1 Sistema nervoso autônomo

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FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO
Fisiologia: 
· É uma das partes da divisão do sistema periférico
PADRÃO DE INERVAÇÃO: 
· No somático, órgão e tecido alvo é a musculatura esquelética
· Já no autônomo, chega no gânglio, que divide em pares de neurônios: um que parte da medula espinhal (neurônio pré-ganglionar) e outro que parte do gânglio até o órgão alvo (pós-ganglionar) 
Sistema nervoso AUTÔNOMO
· Controle e manutenção de processos involuntários: regulação cardíaca, de glândulas secretoras, musculatura lisa e metabolismo energético 
· Relacionado com a luta e fuga
· Funções reguladas pelo SNA são antagônicas ou se complementam
· Dividido em: 
Simpático (tóraco-lombar)
· Gânglios autonômicos próximo à medula espinhal
· Sinapses ativam neurônios pós-ganglionares ou medula adrenal 
· Vias simpáticas, constituídas por neurônios pré e pós-ganglionares, são neurônios curtos 
Parassimpático (crânio-sacral) 
· Curtos neurônios pós-ganglionares
· Gânglios autonômicos próximos às células-alvo
· Sinapses ativam neurônios pós-ganglionares
Neurotransmissores do SNP: 
· Toda a sinapse ganglionar é colinérgica (ACh). Já a sinapse que ocorre no neurônio pós ganglionar tem variação
· Sistema somático motor tem somente uma sinapse, sendo sempre a acetilcolina (colinérgica)
· Conexão no parassimpático se dá pela acetilcolina (receptores colinérgicos) e no simpático é pela noradrenalina (receptores adrenérgicos)
· Sinapse colinérgica não tem neurônio pós-ganglionar, mas secreta adrenalina que pode atuar sobre os receptores adrenérgicos (adrenalina é secretada pela medula da adrenal no sangue)
· Toda sinapse no parassimpático é colinérgica (acetilcolina) 
Receptores do SNA:
SNA simpático → receptores adrenérgicos (reconhecem a molécula de noradrenalina)
· Neurônio adrenérgico é capaz de produzir e secretar nora (produzida na porção terminal do neurônio adrenérgico a partir da tirosina)
· Tirosina é convertida em dopa: pode ficar armazenada em vesículas ou ser convertida em nora, armazenada em vesículas na porção terminal do neurônio adrenérgico. O que estimula ela ir até a fenda é o potencial. 
· Eventualmente, pode ter a recaptação da nora para o neurônio e pode ter a sua degradação em um produto inativo. Isso é feito pela MAO COMT (ambas participam da degradação da nora em produtos inativos). Na medula da adrenal, a nora é convertida em adrenalina 
SNA parassimpático → receptores colinérgicos (reconhecem a molécula de acetilcolina) 
Sinapse e receptores adrenérgicos: 
· Só existe sinapse adrenérgica no simpático
· Noradrenalina é convertida em adrenalina 
· Receptores alfa e beta-adrenérgicos 
· Diferenças estruturais → subtipos 
· Acoplado à proteína Gq, está principalmente na musculatura lisa dos vasos sanguíneos 
· alfa 1 (vasos) e alfa 2 (SNC, pâncreas e músculo liso vascular) → acoplado à proteína G1
· beta-1 (coração), beta-2 (pulmão e extremidades corpóreas em alguns vasos) e beta-3 (tecido adiposo) → acoplados à proteína GS
· O que diferencia os receptores são as estruturas
· Todos são acoplados à proteína G: fármaco se liga na porção extracelular do receptor e a proteína G consegue ativar receptores específicos
Alfa 1: vasoconstrição
Alfa 2: principalmente no próprio neurônio adrenérgico, acoplado à proteína G inibitória, autorregula a secreção de nora
Beta 1: aumento da frequência cardíaca e força de condução elétrica cardíaca 
Beta 2: faz broncodilatação
Beta 3: faz lipólise 
· Os subtipos de receptores diferem na afinidade à ligação dos neurotransmissores noradrenalina e adrenalina 
· Noradrenalina secretada por neurônio adrenérgicos e tem mais afinidade por alfa 1 e 2 e moderadamente por beta 1, já a adrenalina secretada no sangue e tem afinidade por todos
· O efeito vasopressor da noradrenalina é maior, mas o efeito de perfusão aos vasos periféricos e coração é menor 
Sinapse e receptores colinérgicos: 
· Existe no simpático (ganglionar e sudoríparas) e no parassimpático
· Neurônio colinérgico também produz acetilcolina na porção terminal do axônio, que é secretada mediante o potencial de ação e atua na fenda colinérgica, tendo receptores muscarínicos e nicotínicos, além disso é degradada por uma enzima específica, a acetilcolinesterase, ou seja, um fármaco anticolinesterásico vai bloquear a ação dessa enzima e aumentar a acetilcolina na fenda 
· Receptores colinérgicos se ligam nos receptores nicotínicos, que podem ser musculares (Nm) ou neuronais (Nn - no gânglio), os quais estão nos dendritos dos gânglios para conduzir 
· Toda sinapse ganglionar é colinérgica e toda ganglionar a ACh se liga ao receptor nicotínico
· SNA somático: receptores nicotínicos musculares 
· Gânglios autonômicos do SNA simpático: receptores nicotínicos neuronais 
· Gânglios autonômicos do SNA parassimpático: receptores nicotínicos neuronais 
· Os receptores nicotínicos são acoplados a canais iônicos ligante-dependentes (ligação de ACh → rápido influxo de Na+ e/ou Ca++)
· Os receptores colinérgicos também se dividem em muscarínicos são acoplados à proteína G
· Os muscarínicos estão nas glândulas sudoríparas, que é o único caso que é inervado por uma sinapse colinérgica 
· Existem 5 subtipos de receptores muscarínicos em mamíferos: M1, M3 e M5 na proteína Gq e M2 e M4 na proteína Gi
· Provocam o aumento dos níveis intracelulares de Ca e ativação de PKC → cascata de sinalização
Catecolaminas: grupo que possui a adrenalina (epinefrina) e noradrenalina (norepinefrina), as quais possuem função adrenérgicas e atuam sobre alfa ou beta adrenérgicos 
FÁRMACOS QUE ATUAM NO SNA
AGENTES ADRENÉRGICOS:
· Possuem função agonistas, que se ligam e fazem a função de ativar/estimular o receptor 
I) Agentes adrenérgicos diretos: atuam diretamente em receptores adrenérgicos, com função simpatomimética (mimetiza a noradrenalina)
Ex: CATECOLAMINAS, divididas em: 
Adrenalina (epinefrina): 
· Síntese pela medula da adrenal e células cromafins e interação com receptores adrenérgicos alfa (predominam os efeitos em doses altas) e beta (predominam os efeitos em doses baixas)
· Usada em choque anafilático, pois promove broncodilatação, aumento de PA e FC
· Ações farmacológicas: efeitos nos vasos sanguíneos → mas pressão arterial média pode não se alterar 
· Age em receptores alfa 1, promovendo vasoconstrição e elevação da pressão arterial (pelo aumento da resistência vascular periférica)
· Age em receptores beta 2, promovendo vasodilatação e aumento do fluxo sanguíneo
· Efeitos no SNC: ação limitada e de baixa permeabilidade (dificuldade de passar pela barreira hematoencefálica), além de poder causar ansiedade e tremores 
· Efeitos na musculatura lisa: relaxamento da musculatura intestinal (alfa e beta) e relaxamento da musculatura lisa da bexiga e do útero (B2). Evitar aborto e ajudar em casos de incontinência
· Efeitos metabólicos: ativação de receptores α e β provoca o aumento da glicemia por glicogenólise e lipólise e a secreção de insulina é aumentada por estímulo β e diminuída por estímulo α
· Aspectos farmacocinéticos: por via subcutânea e IM (absorção lenta, relação com vasoconstrição), administração intravenosa (ação imediata), rápida degradação pelas enzimas MAO e COMT (limita a administração por via oral) e excreção de metabólitos na urina 
· Efeitos adversos: crise hipertensiva (altas doses de adrenalina → ação alfa1), angina pectoris (ação beta1) e hiperglicemia (glicogenólise por estimulação beta2)
· BRONCOESPASMO: 0,1-0,3 mL diluição 1:1000 de 4/4h ou 6/6h via subcutânea
· ASSÍSTOLE: 1 mg IV (3-5min)
· Reações adversas: podem variar de tremores até arritmias graves
Noradrenalina (norepinefrina):
· Potente estimulante alfa, moderada estimulação de beta 1 e fraca estimulação beta 2
· Ação farmacológicas
· Aumenta as pressões sistólica e diastólica, aumento da resistência periférica e aumento da pressão média 
· Débito cardíaco cai ou permanece inalterado (baixo efeito beta 2)
· Aumento da glicemia → estimulação alfa
· Emprego principal: vasopressor → efeitos de vasoconstrição (pela estimulação de alfa, mas sem vasodilataçãopor não estimular beta 2)
· Efeitos adversos: disritmias, hipertensão, angina e necrose no local da aplicação quando há extravasamento da solução (efeito vasoconstritor) - taxa de infusão deve ser lenta e tem ação moderada sobre o músculo cardíaco
Isoproterenol (isoprenalina):
· Puramente sintética (não mais utilizada)
· Alta afinidade a receptores beta-adrenérgicos (seletividade)
· Mínima ação em receptores alfa-adrenérgicos 
· Ação farmacológicas: redução da PA média, aumento do débito cardíaco (efeitos inotrópico e cronotrópico positivos) e broncodilatação intensa (efeito beta 2)
· Usos clínicos: cardiovasculares (ativação beta 1 → reversão de bloqueio átrio-ventricular, choque cardiogênico e parada cardíaca) e asma brônquica (ativação beta 2 → promove broncodilatação intensa)
Dopamina:
· Precursor direto da noradrenalina, também pode ficar armazenada em vesículas e ser armazenada em fendas sinápticas 
· Especificidade da dopamina é dose-dependente (depende da dose para ter ação voltada para cada tipo de receptor): doses baixas atuam em receptores dopaminérgicos (localizados no mesentério periféricos e nos leitos vasculares renais → ação da dopamina promove vasodilatação, podendo ajudar na perfusão de sangue); doses moderadas têm ação em receptores beta-adrenérgicos (aumento da FC) e altas doses têm ação em receptores alfa-adrenérgicos
· Ação farmacológicas: coração tem efeito inotrópico positivo (ação em receptores beta 1 e liberação de NA), agonista beta-seletivo com elevação mais discreta da FC comparada ao isoproterenol e efeitos dopaminérgicos promove a dilatação de arteríolas renais, aumentando a perfusão renal, aumento da filtração glomerular e excreção de sódio (receptores dopaminérgicos no rim)
· Usos clínicos: hipotensão arterial, com resistência periférica normal ou baixa e oligúria; insuficiência cardíaca e refratária; tratamento de choque com estimulação de receptores dopaminérgicos sem ação em receptores alfa 1
· Apresentações: dopamina, dopamina, revivan - em ampolas (injetáveis) 
· Efeitos adversos: taquicardia, disritmias e angina (ação beta 1), insuficiência renal (ação em receptores dopaminérgicos) e efeitos de curta duração (rápida biotransformação)
Dobutamina:
· Maior seletividade para efeitos cardiovasculares, mas sem efeitos nos vasos e na PA
· São catecolaminas sintéticas
· Alta afinidade a receptores beta1-adrenérgicos 
· Discreta ação em receptores alfa-adrenérgicos e beta2-adrenérgicos
· Ações farmacológicas: aumento da FC e do débito cardíaco com poucos efeitos vasculares 
· Ação rápida, curta meia-vida plasmática (2 a 3min)
· Rápida metabolização hepática (enzima COMT)
· Efeitos adversos: taquicardia, disritmias, ansiedade, cefaléia, tremores
· Apresentações: dobutamina, inotan, dobutrex
Não-catecolaminas de ação direta:
Estimulantes diretos dos receptores beta2-adrenérgicos 
· Possui uma seletiva pelo beta 2 relativa a dose, fora do uso farmacológico pode alterar o débito cardíaco 
· Substâncias sintéticas obtidas a partir do isoproterenol
· Usados para ação broncodilatadora. Ex: bombinha para asma 
· O salbutamol é muito usado para resgate 
· Usos clínicos: tratamento da asma e broncoespasmos e contenção de parto prematura e tratamento de aborto evitável (diminui a contração do útero)
· Efeitos adversos: mínimos em doses terapêuticas, mas são tremores, ansiedade, palpitações, arritmias e taquicardia
Fenilefrina:
· Agente de ação direta: agonista direto de receptores alfa 
· Vasoconstritor de longa duração, usado como descongestionante nasal
· Normalmente associado a anti-histamínicos e/ou analgésicos 
· Apresentações: coristina D, resprin, coldrin
II) Agentes adrenérgicos indiretos: promovem a liberação de noradrenalina endógena ou impedem/inibem a recaptação de noradrenalina na fenda (faz ela agir na própria fenda), além de inibir a degradação da noradrenalina e fazer com que a ação adrenérgica aumenta 
III) Agentes adrenérgicos mistos: são capazes de ativar o receptor diretamente e também de atuar de modo indireto 
Agentes adrenérgicos de ação indireta e mista: atuam indiretamente sobre os neurônios adrenérgicos
· Estimulam a liberação de noradrenalina, mas atuam diretamente em neurônios pós
· Podem inibir a recaptação de noradrenalina na fenda sináptica e inibir as enzimas MAO e COMT, impedindo a degradação de noradrenalina
Efedrina:
· Agente de ação mista: 
· Agonista direto de receptores alfa e beta
· Estimula a liberação de noradrenalina pelos neurônios adrenérgicos
· Resistente à ação enzimática de MAO e COMT: fármaco de longa duração 
· Usos clínicos: tratamento da asma brônquica
· Efeitos adversos: insônia, agitação, ansiedade, tremores, palpitações, arritmias e elevação da PA
Inibidores da MAO:
· Previnem a degradação de catecolaminas
· Semelhança estrutural à noradrenalina (inibição competitiva)
· Formação de complexos com a enzima: aumento nos estoques de noradrenalina
· Apresentações: moclobemida e parnate 
· Efeitos adversos: taquicardia, tremores, arritmias, elevação da PA
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BLOQUEADORES ADRENÉRGICOS: 
· Efeito antagonista sobre receptores adrenérgicos
· Inibição da interação de noradrenalina e adrenalina com adrenorreceptores 
· Bloqueadores adrenérgicos de ação direta (alfa-adrenérgicos e beta-adrenérgicos) e de ação indireta 
Bloqueadores alfa-adrenérgicos:
· Ação direta e bloqueio reversível, com antagonismo competitivo (pode reverter com fármacos agonistas)
· Bloqueio alfa: 
· Inibição da vasoconstrição, pode ocorrer vasodilatação (em altas doses) → reduz RVP
· Redução da PA, podendo causar taquicardia reflexa (reflexos barorreceptores)
ESTÍMULO ALFA 1: arteríola (normal) → vasoconstrição → aumenta a resistência vascular 
BLOQUEIO ALFA 1: arteríola normal → vasodilatação → diminuição da resistência vascular
· Usos terapêuticos: HAS (diminui RVP e PA), reversão da toxicidade de alfa-agonistas e tratamento de HPB (relaxamento do músculo liso da próstata)
· Ex: 
· PRAZOSINA: 
· Bloqueador alfa1-seletivo (relacionado aos vasos)
· Principal usado na clínica
· Bloqueio de receptores alfa 1 em arteríolas e veias, o que gera queda da RVP
· Pode atuar no SNC, diminuindo a carga simpática
· Efeitos farmacológicos: cardiovasculares, usado no tratamento de HAS 
· Efeitos adversos: hipotensão e fenômeno de primeira dose, ocasionando tontura, náuseas, vômito, congestão nasal, parestesias, aumento da micção e edema 
Bloqueadores beta-adrenérgicos:
· Muitos beta-bloqueadores podem ter propriedades definidas como: atividade simpatomimética intrínseca (ASI) e cardiosseletividade
· Maioria termina com olol, lol, ol 
· ASI: efeito agonista parcial → capacidade de ativarem alguns receptores à sua forma ativa, mas não com a mesma intensidade de um agonista pleno 
· Cardiosseletivos: inibição da resposta mediada por receptores beta 1 cardíacos 
· Poucos efeitos no coração normal, mais em estímulos simpáticos (exercício, hipertensão)
· Efeitos inotrópicos e cronotrópicos negativos: redução da pressão sanguínea e do consumo de O2
· Usado em pacientes com IC
BLOQUEADORES BETA 1: atuam no coração 
BLOQUEADORES BETA 2: atuam nos pulmões 
Dica: 1 (um coração); 2 (dois pulmõe
· B-bloqueadores cardiosseletivos podem ativar o sistema de compensação, o que pode aumentar a PA, por isso, não são muito usados na HAS
· Uso terapêutico: infarto agudo do miocárdio, insuficiência cardíaca, fibrilação atrial, miocardiopatias, HAS, prevenção de enxaqueca (redução da vasodilatação capilar - profilaxia), hipertireoidismo (reduz o sistema de taquicardia), angina 
· Efeitos adversos: broncoespasmos, bradicardia, insuficiência circulatória periférica, insuficiência cardíaca, bloqueio atrioventricular (atraso na condução de impulsos pelo nodo AV), vasoconstrição periférica (pela diminuição da vasodilatação), sensibilidade às catecolaminas (interrupção abrupta), hipoglicemia, hipotensão, depressão, sonolência, alucinações (SNC), sedação e redução da libido (lipofilicidade - propranolol)
· Ex: atenolol, carvedilol, metoprolol,propranolol
AGENTES ANTIADRENÉRGICOS DE AÇÃO INDIRETA:
· Fármacos que reduzem a função do neurônio adrenérgico
· Ex:
· Clonidina
· Usos clínicos: hipertensão (supressão da atividade de catecolaminas) e prevenção da enxaqueca (atividade vasoconstritora indireta - não é comum o uso para isso)
· Alfa-metildopa 
· Análoga da L-dopa (que é fisiológica)
· Uso para gestantes hipertensas - pela lipossolubilidade não passa a barreira placentária 
· Conversão em metil-adrenalina, armazenada em vesículas de neurônios adrenérgicos (similar à noradrenalina)
· Pode substituir a noradrenalina em proporções estequiométricas
· Metil-noradrenalina: atua em neurônios pré-sinápticos, reduzindo a transmissão adrenérgica
· Atua no SNC: em receptores alfa centrais, reduzindo a função simpática; além de efeito em alfa2 (menos expressivo)
· Uso clínico: HAS
· Reações adversas: sedação, sonolência, perda de libido, congestão nasal e tontura 
PARASSIMPATICOMIMÉTICOS:
· Colinérgicos: nicotínicos e muscarínicos 
· Diretos: ao se ligarem a receptores muscarínicos (estão no órgão alvo), geram potencial pós-sináptico excitatório - ésteres da colina e alcalóides colinomiméticos (naturais e sintéticos)
· Indiretos: inibidores da acetilcolinesterase 
Diretos
Ésteres da colina:
· Usos gerais: tratamento de distúrbios da bexiga (retenção urinária), dx de hiper-reatividade brônquica (inibe a broncodilatação), tratamento de glaucoma, atonia intestinal, refluxo esofágico
· Ex:
Metacolina: 
· Efeitos similares aos da ACh em receptores muscarínicos (seletividade)
· Mais resistente à ação da AChE, por isso viabiliza o seu uso, já que não degrada com facilidade, como a acetilcolina 
· Fraca absorção pelo TGI
· Administração preferencial: subcutânea ou nebulização 
Carbacol: 
· Efeitos nicotínicos: estímulos ganglionares, musculares esqueléticos e da medula da adrenal (mais expressivo)
· Efeitos muscarínicos: ações intensas no TGI e bexiga, ações cardiovasculares menos intensas que ACh e metacolina e alta resistência à ação da AChE
Betanecol:
· Seletividade muscarínica (receptores M3)
· Resistência à ação da AChE
· Ação similar à da ACh, com efeitos expressivos nos tratos GI e urinários 
· Baixa atividade cardiovascular 
· Usos: retenção urinária (ação agonista sobre receptores M3, que concentram na bexiga), atonia gastrointestinal, refluxo gastroesofágico e xerostomia (hipossalivação)
· Efeitos adversos raros: hipotensão, asma (pelos efeitos brônquicos) e disritmias (pacientes com hipertireoidismo)
Alcalóides colinomiméticos (naturais e sintéticos): 
Pilocarpina 
· Efeitos mais centrais
· Alcalóide natural presente na planta Pilocarpus jaborandi
· Ação predominantemente muscarínica
· Ação pouco intensa no sistema cardiovascular
· Atravessa a BHE → ativação do córtex cerebral
· Usos: tratamento do glaucoma de ângulo aberto e xerostomia 
Indiretos: anticolinesterásicos 
· Previnem a degradação de ACh pelas colinesterases (AChE e BChE)
· Promovem o acúmulo de ACh nas terminações nervosas 
· Anticolinesterásicos reversíveis: não-covalentes e de carbamato reversíveis 
· Anticolinesterásico irreversível: organofosforados (usados como pesticidas de áreas agrícolas - intoxicação)
· Usos farmacológicos: 
· Reversão do bloqueio neuromuscular: neostigmina, edrofônio e piridostigmina.
· Miastenia gravis: doença neuromuscular genética → depleção da ação de acetilcolina em sinapses motoras. 
· Autoimune → anticorpos “anti-ACh”
· Congênita : mutação no receptor de ACh: deficiências de captação de colina, deficiências no armazenamento vesicular de ACh e deficiências na forma da AChE
Reversível:
Inibidores não-covalentes:
Edrofônio, Ambenônio e Demecário:
· Maior hidrossolubilidade
· Ação curta e afinidade moderada pela AChE
Donepezila
· Maior afinidade pela AChE
· Atravessam a barreira hematoencefálica
· Ação mais longa
Inibidores de carbamato reversíveis: 
· Hidrossolubilidade
· Neostigmina: baixa entrada no SNC
· Fisostigmina e Piridostigmina: ação mais longa
· Sofrem hidrólise pela AChE (mais lenta que a ACh)
· Eliminação renal (filtração glomerular)
Irreversíveis: 
Organofosforados:
· Intoxicação: níveis de acetilcolina alto 
· Alta lipossolubilidade 
· Biotransformados por hidrolases no plasma, rins, pulmões e fígado
· Eliminação renal (filtração glomerular) 
ANTI COLINÉRGICOS MUSCARÍNICOS:
· Alcalóides naturais, semissintéticos e sintéticos
· Atropina, escopolamina, homatropina (Hioscina), glicopirrolato, propantelina, ipratrópio (Atrovent®), para broncoespasmo, e biperideno (Akineton®), para antiparkinsoniano
· Emprego: reverter bradicardia (decorrente de bloqueio adrenérgico), produzir cicloplegia e midríase, adjuvante de anestesia, tratamento doença de Parkinson, problemas GI (principalmente em casos de cólicas), doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e tratamento de envenenamento por inibidores da acetilcolinesterase (intoxicação)
· Efeito antagonista sobre receptores 
· Efeito adversos de medicamentos de uso corrente (ansiolíticos, anti-histamínicos, antidepressivos e outros)
· Efeitos adversos: bloqueio de parassimpático (sialosquese, pele seca, midríase e fotofobia, taquicardia, diminuição da atividade GI, retenção urinária e no SNC (sedação e confusão mental)
· Emprego dos bloqueadores neuromusculares para miorrelaxantes para cirurgias e efeitos adversos para dificuldade respiratória 
Atropina: 
· Alcalóide natural (da beladona)
· Bloqueio competitivo de receptores muscarínicos (reversível)
· Doses baixas: seletividade muscarínica
· Doses altas: atividade antinicotínica agregada
ANTAGONISTAS DE RECEPTORES NICOTÍNICOS
Bloqueadores neuromusculares:
· Despolarizante: succinilcolina
· Não despolarizante: d-tubocurarina, pancurarina
· Emprego: miorrelaxantes para cirurgias 
· Efeito adverso: dificuldade respiratória 
TOXINA BOTULÍNICA:
· Bloqueio da liberação de ACh por neurônios colinérgicos (reduz a secreção de acetilcolina para evitar contração muscular excessiva)
· Inativação de proteínas SNARE, envolvidas com o armazenamento vesicular de ACh na junta neuromuscular
· Denervação química temporária de músculos esqueléticos 
· Enfraquecimento temporário, dose-dependente, de atividade muscular 
· Músculos não-funcionais sem que haja efeitos sistêmicos
Casos de intoxicação: fisostigmina 
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