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AUTOIMUNIDADE (TK TARRANT, EDITOR DA SEÇÃO)
Curr Allergy Asthma Rep (2015) 15:489 
DOI 10.1007/s11882-014-0489-6
Atualização sobre espondilite anquilosante: 
Conceitos atuais sobre a patogênese
Judith A. Smith
Publicado on-line: 22 de novembro de 2014
Ⓒ Springer Science+Business Media New York 2014
Resumo A espondilite anquilosante é uma forma de artrite 
insidiosamente progressiva e debilitante que envolve o 
esqueleto axial. O longo atraso no diagnóstico e a resposta 
insuficiente à terapêutica atualmente disponível exigem 
uma maior compreensão da patogênese da doença. Os 
estudos de associação de todo o genoma dessa doença 
altamente genética implicaram vias imunológicas 
específicas, inclusive a via da interleucina (IL)-17/IL-23, o 
controle da ativação do fator nuclear kappa B (NF-κB), o 
corte de aminoácidos para a apresentação do antígeno do 
complexo principal de histocompatibilidade (MHC) e 
outros genes que controlam os subconjuntos de células T 
CD8 e CD4. A relevância dessas vias foi comprovada em 
estudos com animais e seres humanos, em particular, a 
resposta a novos agentes terapêuticos. A genética e os 
achados de autoanticorpos na espondilite anquilosante 
revisitam a questão da etiologia autoimune versus 
autoinflamatória. Como parceiros ambientais da genética, a 
atenção recente tem se concentrado nos papéis da microbiota 
e do estresse biomecânico no início e na perpetuação da 
inflamação. Neste artigo, analisamos esses 
desenvolvimentos atuais na investigação da patogênese da 
espondilite anquilosante.
Palavras-chave Espondilite anquilosante . Espondiloartrite . 
Patogênese . Genética . Interleucina-23 . Interleucina-17 . 
ERAP1 . Autoimunidade . Doença autoinflamatória .
TNF-α . Microbioma . Estresse mecânico . Modelo SKG . 
Ustekinumab . Secukinumab
Introdução
A espondilite anquilosante é uma condição artrítica espinhal 
debilitante que começa antes dos 40 anos de idade, com 
predominância masculina e prevalência de 
aproximadamente 0,5% nos EUA [1]. As manifestações 
extra-axiais incluem uveíte aguda, artrite periférica, 
entesite (inflamação do local onde os tendões se inserem 
nos ossos), psoríase, inflamação da raiz da aorta e do 
intestino [2]. Diferentemente de sua prima reumatológica, a 
artrite reumatoide, a espondilite anquilosante (EA) envolve 
tanto osteopenia erosiva inflamatória quanto crescimento 
ósseo excessivo incomum. Na coluna vertebral, a formação 
de sindesmófitos em ponte entre as vértebras acaba 
resultando na icônica "coluna de bambu". Do ponto de vista 
do paciente, os anos de dor e a postura rígida e curvada 
geram incapacidade e custos econômicos significativos [3]. 
Devido à natureza insidiosamente progressiva da EA, o 
atraso entre o início dos sintomas e o diagnóstico é de até 8 
a 10 anos [4]. Ironicamente, os medicamentos atuais mais 
eficazes, a classe de agentes biológicos que bloqueiam o 
TNF-α, são mais bem administrados no início da doença, 
quando a c a r g a inflamatória é maior. Nem todos os 
pacientes com EA respondem aos bloqueadores de TNF: 
Em grandes estudos multicêntricos de fase III, as taxas de 
resposta ASAS20 (≥20% de melhora em três de quatro 
p o n t o s de avaliação) são da ordem de 60% [5, 6]. Além 
disso, a capacidade dos bloqueadores de TNF de prevenir 
anquiloses permanece controversa, embora estudos 
recentes de longo prazo sejam encorajadores [6]. 
Considerando o atraso no diagnóstico e as opções 
terapêuticas insuficientes, um
 é necessário um maior entendimento da patogênese. O
Este artigo faz parte da coleção de tópicos sobre autoimunidade J. A. Smith ( )
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Rheumatology, School of Medicine and Public Health, University of 
Wisconsin-Madison, 600 Highland Ave, H4/472 CSC, Madison,
WI 53709-4108, EUA
E-mail: jsmith27@pediatrics.wisc.edu
Os últimos anos testemunharam desenvolvimentos 
empolgantes n e s s e sentido, juntamente com novas 
terapias relacionadas. Os temas em torno dos quais a 
exposição desses desenvolvimentos será tecida incluem 
genética, o conceito de autoimunidade versus doença 
autoinflamatória, fatores ambientais e novas terapias.
mailto:jsmith27@pediatrics.wisc.edu
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Genética da espondilite anquilosante
De modo geral, as doenças autoimunes se desenvolvem a 
partir de uma interação complexa de risco genético e fatores 
ambientais. Entre as condições reumatológicas, a EA é uma 
das doenças mais genéticas. A alta concordância de 
gêmeos monozigóticos (63%) e os estudos de agregação 
familiar indicam uma hereditariedade de mais de 90% [7]. 
A presença do alelo classe I do complexo principal de 
histocompatibilidade (MHC) do antígeno leucocitário 
humano B27 (HLA-B27) é responsável pela maior parte do 
risco genético, ocorrendo em 6% da população dos EUA, 
mas em mais de 90% dos pacientes com EA. A prevalência 
da EA em diferentes populações ao redor do mundo 
geralmente se correlaciona com a prevalência do HLA-B27 
[8]. Mais de 40 anos após a descoberta dessa ligação com o 
MHC, ainda não está claro como o HLA-B27 predispõe à 
doença. Várias teorias foram questionadas, incluindo a 
apresentação de peptídeos artritogênicos, o reconhecimento 
do dímero do HLA-B27 na superfície da célula pelos 
receptores NK e a propensão exclusiva do HLA-B27 de se 
dobrar incorretamente durante sua biossíntese e desencadear 
o estresse pró-inflamatório do retículo endoplasmático 
(ER). Essas teorias e dados de apoio foram revisados em 
outros artigos [9, 10]. Um estudo mais recente que 
comparou subtipos de HLA-B27 associados e não 
associados à EA transfectados em células HeLa sugere que 
os alelos associados à doença aumentaram os agregados 
intracelulares da proteína MHC mal dobrada na ausência de 
uma resposta evidente ao estresse do RE [11]. O impacto 
funcional desses agregados não está claro. Embora o HLA-
B27 desempenhe uma função indiscutivelmente crítica na 
patogênese da doença, estimativas recentes sugerem que ele é 
responsável por apenas 20% a 25% da hereditariedade total 
e 40% do risco genético. Menos de 5% dos portadores do 
HLA-B27 na população em geral desenvolvem a doença [7, 
12--]. Então, de onde vem o restante da suscetibilidade 
genética?
Estudos de associação de todo o genoma (GWASs) 
identificaram polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) 
comuns em genes não HLA-B altamente significativos para 
a associação com EA. É interessante notar que alguns dos 
SNPs não MHC mais significativos codificam variantes 
com uma perda de função que confere proteção contra o 
desenvolvimento da doença (por exemplo, IL23R R381Q e 
ERAP1 rs30187) [13, 14-]. Um estudo notável realizado 
em 2013 pelo International Genetics of Ankylosing 
Spondylitis Consortium (IGAS), que estudou 10.619 
indivíduos com EA e 15.145 controles de ascendência 
europeia, do leste asiático e da América Latina, elevou o 
número de loci de genes associados à EA para 31 [12--]. 
Curiosamente, muitos desses genes se reúnem ao longo de 
vias imunomoduladoras distintas (Tabela 1). Assim, o GWAS 
tem sido fundamental na identificação de vias 
imunológicas que servem para uma investigação mais 
aprofundada. Em particular, vários genes moldam o 
desenvolvimento e a atividade de uma população 
recentemente identificada de células T auxiliares conhecida 
como Th17, assim chamada por sua produção de 
interleucina (IL)-17 [15]. As células Th17 desempenham 
um papel importante na manutenção da integridade 
intestinal e no combate a infecções bacterianas e fúngicas, 
mas também foram implicadas em vários problemas de 
saúde pública.
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489modelos experimentais de autoimunidade, inclusive 
esclerose múltipla e artrite. As células Th17 se 
desenvolvem a partir de células T naïve em condições em 
que tanto o TGF-β quanto
as citocinas pró-inflamatórias, 
como IL-6 e IL-1β, induzem a expressão do receptor de IL-
23 (IL-23R). No entanto, para se tornarem patogênicas, as 
células Th17 precisam de IL-23, que pode ser produzida 
por células imunes inatas, como macrófagos e células 
dendríticas [16]. Os genes identificados pelo GWAS que 
influenciam a via IL-17/IL-23 incluem citocinas e 
receptores de citocinas (IL23R, IL12B, IL6R, IL1R1, 
IL1R2, IL27), moléculas de sinalização mediatamente a 
jusante da IL-23R (JAK2 e STAT3 em estudos com 
chineses da etnia Han, TYK2) e produtos gênicos que 
transduzem sinais de estímulos infecciosos (por exemplo, 
CARD9) [17]. Foram identificados outros loci genéticos 
que influenciam a atividade do fator de transcrição pró-
inflamatório NF-κB (que também afetaria a IL-17 e a IL-
23) e a produção de outros mediadores inflamatórios 
(PTGER4, TNRSF1A, UBE2E3). Além dessas vias 
moduladoras de citocinas, um subconjunto de loci 
genéticos codifica aminopeptidases que cortam peptídeos de 
aminoácidos para a apresentação do MHC de classe I 
(ERAP1, ERAP2-LNPEP, NPEPPS). De fato, um dos mais 
fortes loci de risco de doença, além do próprio HLA-B27, é 
o ERAP1, mas somente em indivíduos HLA-B27 positivos 
[14-]. Curiosamente, as outras aminopepti- dases, como a 
ERAP2, permanecem significativas em nível de todo o 
genoma em indivíduos HLA-B27 negativos. A ERAP1 
será discutida com mais profundidade a seguir. A 
relevância das proteínas receptoras acopladas à proteína G 
(GPR25, GPR65, GPR35) para a patogênese da EA não 
está clara, embora a GPR65 regule a metaloproteinase 3 da 
matriz [18]. Por fim, foram identificados vários genes cujos 
produtos seriam previstos para moldar de forma coordenada 
o desenvolvimento, a atividade e a abundância das células 
T, incluindo RUNX3, IL7R, EOMES e ZMIZ1 (regulando 
as células T CD8) e ICOSLG, SH2B3 e BACH2 (células T 
CD4).
Cada um dos SNPs do gene não HLA-B27 confere 
individualmente uma pequena quantidade de risco, com 
índices de probabilidade ≤1,65 [12--]. De forma aditiva, 
todos esses loci genéticos juntos ainda são responsáveis por 
menos de 5% da herdabilidade, o que levanta a questão da 
herdabilidade ausente. Várias teorias foram apresentadas: 
As GWASs são voltadas para a identificação de 
polimorfismos comuns (frequência alélica >0,5%), mas 
perderiam variantes genéticas mais raras. Diferentes 
combinações de fatores de risco podem produzir 
resultados fenotípicos semelhantes, levando à 
heterogeneidade genética [19]. Pode haver interações 
epistáticas pouco claras entre loci genéticos, como 
ilustrado por ERAP1 e HLA-B27 [14-]. Vários genes 
identificados pelo GWAS que influenciam a via da IL-
17/IL-23 teriam a previsão de interagir direta ou 
indiretamente (Tabela 1). Por exemplo, vários dos genes 
envolvidos na regulação do número de células T CD8 
formam uma cascata dependente, em que o IL-7R induz o 
RUNX3, que aumenta a regulação da eomesodermina 
(EOMES). O EOMES bloqueia a produção de IL-17, 
portanto, um defeito em qualquer etapa anterior aumentaria a 
produção de IL-17 (revisado em [20]). O fator de 
transcrição T-bet (TBX21)
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Tabela 1 Loci gênicos identificados pelo GWAS e vias imunológicas relacionadas associadas à EA
Via imunológica Locus gênico Proteínas codificadas por loci
Citocinas e receptores 
de IL-17/IL-23
IL23R, IL12B, IL6R, 
IL1R1, IL1R2, IL27
Receptor de interleucina-23, interleucina-12p40 (subunidade comum 
para IL-23 e IL-12), receptor de interleucina-6, receptores de 
interleucina-1 1 e 2, interleucina-27 (família de interleucinas IL-
12)
Moléculas de sinalização IL-23R TYK2, STAT3*, JAK2* Tirosina quinase 2, transdutor de sinal e ativador de transcrição 3,
Janus quinase 2
Ativação do NF-κB e 
produção de 
citocinas
PTGER4, LTBR-TNRSF1A, 
UBE2E3
Receptor 4 de prostaglandina E (EP4), receptor de linfotoxina-β, 
receptor 1 de TNF, enzima conjugadora de ubiquitina E2E 3 (inibe 
o NF-κB)
Relacionado ao receptor 
de reconhecimento de 
padrões (PRR)
CARD9 Domínio de recrutamento de caspase contendo a 
proteína 9 (a jusante do receptor PRR dectin-
1)
Aminopeptidases e outros 
imunomoduladores 
associados
ERAP1, ERAP2-LNPEP, 
NPEPPS-TBKBP1-TBX21
Aminopeptidases 1 e 2 do retículo endoplasmático, leucil/cistinil 
aminopeptidase, aminopeptidase sensível à puromicina, proteína 1 
de ligação à quinase de ligação ao tanque (sinalização de TNF e 
PRR), fator de transcrição T-box 21 (T-bet, regula células Th1 e 
NK)
Função desconhecida na EA, 
embora o GPR65 regule a 
metaloproteinase 3 da matriz
GPR25, GPR65, GPR35 Receptores acoplados à proteína G
Célula T CD8 RUNX3, IL7R, EOMES, ZMIZ1 Fator de transcrição 3 relacionado a Runt, receptor de interleucina-7 
(sobrevivência de células T),
eomesodermina, proteína 1 que contém o domínio MIZ com 
dobrador de zinco (membro da família de inibidores STAT, regula 
os fatores de transcrição)
Célula T CD4 SH2B3, BACH2, ICOSLG Proteína adaptadora SH2B 3 (sinalização de receptor de célula T), BTB e 
CNC
homologia 1 (fator de transcrição que regula a diferenciação 
Th), ligante coestimulador de células T induzível (CD278)
As associações com EA estão descritas em [12--], exceto para os genes (indicados com um asterisco) descritos em GWASs de EA de chineses da etnia Han 
[17]. Os comentários sobre as proteínas estão entre parênteses
desempenha um papel em vários tipos de células imunes 
adaptativas e inatas e regula especificamente o 
comprometimento da linhagem Th1, contrariando assim 
diretamente a Th17 [21]. Um estudo identificou um efeito 
combinatório de múltiplos SNPs em IL12B e IL23R na 
expressão gênica Th1 vs. Th17 em células T de sangue 
periférico reestimuladas [22-]. Entretanto, ainda há muito a 
ser aprendido sobre como as interações entre as variações 
genéticas nessas vias imunológicas contribuem para a 
suscetibilidade e a expressão fenotípica.
A sobreposição genética e as diferenças nos SNPs 
identificados pelo GWAS na EA e em condições 
potencialmente relacionadas foram avaliadas. Vários loci 
identificados pelo GWAS, particularmente ao longo da via 
IL-17/IL-23, foram identificados no GWAS para doença 
inflamatória intestinal (IBD): 11 loci foram associados à 
colite ulcerativa e 12 à doença de Crohn [12--]. Essa 
sobreposição não é surpreendente, já que 7 a 10% dos 
pacientes com EA desenvolvem DII evidente e outros 50 a 
60% dos pacientes têm inflamação intestinal subclínica [23]. 
Os pacientes com EA têm uma proporção maior de células 
T γδ produtoras de IL-23R+IL-17 circulantes no sangue 
[24]. A maioria das células T γδ reside no intestino, o que 
proporciona uma possível ligação entre o intestino e as 
doenças articulares [25, 26]. Entretanto, algumas 
associações genéticas permanecem exclusivas da DII (por 
exemplo, NOD2 e ATF16L1) e outras exclusivas da EA (por 
exemplo, HLA-B e ERAP1) [27]. Estudos histológicos de 
amostras de pacientes reforçam algumas das características 
exclusivas encontradas na doença intestinal subclínica da 
EA: Embora tanto os espécimes da doença de Crohn quanto 
os da EA tenham expressão aumentada de IL-23, a IL-17 (e
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IL-1β e IL-6) não foi aumentada na EA [28]. Em vez 
disso, os espécimes de EA manifestam um aumento em 
outra citocina regulada por IL-23, a IL-22, que pode ser 
protetora na EA [29, 30]. A IL-22 parece ser produzida 
por células natural killer CD44+ residentes no intestino 
ativadas. A inflamação intestinal subclínica também é 
marcada por uma predominância de macrófagos de reparo 
de feridas CD163+ e M2 [31]. A sobreposição de loci 
genéticos com a artrite psoriásica também confirma a 
relação entre a EA e a artrite psoriásica, sendo que 40% 
dos pacientes com artrite psoriásica desenvolvem doença 
axial e 10% dos pacientes com EA acabam desenvolvendo 
psoríase [2, 32]. Vários dos genes em comum entre a EA e 
a psoríase incluem ERAP1, IL23R e IL12B [33]. É 
interessante notar
que algumas das associações de SNP para 
a EA estão na direção oposta (alelo alternativo) em 
comparação com doenças autoimunes clássicas, como 
esclerose múltipla (LTBR- TNFRSF1A, NPEPPS-
TBKBP1-TBX21, ZMIZ1) e psoríase tipo I
diabetes mellitus (SH2B3, IL27) [12--].
Doença autoimune vs. autoinflamatória
As características da doença autoimune incluem 
autoanticorpos prontamente detectados que são 
específicos para autoantígenos, bem como células T 
autorreativas. Em contraste, as condições autoinflamatórias 
normalmente resultam de mutações em genes 
imunomoduladores únicos, por meio dos quais a doença 
inflamatória se desenvolve a partir da produção excessiva 
de citocinas na ausência de autoimunidade evidente
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(por exemplo, doenças associadas à criopirina de excesso de 
IL-1β) [34]. A AS pertence ao grupo de doenças 
historicamente conhecidas como espondilartrites 
soronegativas (SpAs), relacionadas à falta de fator 
reumatoide circulante. A SpA inclui a artrite psoriática, a artrite 
reativa, a artrite associada à doença inflamatória intestinal, a 
uveíte anterior aguda, a espondiloartrite indiferenciada e a 
espondiloartrite juvenil. Em um modelo autoimune, seria 
previsível que o HLA-B27 gerasse células T CD8 
autorreativas por meio de sua função nominal de 
apresentação de antígenos; no entanto, a busca por peptídeos 
artritogênicos restritos a CD8 não foi reveladora. O 
modelo de rato com superexpressão de HLA-B27 da 
espondiloartrite desenvolve a doença na ausência de 
células T CD8 [35]. A simples superexpressão de TNF-α em 
camundongos (os camundongos TNF ΔARE sem uma 
região rica em AU reguladora) é suficiente para gerar 
entesite, poliartrite agressiva e DII [36, 37-]. Esse modelo de 
camundongo não depende de células B ou T para a 
expressão da doença [37-]. Os camundongos que 
superexpressam formas de TNF ligadas à membrana 
supostamente desenvolvem artrite espinhal e nova 
formação óssea ([38] e resumo revisado em [39]). Por fim, 
a resposta clínica ao agente de direcionamento de células T 
abatacept tem sido decepcionantemente insignificante [40]. 
Juntas, essas características sugerem que a EA é mais uma 
doença autoinflamatória poligênica. No entanto, alguns 
desenvolvimentos recentes "mexeram com a panela", 
revisitando a questão da doença autoimune versus 
autoinflamatória.
No ano passado, dois grupos relataram anticorpos 
circulantes na EA e na AESP: pacientes com AESP axial 
têm maior prevalência de anticorpos específicos para o 
peptídeo da cadeia invariante (CLIP/CD74) envolvido no 
carregamento de antígeno MHC classe II, com 85% dos 
pacientes com AESP axial positivos para anticorpos anti-
CD74 contra 8% dos controles sem AESP [41-]. O 
potencial patogênico desses anticorpos é desconhecido. 
Talvez de relevância mais óbvia para a doença seja a 
descoberta de complexos imunes contendo antinogina e 
antiesclerostina em pacientes com EA [42-]. O crescimento 
ósseo excessivo ocorre por meio de mecanismos ainda não 
esclarecidos na EA, embora seja provável que a sinalização 
Wnt esteja envolvida. As proteínas Wnt estimulam os 
osteoblastos (e, portanto, a osteogênese, revisada em [43]). 
Proteínas como dickkopf e esclerostina antagonizam a 
sinalização Wnt; portanto, níveis mais baixos ou a 
funcionalidade dessas proteínas, conforme detectado na 
EA, devem aumentar a osteogênese [44-46]. A noggin 
antagoniza a proteína morfogênica óssea, e a superexpressão 
induzida inibe a entesite anquilosante em um modelo de 
camundongo [47]. A função desses complexos imunes na 
patogênese da doença não está clara no momento. As células 
B e a produção de anticorpos também podem desempenhar 
um papel mais importante em subconjuntos específicos de 
pacientes ou em diferentes pontos do processo da doença 
(por exemplo, pacientes virgens de bloqueadores de TNF), 
particularmente à luz das respostas individuais selecionadas 
à terapia com rituximabe, um anticorpo depletor de células B 
[48]. Assim, a caracterização da SpA como uma doença 
soronegativa pode refletir o desconhecimento prévio dos 
alvos dos anticorpos.
A preponderância de genes GWAS relacionados à 
apresentação de antígenos e à regulação de células T também é 
muito sugestiva.
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As aminopeptidases cortam os peptídeos antigênicos em 
potencial para os comprimentos de oito a dez aminoácidos 
que se encaixam perfeitamente no sulco de ligação do 
peptídeo das moléculas de MHC classe I. As diferentes 
peptidases variam em especificidade e, portanto, 
complementam umas às outras para gerar o repertório de 
peptídeos [49]. De fato, a ERAP1 e a ERAP2 podem 
funcionar como um heterodímero [50]. Mesmo que as 
aminopeptidases possam gerar antígenos específicos, elas 
também têm o potencial de destruir antígenos [51, 52]. 
Não é de surpreender que os polimorfismos do ERAP1 
tenham um efeito profundo no peptidoma apresentado pelo 
HLA-B27 [52, 53]. A positividade do HLA-B27 confere 
uma vantagem de sobrevivência para a infecção por 
determinados vírus, principalmente o HIV e a hepatite C 
(revisado em [8]). Os polimorfismos do ERAP1 podem 
influenciar a capacidade do HLA-B27 de apresentar 
peptídeos virais e patogênicos. Um estudo recente em um 
modelo de camundongo transgênico com MHC ERAP-/- 
mostrou que o ERAP era essencial para gerar respostas 
específicas de influência ao HLA-B27, mas não a peptídeos 
restritos ao HLA-B7 [54]. As variantes de ERAP1 
associadas à EA afetam potencialmente as interações do 
domínio da proteína, as transições entre os estados aberto e 
fechado e a ligação do peptídeo ao local catalítico [55]. É 
interessante notar que as variantes protetoras geralmente 
têm atividade de aminopeptidase reduzida, resultando em 
um corte de peptídeo menos eficiente e menor estabilidade 
molecular do HLA-B27 [14-, 19, 53, 55]. Esses dados são 
consistentes com estudos mais antigos que documentam o 
aumento da expressão da superfície celular do HLA-B27 
em pacientes com EA em comparação com controles 
positivos para HLA-B27 [56]. O efeito dos 
polimorfismos do ERAP1 no desdobramento do HLA-
B27 e no estresse de ER é desconhecido. Até o momento, 
não está claro se a ERAP e as outras aminopeptidases 
alteram o risco da doença por meio da geração de 
peptídeos artritogênicos específicos, da seleção tímica do 
repertório de células T, da alteração dos homodímeros de 
superfície (que podem estimular as células KIR3DL2 
positivas produtoras de IL-17) ou da alteração da 
oligofusão e do desdobramento intracelular.
Pesando no lado autoinflamatório, um estudo murino 
de referência realizado em 2012 por Sherlock et al. 
mostrou que a superexpressão sistêmica induzida de IL-23 
em camundongos por meio da injeção de minicírculos 
genéticos foi suficiente para induzir entesite, 
osteoproliferação e inflamação da raiz da aorta [57--]. 
Usando um repórter IL-23R-GFP, os pesquisadores 
encontraram células incomuns portadoras de IL-23R em 
enteses e raízes aórticas que eram CD3+, mas negativas 
para CD4 e CD8, o que sugere um subconjunto linfoide 
inato. Além disso, a entesite e a artrite subsequente 
dependiam de IL-17 e IL-22. A injeção de minicírculos de 
IL-22 (mas não de IL-17) reproduziu a entesite e a 
osteoproliferação. Citocinas pró-inflamatórias, como 
TNF-α e IL-6, foram detectadas em lesões artríticas, 
sugerindo que alguns mediadores inflamatórios anteriormente 
implicados podem estar a jusante da IL-23.
Cada vez mais evidências têm sido acumuladas para 
apoiar a relevância desse estudo em camundongos para a 
SpA humana. Em particular, o aumento da produção de IL-
17 e IL-23 foi detectado no sangue periférico, no intestino 
e no tecido esquelético
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biópsias de pacientes com EA (revisadas recentemente em 
[39, 58, 59]). Vários tipos de células podem estar 
envolvidos na produção excessiva de IL-17, incluindo 
Th17, células T γδ, células T KIR3DL2+
portadoras de 
receptor NK e até mesmo células imunes inatas, como 
neutrófilos e mastócitos [24, 60-63]. As articulações 
facetárias espinhais da EA têm um número maior de 
macrófagos produtores de IL-23 em comparação com a 
osteoartrite [64]. Na inflamação intestinal subclínica na EA, 
as células monocíticas infiltradas parecem ser responsáveis 
pelo aumento da produção de IL-23 [28]. Esse último grupo 
de pesquisadores também detectou o desdobramento da 
cadeia pesada do HLA-B27 e o aumento da regulação da 
autofagia no intestino, um processo intracelular implicado 
em maior grau na doença inflamatória intestinal franca [65]. 
Juntos, esses estudos confirmam um quadro emergente de 
ativação imunológica aberrante de IL-17/IL-23 em 
pacientes com EA
Como reunimos as evidências de autoimunidade e 
suficiência da desregulação de citocinas? É interessante 
notar que um modelo experimental de SpA combina 
autoimunidade, desregulação da IL-23 e um gatilho 
ambiental. O grupo de Ranjeny Thomas estabeleceu um 
modelo de camundongo no fundo SKG, que tem uma 
deficiência na molécula de sinalização do receptor de 
células T ZAP70. Essa deficiência altera a formação tímica 
e a exclusão de células T potencialmente autorreativas, 
predispondo os camundongos à autoimunidade [66]. Após 
a injeção de um estímulo ambiental específico, o curdlan 
(β-glucano presente nas paredes celulares dos fungos), 
esses camundongos desenvolvem entesite, sacroiliíte, 
uveíte e ileíte [67]. A inflamação depende em grande parte 
da produção de IL-23 [68]. Entretanto, o bloqueio das duas 
citocinas a jusante nesse modelo tem efeitos díspares: O 
bloqueio da IL-17 reduz a inflamação das articulações e do 
intestino. Entretanto, o bloqueio da IL-22 reduz a artrite, 
mas exacerba a ileíte, o que é consistente com um papel 
protetor da IL-22 na diminuição da inflamação intestinal. 
Esse modelo lança uma nova luz sobre a descoberta da IL-
22 na inflamação intestinal humana subclínica e também 
tem implicações terapêuticas. Por extrapolação desse 
modelo, será que os pacientes com limiares de resposta de 
células T distorcidos desenvolvem atividade excessiva de IL-
23/IL-17 com os estímulos ambientais adequados? Como 
alternativa, as respostas aberrantes das células T poderiam 
ser um fenômeno secundário após a ativação imune inata 
excessiva? Será interessante ver como essa tensão entre a 
autoimunidade e a desregulação primária das citocinas se 
desenrola com uma investigação mais aprofundada.
Gatilhos ambientais: Microbiota e estresse mecânico
Mesmo com a alta hereditariedade incomum da EA, a taxa 
de concordância entre gêmeos não é de 100%. Nos modelos 
autoimunes ou autoinflamatórios, o ambiente microbiano 
desempenha um papel fundamental no desencadeamento da 
doença. Os gatilhos microbianos podem ser infecciosos ou 
endógenos. Nos últimos anos, tem havido um 
reconhecimento cada vez maior do papel do trilhão de 
micróbios no desencadeamento da doença.
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passageiros que coabitam o corpo humano na patogênese 
de doenças inflamatórias complexas. A interação entre o 
sistema imunológico e o intestino ocorre nos dois sentidos: O 
sistema imunológico molda os constituintes e a quantidade 
da microbiota, e o microbioma define o tom imunológico 
(revisado em relação à AS em [27, 69]). Essa interação 
bidirecional complica a atribuição de causalidade. O 
desenvolvimento de DII evidente em um subconjunto de 
pacientes com EA e a alta prevalência de inflamação 
intestinal subclínica comprovam a interação crítica entre 
inflamação intestinal e articular [23, 70]. Os pacientes com 
SA e seus parentes de primeiro grau têm permeabilidade 
intestinal aumentada, o que talvez permita uma maior 
exposição sistêmica aos micróbios intestinais [71]. No 
modelo de rato transgênico HLA-B27, um ambiente livre 
de germes evitou a doença, mas a doença ocorreu após a 
transferência da bactéria intestinal comum bacteroides 
[72]. Recentemente, no modelo SKG-curdlan, um ambiente 
livre de germes melhorou a artrite. Além disso, a ileíte foi 
atenuada pela transferência de microbiota do tipo selvagem 
(não SKG) e pela deficiência do receptor de 
lipopolissacarídeo TLR4 [73-]. Embora as possibilidades 
sejam intrigantes, o estudo do microbioma em modelos 
animais e em pacientes com EA está em sua infância. 
Espera-se que uma maior compreensão do microbioma 
normal e de como (e por que) ele é alterado na EA forneça 
mais informações sobre a patogênese da doença.
Além da barragem microbiana a que os seres humanos 
estão sujeitos, o estresse mecânico interno e externo também 
pode moldar e promover a inflamação. A EA se distingue da 
artrite reumatoide pelo envolvimento proeminente das 
enteses e pelo padrão de envolvimento das articulações. 
Como as respostas imunes aberrantes podem envolver 
qualquer tecido, por que essa predileção pelo esqueleto 
axial e pelas grandes articulações que suportam peso na 
EA? A identificação de células IL-23R+T residentes na 
entese fornece uma explicação [57--]. Outro estudo 
recente implicou a sustentação de peso ou o próprio 
estresse biomecânico [37-]. A entese é um local único, 
justapondo sinóvia, tendão e osso e transduzindo imensas 
forças mecânicas. Em um modelo de superexpressão de 
TNF em camundongos (os camundongos TNF ΔARE), os 
pesquisadores suspenderam os membros posteriores dos 
camundongos. A diminuição do peso nesses membros 
reduziu significativamente o desenvolvimento de 
entesite e a subsequente artrite e osteoproliferação 
nesse modelo [37-]. Os autores postularam que o 
acionamento de mecanorreceptores, como as integrinas, 
poderia estar sinalizando por meio da quinase MAP 
extracelular regulada por sinal (ERK) para estimular a 
produção de mediadores inflamatórios, como o TNF. No 
entanto, outros estudos oferecem um possível contribuinte 
adicional: O estresse mecânico induz a liberação de 
prostaglandina, que sinaliza por meio do receptor EP4 e da 
ERK para inibir a esclerostina, desinibindo assim a 
estimulação dos osteoblastos [74, 75]. As GWASs 
implicaram o PTGER4 (que codifica o receptor de 
prostaglandina), um ponto-chave nessa cascata [14-]. 
Outros estudos, como mencionado acima, associaram a 
esclerostina [42-, 46]. É necessário mais trabalho para 
esclarecer como as vias que integram o estresse mecânico, a 
inflamação e a osteoproliferação contribuem para a EA.
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Prova de conceito e novas abordagens terapêuticas
Encontrar evidências do aumento da produção de uma 
citocina ou da implicação de um locus receptor de citocina 
nem sempre se traduziu bem em eficácia terapêutica. Isso é 
particularmente verdadeiro para o tocilizumabe, que bloqueia 
a IL-6, apesar de uma justificativa para os ensaios clínicos 
[76-78]. Portanto, os desenvolvimentos recentes em torno 
dos agentes que têm como alvo a via da IL-23/IL-17 
geraram entusiasmo por fornecerem prova de conceito. O 
ustekinumabe é um anticorpo monoclonal específico para a 
subunidade comum IL-12/IL-23 IL-12p40 que se mostrou 
eficaz na psoríase [79-]. No estudo prospectivo e aberto de 
28 semanas TOPAS (Ustekinumab for the Treatment Of 
Patients with active An- kylosing Spondylitis), um 
ASAS20 foi alcançado por 75% dos 20 indivíduos do 
estudo, um número comparável aos resultados com o 
bloqueio de TNF [80]. Mais recentemente, o anticorpo 
monoclonal secukinumab (que tem como alvo a IL-17A) 
também demonstrou eficácia de curto prazo na EA [81-]. 
Em um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por 
placebo, 59% de 23 pacientes tratados com secukinumab 
obtiveram um ASAS20 vs. 24% com placebo (seis 
pacientes) na semana 6 após duas infusões (tempo 0 e 3 
semanas). Esses resultados iniciais promissores para ambos 
os agentes certamente justificam estudos maiores. Em 
particular, é importante determinar se esses novos agentes 
oferecem opções terapêuticas para aqueles que não obtiveram 
sucesso com os bloqueadores de
TNF. Os efeitos de longo 
prazo do bloqueio de IL-12/IL-23 e IL-17 na EA, 
especificamente, são desconhecidos. Por fim, é possível que 
determinados pacientes tenham uma doença mais causada 
por TNF ou IL-23/IL-17, portanto, uma melhor 
estratificação de cada paciente a priori, com base em sua 
patogênese subjacente, pode proporcionar maior 
otimização terapêutica.
Conclusões
Nos últimos anos, impulsionados pela genética, ocorreram 
vários desenvolvimentos muito interessantes e promissores 
no estudo da patogênese da SA:
1. As GWASs em larga escala identificaram uma 
variedade de vias imunológicas que merecem estudos 
adicionais, incluindo a via IL-17/IL-23, descrita 
recentemente, fatores que modulam a ativação do NF-
κB, a apresentação de antígenos e o fenótipo das 
células T.
2. Com base nos estudos de aminopeptidase e na 
descoberta de autoanticorpos em pacientes com EA, o 
interesse no papel da imunidade adaptativa ressurgiu.
3. Como contrapeso, estudos impressionantes em modelos 
murinos apontaram para a suficiência da desregulação de 
citocinas (principalmente TNF-α e IL-23) na geração de 
fenótipos clínicos de SpA. Em última análise, ainda não 
foi esclarecido como a imunidade adaptativa e inata 
interage para estabelecer o estado observado de 
desregulação de citocinas.
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4. Os fatores ambientais complementam a genética na 
causa de doenças. A atenção recente destacou a possível 
função do microbioma e dos estressores 
biomecânicos.
5. Como prova de conceito, os estudos iniciais que 
examinaram o bloqueio das citocinas IL-17/IL-23 na 
EA revelaram um potencial terapêutico interessante. 
Um maior conhecimento da patogênese da EA 
ajudará a informar o desenvolvimento futuro de 
terapias e a otimizar a aplicação das terapias atuais.
Um dos principais desafios futuros na patogênese da SA é 
acompanhar as pistas iniciais oferecidas pelas GWASs. 
Precisamos aprender mais sobre a biologia das vias 
geneticamente implicadas, por meio da investigação de 
sistemas modelo e de seres humanos. Mais 
especificamente, é necessário ter mais informações sobre 
como as vias geneticamente moduladas funcionam, 
interagem e regulam as respostas aos estressores 
infecciosos e mecânicos na EA.
Conformidade com as diretrizes de ética
Conflito de interesses O Dr. Smith não tem nada a revelar.
Direitos Humanos e Animais e Consentimento Informado Este 
artigo não contém nenhum estudo com seres humanos ou animais 
realizado pelos autores.
Referências
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foram destacados como:
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