CONTEUDO- Farmacoterapia das inflamações e das alergias_conteudo bruto

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Nome do tema: Farmacologia da inflamação
Nome da disciplina: Farmacologia
Nome da autora: Camila Scacco Pereira
OBJETIVOS 
Mediadores da inflamação, vias de síntese, liberação e ação, bem como efeitos fisiológicos e fisiopatológicos da histamina, prostaglandinas, leucotrienos, PAF, serotonina, bradicinina, taquicininas. Classificação e efeitos farmacológicos de drogas anti-histamínicas. Drogas anti-inflamatórias/Analgésicas não-esteroidais Classificação, mecanismos de ação, efeitos farmacológicos (antipiréticos, antiinflamatórios, analgésicos, gastrointestinais e outros), toxicidade e principais usos de inibidores da cicloxigenase. Corticosteroides: Mecanismos de regulação da síntese e liberação de corticosteróides endógenos, classificação de corticosteroides naturais e sintéticos, mecanismo de ação e efeitos farmacológicos principais. Fármacologia específica da inflamação do trato respiratório.
PALAVRAS-CHAVE
Anti-inflamatório não esteroidal (AINE), Ciclooxigenase (COX), Glicocorticoide, Anti-histamínicos de primeira geração, Anti-histamínicos-histamínicos de segunda geração.
1.FISIOPATOLOGIA DA INFLAMAÇÃO
A inflamação é um processo normal de defesa do organismo, que responde aos danos teciduais causados por agentes químicos, físicos, ou por patógenos. Deste modo o organismo tenta eliminar patógenos e remover demais causadores, obtendo como resultado final o reparo tecidual. A inflamação pode ser causada por agentes externos ou ter origem em uma ativação indevida do próprio sistema imune, como acontece nas doenças autoimunes, causando problemas a saúde do indivíduo. Entre os principais mediadores da inflamação podemos citar: 1) A HISTAMINA e os 2) EICOSANOIDES
1) A Histamina possui como principal efeito a vasodilatação, sendo considerado o principal mediador da fase de aumento da permeabilidade vascular. Ela é liberada pelos mastócitos, basófilos e plaquetas, em situações de resposta ao trauma, agentes exógenos ou calor, como principais receptores envolvidos na liberação deste mediador podemos destacar os receptores H1: responsáveis pela contração da musculatura lisa dos brônquios, intestino e útero, receptores H2: aumento da secreção de muco das vias aéreas e de ácido gástrico, e receptores H3 que afetam a síntese de histamina e sua liberação.
2) Os Eicosanóides: São compostos derivados do ácido araquidônico, compostos por 3 famílias: Prostanoides (PROSTAGLANDINAS, PROSTACICLINAS E TROMBOXANOS), Leucotrienos e Lipoxinas.
Uma vez que possuímos uma lesão tecidual em um processo inflamatório, temos a liberação de precursores do ácido aracdonico, os quais irão seguir por duas vias principais: VIA DA LIPOXIGENASE E VIA DA CICLOXIGENASE.
Uma vez ativada a VIA DA LIPOXIGENASE, irá resultar na formação de leucotrienos, os quais possuem um poder quimiotático para eosinófilos, neutrófilos, causando uma alteração da permeabilidade vascular e broncoconstrição.
Já a VIA DA CICLOXIGENASE (COX) irá levar a formação de tromboxanos, prostaglandinas e prostaciclinas. As prostaglandinas são os principais componentes envolvidos na inflamação, destacando-se a PGE2 E PGI2, tais prostaglandinas possuem ação sobre a parede vascular, aumentando sua permeabilidade, aumentando o fluxo sanguíneo a região inflamada, causando edema e infiltração leucocitária no local. Os anti-inflamatórios podem ser classificados em AINEs (Anti-inflamatórios não esteroides) e AIEs (anti-inflamatórios esteroides) ou glicocorticoides
2.ANTI- INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES
Grupo de fármacos que se diferenciam em relação a sua atividade antipirética, analgésica e anti-inflamatória e possuem como principal mecanismo de ação a inibição reversível das enzimas cicloxigenase (COX), responsáveis por catalisar o primeiro estágio da biossíntese de prostanoides, reduzindo a síntese de prostaglandinas, levando a efeitos desejáveis e indesejáveis. 
A classificação desses fármacos pode ser em 2 grupos: não seletivos, os quais inibem as 2 isoformas da COX (COX 1 e COX 2) e os fármacos seletivos para a COX-2.
RELEMBRANDO: A COX existe em 2 isoformas no organismo: COX 1- (Enzima constitutiva, pode ser encontrada em muitas células e tecidos) e a COX 2 que é induzida, devido ao processo inflamatório, deste modo é a COX-2 que deve ser bloqueada pelo fármaco no processo inflamatório!!!
Título: Classificação dos anti-inflamatórios não esteroidais (AINES)
Fonte: elaborado pelo autor 
#PraCegoVer: No esquema, há a classificação dos anti-inflamatórios não esteroidais em seletivos e não seletivos.
Assim como vimos acima. Os principais efeitos terapêuticos do AINEs provêm da inibição da produção das prostaglandinas, como podemos visualizar no esquema a seguir:
	EFEITOS TERAPEUTICOS AINEs
	MECANISMO DE AÇÃO
	EFEITO ANTIINFLAMATÓRIO 
	Produção diminuída de prostaglandinas que derivam da COX-2, resultando em menor vasodilação, dor e edema. 
	EFEITO ANALGÉSICO
	Produção diminuída de prostaglandinas responsáveis por sensibilizar nociceptores (PGE2 e PGI2)
	EFEITO ANTIPIRÉTICO EM SITUAÇÕES PATOLÓGICAS
	Inibição da produção de prostaglandinas PGE2, produzidas a partir de IL-1, no hipotálamo.
Título: Efeitos terapêuticos dos Anti- inflamatórios não esteroidais(AINES)
Fonte: elaborado pelo autor 
#PraCegoVer: No esquema, há os principais efeitos terapêuticos dos AINES e o mecanismo de ação referente a cada efeito.
Os AINEs não seletivos, ao inibirem as duas isoformas da COX apresentam um problema, com Inibição DA COX 1, a forma constitutiva da enzima. Tenho diminuição da produção de prostaglandinas envolvidas em vários processos fisiológicos:
	EFEITOS ADVERSOS AINEs
	MECANISMO DE AÇÃO
	IRRITAÇÃO GÁSTRICA
	Ocorre devido a inibição da COX-1, que inibe a síntese de prostaglandinas, envolvidas na produção de muco e que atuam como protetores gástricos.
	FLUXO RENAL COMPROMETIDO
	Este efeito ocorre devido a inibição da PGE2 e PGI2, diminuindo deste modo a vaso dilatação causada por esses compostos, sendo esses fármacos contraindicados em pacientes com INSUFICIENCIA RENAL.
	TENDÊNCIA A PROLONGAR SANGRAMENTO
	Ocorre devido a inibição da função plaquetária, mediada por inibição da COX plaquetária.
Título: Efeitos adversos dos anti-inflamatórios não esteroidais (AINES)
Fonte: elaborado pelo autor 
#PraCegoVer: No esquema, há os principais efeitos adversos dos AINES e o mecanismo de ação referente a cada efeito.
Entre os AINEs não seletivos destacam-se: 
	AINE
	MECANISMO DE AÇÃO
	USO TERAPEUTICO 
	EFEITO ADVERSO/ CUIDADOS
	Ácido Acetil Salicílico (AAS)
	
-Inibição irreversível da COX1 plaquetária, diminuindo a biossíntese de TAXANOS, que levam a agregação plaquetária. O antiplaquetário tem duração de 8 a 10 dias (tempo de sobrevida da plaqueta); 
	-Analgesia para dores leves a moderadas: cefaleias,dismenorreia, artralgias, neuralgias, desconforto pós-operatório,
-Antipirético
-Anti-inflamatório –Antiagregante plaquetário.
Usado em dose baixa (100 mg/dia) para prevenção secundária de eventos trombolíticos.
	
-Contraindicado no caso de SUSPEITA DE DENGUE devido a um risco aumentado de sangramento.
-Está associado à Síndrome de Reye – contraindicado para crianças 
	Diclofenaco 
	-Inibe COX 1 e a COX 2 sendo superior à indometacina,
ibuprofeno e cetoprofeno
	- Analgésico usado no pós operatório.
-Analgésico e Antiinflamatório em lesões e distensões.
	- Sangramentos e ulcerações gastrointestinais -hepatotoxicidade,
	Naproxeno
	-Inibição da COX 1 e da COX 2.
 
-Diminui atividade pró-inflamatória de citocinas
-inibe agregação de neutrófilos
	- Analgésico e Antiinflmatório em eventos pós-traumáticas como entorses, lesões leves e distensões.
	-Sangramento e ulcerações gastrointestinais.
- Vomito
-Dispepsia
	Dipirona
	-Inibe COX-3 e uma variante da COX-1 no SNC
-Inibe prostaglandinas preferencialmente no SNC
	Efeitos analgésico e antipirético podem ser esperados
em 30 a 60 minutos e geralmente duram 4 horas
- Fraca ação anti-inflamatoria.
	-Náusea, - -fenômenos hemorrágicos, agranulocitose,
púrpura, trombocitopenia e anemia aplásica
	Paracetamol
	-Inibiçãoda síntese de prostaglandinas no SNC.
-Ação fraca sobre as COX dos tecidos periféricos, devido à inativação periférica, fato que explica sua fraca ação anti-inflamatória.
	-Analgésico (elevação do limiar da dor) e antipirético
(ação no centro hipotalâmico) em pacientes com problemas ou riscos gástricos e nos pacientes que não necessitam de uma ação anti-inflamatória.
	Hepatotoxicidade
Título: AINES não seletivos
Fonte: elaborado pelo autor 
#PraCegoVer: No esquema, há exemplos de AINES, do seu mecanismo de ação, uso terapêutico e efeitos adversos.
2.1. INIBIDORES SELETIVOS DA COX- 2
Esses fármacos possuem uma ação inibitória mais seletiva sobre a COX- 2 e desta forma apresentam menos efeitos adversos gastrointestinais, no entanto podem aumentar o risco de eventos trombóticos, infarto agudo do miocárdio e eventos cardiovasculares, devido ao fato de inibirem a síntese da prostaciclina (PGI2) endotelial, que possui como efeito principal a vasodilatação e inibição da ativação plaquetária, como representantes destes fármacos podemos citar: Colecoxibe, Rofecoxibe, Parecoxibe.
3.GLICOCORTICÓIDES
Essa classe de fármacos também recebe o nome de anti-inflamatórios não esteroides (AIES). Esses fármacos agem principalmente por alterarem a transcrição genica, em que a molécula de glicocorticoide entra na célula, por um processo de difusão passiva, liga-se a um receptor citoplasmático, sendo transportado até o núcleo da célula, onde esse composto altera a transcrição de gentes relacionados a inflamação e imunidade, resultando em 1-efeito anti-inflamatório e 2- Efeito imunossupressor dos glicocorticoides. 
3.1.A ação anti-inflamatória destes fármacos se dá por meio da transcrição alterada de genes, resultando em uma diminuição de moléculas pró inflamatórias,tais como a interleucina, fatores de crescimento ,fatores de adesão, Aumento das anexinas 1 e 2, Inibição da COX-2, inibindo também a fosfolipase A, reduzindo a síntese pelo ácido araquidônico de leucotrienos e prostaglandinas.
3.2.O efeito imunossupressor dos glicocorticoides ocorre devido a uma alteração na amplificação leucocitária, pela diminuição de IL2, afetando principalmente os linfócitos T. Em relação aos linfócitos B, nos casos com terapias em altas doses; no caso dos macrófagos e eosinófilos ocorre diminuição na sua ação e no seu número. Ocorre uma diminuição dos eosinófilos, devido a migração da medula para a corrente sanguínea e ao processo de apoptose celular. Os macrófagos diminuem seu recrutamento para lugares de inflamação onde realizam a fagocitose e o processamento de antígenos. Ocorre também neutrofilia (aumento de neutrófilos). Decorrente do processo de saída dessas células da medula para a corrente sanguínea, e de uma menor migração dessas células dos vasos sanguíneos até os tecidos (vasoconstrição). Podemos citar os representantes mais utilizados da classe dos glicocorticoides:
	CLASSIFICAÇÃO QUANTO A DURAÇÃO DE AÇÃO
	COMPOSTO
	USO TERAPEUTICO
	De ação curta ( tempo de meia vida < 12 horas)
	Hidrocortisona
	Fármaco de escolha na terapia de reposição hormonal.
	De ação intermediaria ( tempo de meia vidade 12- 36h)
	Prednisolona
	Tratamento de doenças alérgicas, inflamatórias e auto-imunes
	De ação longa ( tempo de meia vida > 36h)
	Dexametasona
Betametasona
	Glicocorticoide potente, utilizada em condições inflamatórias e alérgicas.
Título: Classificação dos glicocorticoides quanto a duração de ação
Fonte: elaborado pelo autor 
#PraCegoVer: No esquema, há a classificação dos glicocorticoides quanto a duração de ação, os principais compostos e seus usos terapêuticos.
3.1. USOS TERAPÊUTICOS
Os AIES têm ação tanto anti-inflamatória quanto imunossupressora, podendo ser utilizados para uma série de condições, como reações alérgicas: em casos de edema, picadas de abelha, dermatite de contato, em Distúrbios vasculares do colágeno no lúpus eritematosos sistêmico e na artrite reumatoide, em Distúrbios neurológicos, nos casos de edema cerebral e esclerose múltipla, em condições inflamatórias de ossos e articulações, como artrite, bursite e tenossinovite; em transplante de órgãos, para a prevenção e tratamento da rejeição, em distúrbios hematológicos , na anemia hemolítica autoimune , leucemias e linfomas.
Na doença de Addison: ocorre uma insuficiência da produção de cortisol pela suprarrenal, desta forma o indivíduo apresenta fraqueza, fadiga, perda de peso, e incapacidade de manter os níveis de glicemia em jejum e hipotensão, esses indivíduos podem produzir uma insuficiência da suprarrenal que pode evoluir a choque circulatório e morte, desta forma a hidrocortisona é o fármaco de escolha para a reposição hormonal nos indivíduos que sofrem desta patologia.
3.2. EFEITOS ADVERSOS
Apesar das múltiplas utilidades dos glicocorticoides, devido a sua ação hormonal, estes fármacos apresentam efeitos adversos graves que devem ser levados em conta para iniciar a terapia medicamentosa. Tais fármacos podem causar: 
3.2.1. INFECÇÕES, devido ao efeito imunossupressor dos corticoides, pode ocorrer uma probabilidade maior de infecções por bactérias, fungos, vírus e parasitas em pacientes que realizam um uso prolongado de glicocorticoides.
3.2.2. OSTEOPOROSE decorre da redução da atividade ostoblástica e aumento da osteoclástica (aumenta a reabsorção óssea), para a prevenção e tratamento de osteoporose induzida por glicocorticoides, os fármacos de escolha são os bifosfonados, que agem ligando hidroxiapatita a superfície óssea o que previne o processo de apoptose dos osteoblastos e reabsorção mediada pelos osteócitos.
3.2.3.EFEITOS ENDÓCRINOS causados pelos glicocorticoides podemos citar: ocorrência de hiperglicemia, devido a um aumento da gliconeogenese e redução da captação de glicose, Diminuição da massa muscular , devido a uma diminuição do anabolismo de proteínas e muitas vezes os pacientes em uso prolongado de glicocorticoides podem desenvolver a chamada SINDROME DE CUSHING- IATROGENICA , as principais características dessa síndrome são: um contorno arredondado do rosto ( forma de lua) , redistribuição de gordura: depósito de gordura em nuca e tronco, má cicatrização de feridas (por inibirem os fibroblastos , levando a perda de colágeno e tecido conjuntivo) osteoporose, facilidade de contusões e equimoses.
 3.2.4. SUPRESSÃO DA SUPRARRENAL, que pode ocorrer em tratamentos com glicocorticoides por mais de 2 semanas, sendo a insuficiência aguda da suprarrenal uma complicação grave da retirada abrupta dos glicocorticoides após terapia prolongada, uma vez que o eixo hipotálamo-pituitária- adrenal (HDA) é suprimido. Deste modo para evitar a supressão do eixo deve-se realizar o ‘desmame”, que consiste em uma redução da dose do glicocorticoide de 10% a 20% a cada 7 dias.
4.ANTI-HISTAMÍNICOS 
A histamina define-se como mensageiro químico, que possui como principal local de produção dos mastócitos. Sendo responsável por mediar muitas respostas celulares, entre elas as reações inflamatórias e alérgicas , a neurotransmissão em algumas regiões do cérebro e a secreção de ácido gástrico. A histamina em si não possui aplicações clínicas, no entanto os fármacos agem interferindo em sua ação (bloqueadores do receptor da histamina ou anti-histamínicos) possuem importantes aplicações terapêuticas, nesta aula vamos focar especificamente nos medicamentos que agem nos receptores H1 de histamina (importantes na produção de contração da musculatura lisa e no aumento da permeabilidade dos capilares), tais fármacos dividem-se em anti-histamínicos de primeira e segunda geração.
Os ANTI HISTAMÍNICOS DE PRIMEIRA GERAÇÃO, devido a sua característica molecular de lipossolubilidade penetra no SNC causando sedação, além disso, esses fármacos agem em outros receptores, produzindo efeitos adversos. Os ANTI HISTAMINICOS DE SEGUNDA GERAÇÃO age especificamente em receptores periféricos H1, devido a sua característica molecular por ser mais polar, não atravessam a barreira hematoencefálica, causando menor sedação.
	ANTI HISTAMINICOS DE PRIMEIRA GERAÇÃO 
	USO TERAPEUTICOEFEITOS ADVERSOS
	Difenidramina
	-Antieméticos, devido a ação inibitória da histamina no centro do vomito
-Tratamento de cinetose e vertigem associadas ao movimento.
-
	-Efeitos sedativos
-Efeitos Adversos Anticolinérgicos, devido a ação em receptores muscarínicos (taquicardia, retenção urinária)
	Dimenidrato
	
	
	Hidroxizina
	
	
	Prometazina
	
	
	ANTI HISTAMINICOS DE SEGUNDA GERAÇÃO 
	------------------------
	--------------------------
	Fexofenadina
	-Uso em alergias, rinite e conjuntivite alérgicas
- Urticária, eczema atópico
- Reações agudas a drogas e alimentos
	- cardiotoxicidade
	Desloratadina
	
	
	Levocetirizine
	
	
	Loratadina
	
	
Título: Anti-histamínicos de primeira e segunda geração.
Fonte: elaborado pelo autor 
#PraCegoVer: No esquema, há a divisão entre os anti-histamínicos de primeira e segunda geração, bem como seus principais usos terapêuticos e seus efeitos adversos.
SAIBA MAIS
-Para saber mais sobre a rotina de pacientes com câncer que usam corticoides e os principais efeitos adversos dos medicamentos, sob a ótica desses pacientes, assista ao vídeo da Sociedade Brasileira de linfoma e leucemia : https://www.youtube.com/watch?v=uAH3VuvUjlk
DICA DE LEITURA
- Para saber mais sobre o uso dos anti-inflamatórios, sugiro a leitura do seguinte artigo cientifico: “Uso dos anti-inflamatórios não esteroides no controle da dor aguda: revisão sistemática”, disponível para download no link: https://periodicos.unifesp.br/index.php/neurociencias/article/view/8011/5547 
FINALIZANDO
Querido aluno, finalizamos a nossa aula sobre a farmacologia das Inflamações, relembramos sobre a fisiopatologia da inflamação, aprendemos sobre as principais classes de fármacos utilizados na inflamação: os anti-inflamatórios não esteroides e os anti-inflamatórios esteroides ou glicocorticoides, seu mecanismo de ação, usos clínicos e principais efeitos adversos e estudamos um pouco sobre a classificação dos principais fármacos anti-histamínicos , bem como seu uso, mecanismo de ação e efeitos adversos.
REFERÊNCIAS
-KATZUNG, B.G; MASTERS, S.B.; TREVOR, A. J. Farmacologia Básica e Clínica.    13ª ed. Porto Alegre: AMGH Editora, 2017.
-WHALEN.K Farmacologia Ilustrada - 6ª ed.Porto Alegre: Artmed, 2016. 
DÚVIDAS FREQUENTES
1.Qual o principal mecanismo de ação dos anti-inflamatórios não esteroides não seletivos?
Estes fármacos agem inibindo reversivelmente a COX-1 e a COX-2.
2.Qual o principal efeito adverso da retirada rápida de glicocorticoides após uso prolongado?
O principal efeito adverso da retira abrupta de glicocorticoides após uso prolongado é a insuficiência aguda da suprarrenal. 
3. Qual o principal efeito adverso dos anti-histamínicos de primeira geração?
O principal efeito adverso dos anti-histamínicos de primeira geração é a sedação.
4. Quais os principais efeitos terapêuticos dos AINES?
Os principais efeitos terapêuticos dos AINES são: efeito analgésico, anti-inflamatório e anti- pirético.
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Anti- inflamatórios
AINES NÃO SELETIVOS
(INIBEM COX 1 E COX2)
AAS, Diclofenaco,Naproxeno, Dipirona
Paracetamol
AINES SELETIVOS
(INIBEM COX-2) 
Colecoxibe, Rofecoxibe, Parecoxibe