Pâncreas endócrino - Aula Teórica

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Aula teórica (02/10)
Pâncreas endócrino
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· Ilhotas de Langerhans
O pâncreas é uma glândula anexa ao trato gastrointestinal, cujo 80% da função do pâncreas é exócrina, ou seja, ele sintetiza e libera enzimas digestivas no duodeno, auxiliando a digestão no intestino. Os outros 20% são formados pelas Ilhotas de Langerhans que são ilhotas, cujos tipos celulares sintetizam e liberam hormônios. 
1. 60% das ilhotas são de células Beta secretam o hormônio insulina.
2. 25% das ilhotas são de células Alfa que secretam o hormônio glucagon. 
3. 10% das ilhotas são das células Delta que secretam somatostatina. 
4. 5% das ilhotas são das células PP ou F que secretam o polipeptídeo pancreático. 
A somatostatina pancreática, ela inibe a secreção tanto de insulina quanto de glucagon.
Esse polipeptídeo pancreático, estimula motilidade, esvazeamento gástrico, potencializa a secreção pancreática da secretina, e também reduz a motilidade intestinal e da vesícula bilial.
· Insulina
A Insulina é um hormônio peptídico secretado pelas células Beta do pâncreas, principalmente em resposta ao aumento da glicose plasmática. Quando a Glicemia ultrapassa 100 mg por DL, a insulina é liberada.
A Insulina possuir ações na membrana de vários tipos celulares promovendo ancoragem de transportadores do tipo GLUT-4 permitindo que a glicose entre na célula, do músculo esquelético e tecido adiposo, além de promover a entrada de outros substâncias, como aminoácidos e íons. 
No citoplasma ela vai inibir ou estimular enzimas, e também regular a transcrição modificando no núcleo, a transcrição gênica e a síntese de alguns tipos de proteínas, principalmente no sentido de estimular a síntese proteica, estimular o armazenamento da glicose na forma de glicogênio, e também na estocagem de energia na forma de lipídios.
A regulação da insulina é antagônica a regulação do hormônio glucagon. É a relação entre esses dois hormônios que determina a glicemia, um inibe a liberação do outro. Então tem-se a insulina sendo liberado em condições de alta glicose plasmática e o glucagon sendo liberado em condições de baixa glicose plasmática. Em com outros hormônios que que influenciam na glicemia, como as catecolaminas, os glicocorticoides, o hormônio do crescimento, fazem a regulação do índice glicêmico. 
As IGF’s que tem a sua síntese estimulada pelo hormônio do crescimento e fazem uma função sinérgica com o GH, elas têm esse nome porque são fatores de crescimentos semelhantes à insulina. Essa função sobreposta é muito fraca, então não falta de insulina, a presença de IGF’s não substitui este peptídeo na regulação do metabolismo energético.
A insulina tem meia-vida curta, cerca de 10 min.
Hormônio proteico: pró-insulina.
Metabolizado no fígado e rins: quebra das pontes dissulfeto e hidrólise por proteases.
· Regulação da liberação de insulina
O principal estímulo para liberação da insulina, são altos níveis de glicose. 
Quando tem mais glicose no meio extracelular do que no meio intracelular, a glicose vai se difundir para dentro das células Beta, que tem na sua membrana transportadores do tipo GLUT-2 que não dependem de insulina para estarem ancorados na membrana. A glicose entra na célula, e vai ser convertida por uma glicoquinase, em glicose-6-fosfato, posteriormente oxidada a ATP. 
E nessa célula tem canais de potássio que são sensíveis ao aumento da quantidade de ATP, ou seja, quando aumenta a quantidade de ATP, porque aumentou a quantidade de glicose na célula, os canais de potássio se fecham. Assim, o potássio não vaza para fora da célula, vai ter um aumento do potencial de membrana, ou seja, uma despolarização, fica menos negativo o potencial de membrana da célula. 
Não é uma despolarização, que gera o potencial de ação, pois está não é uma célula excitável. Mas, essa despolarização ela é suficiente para abrir canais de cálcio. O cálcio entra e promove a liberação das vesículas contendo insulina.
Outros estímulos que podem fazer uma rota similar aqui são outros substratos energéticos como: ácidos graxos, aminoácidos, cetonas por meio de uma via similar a ATP promove a liberação de insulina.
Os aminoácidos em conjunto com a glicose potencializam a glicose potencializam ainda mais a liberação de insulina induzida pela alta glicemia. A pós a chegada do estímulo a liberação indicial a insulina é rápida e formam os chamados: pico de fase aguda. A insulina que já estava pré-sintetizada nas vesículas, é ser rapidamente liberada aumentando com velocidade os níveis desse hormônio na corrente sanguínea. 
Por serem hormônios peptídicos eles circulam no plasma sanguíneo de forma livre, a insulina é bastante suscetível ao catabolismo por enzimas que removem a insulina do plasma. Assim, há uma queda dos níveis logo em seguida, por que tem uma meia-vida de 5 min. Se o estimulo, no caso a Glicemia continua elevado, vai haver depois uma retomada do aumento da insulina, de maneira um mais lenta e gradual. Secretando grandes quantidades de insulina, a resposta é esse aumento da glicemia, que é chamado de: pico de fase crônica. Ele demora mais para chegar nesses níveis porque depende de síntese.
Além de substratos energéticos (glicose, aminoácidos, ácidos graxos no sangue) tem outros fatores que estimulam a síntese e liberação de insulina na corrente sanguínea. Quanto tem início uma refeição, vários hormônios irão estimular o aumento da insulina. Como por exemplo: quando tem a presença de carboidratos na refeição, e eles são detectados pelo lúmen do trato gastrointestinal, vai ter a liberação do peptídeo inibidor gástrico, a liberação peptídeo semelhante ao glucagon que estimulam a liberação de insulina pelas células Beta do pâncreas. Assim como outros hormônios gastrointestinais que são liberados durante a digestão como: gastrina, colecistocinina (CCK), secretina e peptídeo inibidor gástrico (PIG).
O sistema nervoso autônomo parassimpático pode promover o aumento da insulina antes da chegada do alimento no trato gastrointestinal. Ou seja, ver o alimento, sentir o cheiro, que é a fase cefálica da digestão pode promover estímulos via efetores parassimpáticos promover a liberação de insulina, deixando o corpo pronto para receber a glicose da refeição. 
Em contrapartida, há alguns hormônios que diminuem a secreção da insulina, como por exemplo: a somatostatina, catecolaminas, a atividade de receptores Alfa-adrenérgicos e leptina. E, existem hormônios que inibem a ação da insulina, ou seja, impedem que a insulina nas células-alvo promova uma resposta adequada, como por exemplo: hormônio do crescimento, cortisol, hormônios tireoidianos T3 e T4, eles inibem o uso da glicose por tecidos periféricos. Vai ter então, uma sustentação da glicose elevada porque a insulina não consegue promover a ancoragem dos transportadores GLUT-4 nos tecidos onde ela faz isso, não vai ter a entrada de glicose nessas células em grande quantidade e a glicemia segue alta.
Por esse tipo, esses hormônios que promovem uma hiperglicemia por inibir a ação da insulina, eles acabam promovendo um aumento da secreção de insulina, porque se o efeito da insulina está inibido, o estímulo que é o aumento da glicemia, continua. Assim, nas células Beta continua a liberação da insulina, e o glucagon faz isso porque ele é um antagonista, é um hormônio hiperglicemiante. Excesso de hormônio de crescimento e de cortisol, podem causar um tipo de diabetes induzido por hormônio, um diabetes devido a resistência insulina que esses hormônios causam. Vale ressaltar que esses que a insulina em níveis normais é sinérgica com o hormônio do crescimento porque a insulina estimula a síntese proteica, então a insulina auxilia a ação do hormônio de crescimento em promover a mitose e o aumento do tecido.
A insulina é sintetizada encapsulada como um pró-hormônio: a pró-insulina, onde se tem a insulina ainda ligada ao peptídeo C. Dentro da vesícula junto com a pró-insulina, vai ter enzimas que vão fazer a quebra dessas ligações, liberando insulina que tem potência biológica e o peptídeo C. Quando tem a liberação do conteúdo dessasvesículas, ambos caem na corrente sanguínea, podemos utilizar os níveis de peptídeo C, como uma forma de avaliar a função das células Beta de pacientes com diabetes que recebem insulina exógena sem precisar parar o tratamento. Ao invés de medir os níveis de insulina que não vão diferenciar a insulina produzida endogenamente da exógena aplicada, pode-se avaliar apenas os níveis de peptídeo C e avaliar a função portanto dessa liberação das células Beta.
O receptor de membrana para a insulina, possui duas unidades Alfa expostas para fora da célula, que é onde a insulina se liga. Duas moléculas por receptor e duas unidades Beta inseridas na membrana. As unidades Beta estão ligadas a enzima: tirosinaquinase. Quando a insulina se liga ao receptor, as unidades Betas se ativam, consequentemente a ativação da tirosinaquinase. Essa enzima ativada, vai então fosforilar uma série de outras enzimas promovendo todas as ações que a insulina promove na célula-alvo.
Em alguns tipos celulares vai promover o transporte de glicose, vai promover síntese de proteínas, síntese de lipídios, armazenamento de glicose na forma de glicogênio e também promover expressão gênica.
O fígado é um importante alvo da insulina, no entanto, o fígado não depende de insulina para entrada de glicose dentro da célula. Porque no fígado tem transportadores do tipo GLUT-2 que ficam permanentemente na membrana, esses transportadores do tipo GLUT-2, não dependem de insulina para se abrir, se ancorar na membrana, e para fazer a captação de glicose. 
O tecido nervoso, as hemácias e o intestino, também tem esse tipo de transportado GLUT-2, que são tecidos que na falta de insulina não vão deixar de captar glicose. Porém, tecidos musculares que tem transportadores do tipo GLUT-4, deixam de captar glicose na falta de insulina.
· O que a insulina faz no fígado?
A insulina no fígado induz a glicoquinase (uma enzima que fosforila a glicose que entra através de transportadores do tipo GLUT-2, essa glicose é fosforilada, a glicose 6-fosfato, não conta com concentração de glicose dentro da célula, então a concentração de glicose dentro do hepatócito fica baixa e a glicose continua entrando livremente pelos transportadores GLUT-2, o que fica alto dentro da célula é a glicose 6-fosfato que não consegue sair pelo transportador GLUT-2, então eu tenho um aumento da quantidade disponível da glicose 6-fosfato dentro aqui do hepatócito.
A insulina vai estimular a síntese e atividade da enzima glicogênio sintase, que vai converter glicose-6-fosfato em glicogênio que é uma forma de armazenamento dessa glicose. A insulina inibe a fosforilase que quebra o glicogênio, então armazena glicose na forma de glicogênio e não quebra esse glicogênio na presença de insulina. 
A insulina vai estimular a lipogênese, ou seja, reposição de gordura nos hepatócitos, e inibe a neoglicogênese, assim, se tem insulina o açúcar no sangue está alto, e não precisa produzir mais, ou seja, não precisa sintetizar glicose a partir de outros substratos.
A insulina também vai inibir o catabolismo de proteínas e estimular a síntese. Então tem-se a deposição de glicogênio, de lipídios e síntese proteica sendo estimulados pela insulina nos hepatócitos – fígado. 
· Tecidos dependentes de insulina
Os tecidos muscular e adiposo são dependentes de insulina para que a glicose entre em quantidades significativas. Quando insulina se liga ao seu receptor, e tem a ativação da tirosinaquinase, vai haver uma cascata de ativação de enzimas que promove a ancoragem transportadores de glicose do tipo GLUT-4, que já estão pré-sintetizados e armazenados em vesículas, essa vesícula vai ser transportada para a membrana e ancorada. Então, essa fusão faz com que esses transportadores fiquem disponíveis para promover a entrada de glicose nas células. São tecidos que sem insulina não conseguem adquirir glicose de forma eficiente.
· Tecido Muscular
1. No tecido muscular a insulina aumenta a captação de glicose;
2. Aumenta a permeabilidade de cetonas, aminoácidos, potássio, fosfato e magnésio;
3. Estimula a síntese de glicogênio e proteínas;
· Tecido Adiposo
1. No tecido adiposo, a insulina vou aumentar a captação de glicose e potássio;
2. Síntese de glicerol fosfato, ácidos graxos, triglicerídeos, ou seja, armazenar lipídios nos adipócitos;
3. E, inibição de lipases sensíveis a hormônios, portanto, inibindo a quebra dos lipídios para utilização como substrato energético.
· Ação da insulina
1. Na glândula mamária auxilia no crescimento das células alveolares em desenvolvimento, mas não é necessária para a captação de glicose.
2. Induz saciedade e inibe apetite;
· Diabetes mellitus
O tipo I é mais comum em cães e o tipo II é mais comum em gatos;
Uma Hiperglicemia causa: 
1. Glicosúria (presença de glicose na urina);
2. Poliúria (micção excessiva); 
3. Polidipsia (excesso de sede, diurese osmótica, que promove a perda de eletrólitos resultando em hipovolemia e desidratação);
Sem a insulina, os ácidos graxos vão ser convertidos em acetil-CoA, que se acumula no fígado e é convertido em acetoacetil-CoA e cetonas (acúmulo de ácido lático e cetonas no sangue leva cetoacidose diabética). 
· Glucagon
É um hormônio liberado pelas células Alfa do pâncreas. É um hormônio polipeptídio, pré-sintetizado em vesículas/ grânulos. 
O glucagon tem uma meia-vida de 5 min, e é metabolizado no fígado e rins.
Promove a degradação de glicogênio (glicogenólise), estimula a síntese de glicose no fígado (gliconeogênese) liberando glicose no sangue a partir de outros substratos, e estimula a lipólise e cetogênese.
O receptor para o glucagon, é um receptor ligado a proteína G, e também a produção de AMPc é utilizado como segundo mensageiro, fazendo uma cascata de ativação e desativação de enzimas. O principal tecido-alvo do glucagon vai ser o fígado. 
Nas aves, há predominância do glucagon no pâncreas.
· Regulação da liberação de glucagon
O principal estímulo para liberação do glucagon: é a hipoglicemia. Então, conforme cai os níveis de glicose no plasma sanguíneo, vai aumentando a liberação de glucagon. 
Aumento dos níveis de aminoácidos são um estímulo para o glucagon.
· Somatostatina pancreática
Tem uma meia-vida de 5 min, e é metabolizado no fígado.
Inibe o processo digestivo (motilidade e secreção) e todos os hormônios pancreáticos, inclusive a si mesmo.
A hiperglicemia, insulina, somatostatina e ácidos graxos são fatores que inibem a secreção de glucagon.
As células alfa dependem da insulina para promover a entrada de glicose, por isso no DM os níveis de glucagon são elevados.
O sistema nervoso simpático estimula a síntese de glucagon.
· Polipeptídio pancreático
Células F pancreáticas.
Inibem a secreção de enzimas pancreáticas e a contração da vesícula biliar.
Estimulam a motilidade no TGI (tratogastrointestinal).
A acetilcolina, CCK (colecistocinina), secretina, gastrina e ingestão de proteínas estimulam a liberação de polipeptídio pancreático.
A glicose, aminoácidos, glucagon, SNAS e SNAPS estimulam a liberação de somatostatina pancreática
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