Síndrome de Cushing e Insuficiência Adrenal

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ENDOCRINOLOGIA
16/11/2023 – Conferência: Síndrome de Cushing e
Insuficiência Adrenal
Adrenal = suprarrenal.
4-5 gramas cada glândula: 90% córtex (glândula
endócrina – mesoderma) e 10% de medula (gânglio
simpático, secretando mais adrenalina –
neuroectoderma).
Secreta: mineralocorticóide, glicocorticóide e hormônios
androgênicos.
Imagem – TAC ou RMN:
Fisiologia adrenal:
- Hipotálamo – produção do CRH (estimula a hipófise a
produzir ACTH) → ação sobre a glândula adrenal na
produção de cortisol e androgênios, que são
metabolizados pelo fígado e excretados pelo rim;
- Produção do hormônio antidiurético que tem uma ação
na hipófise anterior → estimula a produção do ACTH;
- Aldosterona (produzida no córtex adrenal) → controle
do SRAA;
- CRH → estimula a hipófise anterior a produzir o ACTH
→ estimula a produção de grande molécula (POMC)
POMC é clicado e origina o ACTH e alfa-MSH;
- ACTH atua sobre as adrenais → os hormônios que o
ACTH estimula são produzidas no córtex adrenal: zona
glomerulosa (mineralocorticóides – SRAA), zona
fasciculada (cortisol) e zona reticular (androgênios);
- Produção das linhagens hormonais no córtex adrenal a
partir do cortisol → processos enzimáticos: produção de
diferentes padrões de hormônios.
*** ACTH não controla a secreção de mineralocorticóide.
*** ACTH – pigmentação da pele – hiperpigmentação
(clivagem).
*** SÓ O CORTISOL SUPRIME A SECREÇÃO DE CRH
E DE ACTH. EX: Dexametasona por mais de 1 mês gera
insuficiência adrenal.
Ritmo circadiano do cortisol:
*** NOTAR: dosar o cortisol às 8-9h da manhã.
Efeitos do cortisol:
- Fígado: aumento da gliconeogênese;
- Diminui captação periférica de glicose nos músculos e
tecido adiposo → aumento da secreção de insulina;
- Tecido adiposo → aumento da lipólise;
- Mobilização de energia para o cérebro;
- Aumenta a resistência à insulina;
- Diminui captação periférica de glicose, gliconeogênese
e aumento do glicogênio hepático;
- Catabolismo proteico;
- Diminui gordura periférica e aumento de gordura
central;
- Propriedades anti-inflamatórias e analgesia:
estabilização de lisossomos, supressão de citocinas e
mediadores inflamatórios e diminui imunidade celular;
- Regulação da água corporal: aumento da água livre e
ação mineralocorticóide (reabsorve Na e excreta K);
- Alterações comportamentais.
Fisiopatologia dos androgênios adrenais:
- DHEA, DHEAS, androstenediona;
- Adrenal: fonte importante de androgênicos – nas
mulheres: pelos pubianos e axilares, massa magra e
libido;
- Conversão para hormônios mais ativos;
- Outras ações: sistema imune, sistema cardiovascular e
SNC (neuro esteróide);
- Regulação – ACTH: doença crítica → aumenta o
cortisol e diminui DHEA.
Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona:
Redução da PA ou do sódio → libera renina →
transformação Angio I e Angio II → funções + age na
adrenal → aumenta secreção de aldosterona → aumenta
PA e secreção de sódio (independente de ACTH).
Bioquímica e Fisiologia dos Esteróides Adrenais:
*** Se dosar cortisol basal em mulher usando ACO =
haverá aumento de cortisol. DEVE DOSAR O CORTISOL
LIVRE (urina ou salivar).
*** Cortisol regulado por metabolismo periférico
(11B-HSD).
Biossíntese dos hormônios do córtex adrenal:
*** HIPERPLASIA ADRENAL CONGÊNITA: deficiência
de 21-hidroxilase.
*** Mulher viriliza (virilização).
Fisiologia – Medula Adrenal:
Resposta ao Estresse:
SÍNDROME DE CUSHING
Descrita pelo médico Harvey Cushing (1911): síndrome
caracterizada pelo rápido desenvolvimento de obesidade
central, HAS, DM, oligomenorreia, hirsutismo, pele fina e
equimose.
A PRINCIPAL CAUSA É O USO INADVERTIDO OU
PROGRAMADO DE CORTICÓIDE (IATROGÊNICO)!!!
- Redução do corticóide endógeno;
- Quando dosa, vem tudo abaixo (ACTH, cortisol…);
- Cuidado com corticóide inalatório e pomada de
corticóide;
- Ao excluir, o segundo mais comum é
Classificação – causas:
- ACTH dependentes: doença de cushing e síndrome do
ACTH ectópico;
- ACTH não dependentes: adenoma adrenal, carcinoma
adrenal e doença nodular adrenal.
Manifestações clínicas:
Mobilização tecido periférico – catabolismo para
fornecimento de glicose – PERDE MÚSCULO:
- Fraqueza muscular/fatigabilidade (miopatia proximal);
- Estrias cutâneas violáceas largas;
- Pletora facial;
- Osteoporose/fraturas;
- Calculose urinária – hipercalciúria.
Depósito tecido adiposo:
- Fase em lua cheia;
- Gordura dorsal – giba;
- Gordura supraclavicular;
- Obesidade centrípeta;
- Aumento gliconeogênese hepática e RI;
- Intolerância à glicose.
Ação GC:
- Psicopatia (labilidade emocional, depressão, psicose);
- Supressão TSH.
Ação GC e MC:
- Hipertensão arterial;
- Hipocalemia;
- Edema.
Ação androgênica:
- Acne, hirsutismo, oligomenorreia/amenorreia.
Imunossupressão:
- Infecções;
- Leucocitose: neutrofilia (inibição acúmulo neutrófilos nos
sítios inflamatórios);
- Linfopenia, eosinopenia (lise).
Quadro clínico típico:
Aumento ACTH (doença de Cushing, Cushing ectópico)
⇒ hiperpigmentação.
Pseudocushing – hipercortisolismo endógeno não
tumoral:
Cuidado 1 – USO DE CORTICÓIDE SINTÉTICO :
- Quadro clínico de Cushing;
- Avaliação laboratorial negativa – supressão de todo:
supressão do ACTH e do cortisol (corticóides sintéticos
não são medidos pelos ensaios de cortisol).
Cuidado 2 – Caso de Cushing, excluída a hipótese de
corticóide sintético:
Após exclusão de Cushing exógeno → investigação da
síndrome de Cushing é em etapas (NÃO PODE PULAR
ETAPAS).
ETAPA 0: verificar se não é exógeno ou pseudocushing.
Alta probabilidade de Cushing (fenótipo, clínica, etc) –
excluída a possibilidade de glicocorticóide:
ETAPA 1: confirmar o hipercortisolismo endógeno!
DOIS tem que ser positivos:
- Cortisol (de manhã) após 1 mg dexametasona (23h
noite anterior) > 1,8 ug/dl (normalmente, espera-se que o
cortisol esteja suprimido);
- Cortisol salivar à meia-noite > 172 ng/dl (> 100 ng/dl);
- Cortisol livre urinário (urina 24h) > 4x limite superior da
normalidade.
*** NÃO ADIANTA DOSAR O CORTISOL BASAL PARA
EXCESSO!!!
Detalhando – Cortisol Pós-Dexa:
- Supressão eixo H-H-A;
- Não é dosada no ensaio de cortisol;
- Meia-noite: para suprimir pico ACTH.
Detalhando – Cortisol salivar (meia-noite):
- Cortisol livre;
- Ritmo circadiano: valor muito baixo à meia-noite;
- Sem estresse;
- Nem sempre disponível.
Detalhando – Cortisol Livre Urinário:
- Livre;
- Secreção 24h;
- Dificuldades técnicas/perda: dosar creatinina urinária –
> 1g/d mulheres e > 1,5g/d.
*** Correlacionar com a creatinina.
O paciente tem um aumento de cortisol, de algum lugar.
Descobrir de onde vem!
ETAPA 2: diagnóstico etiológico!
ACTH:
- ACTH dependente: adenoma hipofisário (70%),
síndrome do ACTH ectópico – carcinoma de pulmão de
pequenas células, carcinóides brônquicos (15%);
- ACTH independente: adrenal – adenoma, carcinoma
(15%).
*** DOSAR ACTH PLASMÁTICO!!!
*** Quando não tem certeza se é hipofisário: fazer
cateterismo de seio petroso (dosar ACTH na periferia e
no seio petroso – comparar).
*** Menor que 10: está na adrenal;
*** Maior que 20: hipófise.
SÍNDROME DE CUSHING – TRATAMENTO:
1. Cirurgia: hipófise, adrenal e tumor ectópico;
2. Radioterapia: hipófise;
3. Medicamentoso: mitotano, cetoconazol, pasireotida e
mifepristone (medicamentos não são tão eficazes).
DOENÇA DE CUSHING: cirurgia transfenoidal. Se não
der certo, radioterapia (complicação: pode evoluir para
pan-hipopituitarismo).
CONCLUSÕES – CUSHING:
- Lembrar a clínica de S. de Cushing, principalmente nas
manifestações clínicas anti-anabólicas;
- Confirmação do diagnóstico é o primeiro passo na
investigação (CLU, cortisol à 24 horas, teste de dexa);
- Dosagem do ACTH – diferencia em causas ACTH
dependentes ou não;
- ACTH dependente – D. de Cushing: tratamento
cirúrgico;
- ACTH independente: uso exógeno e causas adrenais.
INSUFICIÊNCIA ADRENAL
Etiologia:
*** PRIMÁRIA: O problema pode estar na adrenal (nas
duas) – mais grave, comprometimento de toda a função
da adrenal. Aumento do CRH (pigmenta pele) e do
ACTH.
*** SECUNDÁRIA: O problema pode ser central
(hipotálamo ou hipófise): deficiência SÓ do glicocorticóide
e do sexual– menos grave. Não pigmenta a pele (deixa
mais clara).
Etiologia – Insuficiência Adrenal Primária (bronzeia):
- Principal etiologia: autoimune (mas, no Brasil, a mais
comum é a infecção fúngica e por alguns vírus);
*** ACTH > 100: PRIMÁRIA.
Etiologia – Insuficiência Adrenal Secundária:
- Principal causa: iatrogênica – uso e depois suspensão
aguda do glicocorticóide (supressão de eixo).
Manifestações clínicas
Deficiência glicocorticóide:
- SNC: astenia/fadiga/anorexia;
- GI: náuseas, vômitos, diarréia, constipação, dor
abdominal e emagrecimento;
- Hiponatremia (diminuição da excreção de água livre);
- Hipotensão arterial (vasodilatação);
- Anemia;
- Linfocitose;
- Eosinofilia;
- Elevação TSH.
Deficiência mineralocorticóide:
- Hipotensão arterial/hipotensão postural (hipovolemia);
- Avidez por sal;
- Hiponatremia;
- Hipercalemia;
- Hipercalemia (desidratação).
Aumento do ACTH:
- Hiperpigmentação cutânea.
Diminuição do ACTH:
- Hipopigmentação cutânea.
Diminuição dos androgênios adrenais (mulheres):
- Diminuição pêlos axilares e pubianos;
- Diminuição da libido;
- Depressão e fonte de energia.
Diagnóstico
Presumido:
- Sintomas de insuficiência adrenal;
- Melhora com hidrocortisona EV.
Confirmado por exames:
- Cortisol basal – DOSAR PRIMEIRO;
- Cortisol pós-estímulo;
- ACTH (2 vezes > limite superior do normal > 100 pg/ml).
Detalhando – Cortisol basal:
Detalhando – Cortisol pós-ACTH:
Detalhando – Cortisol Pós Hipoglicemia Insulínica:
Glicemia < 40 mg/dl e cortisol > 18 ug/dl em qualquer
tempo.
Cortrosina!
- Mais de 18: diagnóstico de insuficiência adrenal.
Terapia de Reposição Crônica
Glicocorticóides:
Mineralocorticóides:
Dehidroepiandrosterona (DHEA):
Monitoramento adicional:
- TSH (nos casos de adrenalite autoimune);
- Função hipofisária anterior (nos casos de IA
secundária);
- Reinstrução do paciente para ajustar a dose do GC em
situações de estresse;
- Verificação do cartão ou bracelete de emergência.
*** Se ficar sem corticóide, morre.
Dose de Glicocorticóide Durante Doenças Agudas e
Intercorrentes em Pacientes com IA:
CONCLUSÕES – INSUFICIÊNCIA ADRENAL:
- Insuficiência adrenal primária (doença rara): deficiência
das três camadas do córtex adrenal;
- Insuficiência adrenal secundária – mais comum: retirada
súbita de glicocorticóides ou tumores hipofisários;
- Ao pensar no diagnóstico: DOSAGEM DE CORTISOL;
- Identificação do paciente: auxilia no tratamento da crise
aguda.