura 6 - Foto clínica de paciente com melasma demonstrando as principais topografias acometidas: Glabelar, zigomático e nasal Fonte: Miot LDB, Miot HA, Silva MG, Marques MEA, An Bras Dermatol. 2009;84(6):623-35. 21 Figura 7 - Foto clínica de paciente com melasma demonstrando as principais topografias acometidas: Frontal e zigomático Fonte: Miot LDB, Miot HA, Silva MG, Marques MEA, An Bras Dermatol. 2009;84(6):623-35. 22 Figura 8 - Fotos clínicas de paciente com melasma demostrando as principais topografias acometidas: Glabelar, zigomático, labial superior e mentoniano Fonte: Miot LDB, Miot HA, Silva MG, Marques MEA, An Bras Dermatol. 2009;84(6):623-35. 23 O diagnóstico do melasma não apresenta dificuldades e é essencialmente derivado de análise clínica, onde a localização da pigmentação é um elemento importante para distingui-lo de outras dermatoses hiperpigmentadas. Existem três padrões clínicos de melasma, baseados no exame físico da paciente, sendo que o padrão clínico não tem correlação com idade e fatores etiológicos4. O tratamento do melasma tem como principal objetivo o clareamento das lesões e a prevenção e redução da área afetada, com o menor número possível de efeitos adversos16. 3.8. Tratamentos No tratamento do melasma, além da fotoproteção, que corresponde a fotoprotetores desenvolvidos para cada tipo de pele, e que auxiliam tanto na profilaxia quanto no tratamento do melasma, utiliza-se formulações tópicas e orais despigmentantes com o intuito de clarear as manchas hipercrômicas. Comercialmente, há produtos de clareamento da pele, clinicamente usados no tratamento de distúrbios com hiperpigmentação excessiva que inibem a produção de melanina, sendo muitos deles conhecidos como inibidores competitivos da tirosinase, uma das enzimas chave na melanogênese 3,4,14. O extrato de Polypodium leucotomos tem propriedades entre ação imunomoduladora e antioxidante à fotoprotetora, e por esses efeitos, diversos comprovam o seu uso como adjuvante para várias doenças dermatológicas, incluindo o melasma3. O pycnogenol é extrato da casca do pinheiro francês (Pinus pinaster), já conhecido antioxidante potente. Estudos in vitro demostraram que esse antioxidante é mais potente do que as vitaminas E e C. Além disso, ele recicla a vitamina C, regenera a vitamina E e aumenta o sistema enzimático antioxidante endógeno. Por possuir ação protetora contra radiação ultravioleta, sua eficácia no melasma tem sido estudada6. 24 Oli-Ola, um extrato bruto da oliva produzido por agricultura orgânica na região sul do Mediterrâneo.Seu composto ativo é o hidroxitirosol útil no tratamento das discromias leves, hiperpigmentação pós-inflamatória e melasma. Dos compostos fenólicos predominantes no óleo de oliva o hidroxitirosol é o composto antioxidante mais potente. Vários estudos têm demonstrado a capacidade antioxidante superior do oli-olá sobre os antioxidantes da oliva e inclusive sobre as vitaminas C e E19. A hidroquinona tópica é geralmente o tratamento mais comum para o melasma; é uma substância ativa, comumente usada pelo seu efeito clareador na pele. Os principais efeitos adversos pelo seu uso crônico são: despigmentação tipo confete, ocronose exógena, dermatites, pigmentação da esclera e unhas, carcinoma de células escamosas no sítio de ocronose exógena, diminuição da capacidade de cicatrização da pele e catarata. As terapias de combinação, tais como a hidroquinona, a tretinoína, e corticosteróides têm sido bastante usadas, aumentando a eficácia no tratamento, quando comparadas a monoterapia3. O ácido tranexâmico, que é um composto hidrofílico inibidor da plasmina, classicamente utilizada como agente antifibrinolítico, tem sido estudado como alternativa para o tratamento do melasma. Estudos recentes revelaram que seu uso tópico previne a pigmentação induzida por UV em cobaias e que seu uso intradérmico intralesional produz clareamento rápido. O ácido tranexâmico bloqueia a conversão do plasminogênio em plasmina, por meio da inibição do ativador de plasminogênio que atuam na produção do ácido araquidônico e induzem a liberação de fator de crescimento de fibroblasto. Trata-se de um potente fator de crescimento de melanócito. Já o ácido araquidônico é precursor de fatores melanogênicos, como, por exemplo, prostaglandinas e leucotrienos20,21. O ácido glicólico se torna eficaz devido ao seu efeito esfoliante que reduz a pigmentação excessiva na área acometida pela hipermelogenese, afinando o estrato córneo e alisando a superfície cutânea sem comprometer diretamente a melanina. É o principal alfa-hidroxiácido utilizado como agente esfoliante do melasma A profundidade de ação do ácido glicólico depende da concentração utilizada, do número de camadas aplicadas e o tempo para o qual ele é aplicado. Assim, ele pode ser utilizado para melasma superficial ou até mesmo para melasma com profundidade média7,15. 25 A vitamina C tópica é relevante em produtos cosméticos e nutricosmésticos e cosmecêuticos em virtude de seus efeitos na pele. Age na superfície da pele formando uma película protetora. A vitamina C apresenta efeitos fisiológicos na pele, dentre os quais podem ser citados a inibição da melanogênese, resultando no clareamento de manchas na pele, melhora o tecido conjuntivo, diminui adesão dos corneócitos favorecendo a hidratação e reduz a espessura da epiderme. Possui uma potente ação antioxidante, também atua como um fotoprotetor por proteger a pele contra os raios ultravioleta.e ação anti-inflamatória 3,18. O ácido retinóico, conhecido também como tretinoína, é uma substância lipossolúvel que necessita da presença de uma proteína específica para ser transportado, cujos níveis são maiores na epiderme do que na derme. Age sobre a hiperpigmentação, através do efeito esfoliativo e dispersando os grânulos de melanina dentro dos queratinócitos, o que facilita sua eliminação através do aumento do turnover das células epidérmicas, ou seja, diminui o tempo de contato entre os queratinócitos e os melanócitos, promovendo uma perda rápida do pigmento disperso2. A microdermoabrasão é um procedimento não invasivo que tem como objetivo a remoção departe da epiderme, incluindo a melanina ali depositada. Esse método deve ser cuidadosamente indicado, uma vez que existe risco potencial para o desenvolvimento de hiperpigmentação pós-inflamatória. Ele utiliza um aparelho que cria um circuito de vácuo através de uma ponteira que lança cristais de hidróxido de alumínio quimicamente inertes contra a epiderme7. A Luz Intensa Pulsada é um aparelho de luz que age sobre o pigmento. Uma emissão de pulsos de luz, disparados contra a pele, faz evaporar o pigmento, que provoca a cor acastanhada na pele. Nas últimas décadas, têm-se empregado a luz intensa pulsada no tratamento dos distúrbios pigmentares, como melasma, efélides (sardas), nevos melanocíticos e outros. Seus efeitos terapêuticos são também bastante pobres e deve ser associada a terapêuticas tópicas convencionais e utilização de filtros solares de amplo espectro e com elevados fatores de proteção solar 5. 26 A terapia com laser baseia-se no princípio da biofísica de fototermólise seletiva. Os lasers emitem luz a um comprimento de onda que é absorvido especificamente e de forma adequada pelos cromóforos alvo. O cromóforo alvo para lesões pigmentadas é a melanina. A luz do laser que é absorvida pela melanina, gera uma explosão rápida de luz, o que corresponde ao tempo de relaxamento térmico da melanina, destruindo, assim, de forma eficaz o pigmento.Embora muitos distúrbios pigmentares tenham mostrado bons resultados com o tratamento a laser, a eficácia e a segurança deste método para melasma ainda é bastante controversa4. 27 4. METODOLOGIA Este trabalho foi realizado através de pesquisa bibliográfica no período de 2003 à 2018, foram utilizados artigos científicos no idioma inglês e português consultados em base de dados como Sielo, PubMed, Google Acadêmico, NCBI, além de revistas científicas e livros. As buscas foram realizadas no período maio a junho de 2019. 28 5. CONSIDERAÇÕES FINAIS O tratamento para o melasma deve visar o clareamento das lesões, sem feitos adversos tais quais hiperpigmentação pós-inflamatória, hipopigmentação das áreas subjacentes e cicatrizes. O desenvolvimento de agentes despigmentantes eficazes é uma importante área em crescimento na pesquisa do tratamento da hiperpigmentação induzida pela radiação UV ou por condições dermatológicas como melasma. Uma conscientização sobre o uso correto do protetor solar deve ser feita, por ser aconselhado após todos os diferentes tipos de tratamento realizados. 29 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1 MIOT, Luciane Donida Bartoli; MIOT, Hélio Amante; SILVA, Márcia Guimarães da; Marques Mariângela Esther Alencar - Fisiopatologia do Melasma - An Bras Dermatolologia 2009;84(6):623-35. 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