Bioquímica Sangue e hemocitopoese - MEDICINA

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Sangue e hemocitopoese
Kierszenbaum
↬ O sangue é uma especialização do tecido
conjuntivo e é composto de plasma,
hemácias, leucócitos e plaquetas. A
hemocitopoese, autorrenovação e
diferenciação de células tronco multipotentes
da medula óssea é responsável pela
liberação de células diferenciadas na
circulação sanguínea.
↬ *Hematócrito: porcentagem de volume dos
eritrócitos
Hemácias ou eritrócitos
↪ São células côncavas, anucleadas, sem
organelas e compostas por membrana
plasmática, citoesqueleto, hemoglobina e
enzimas glicolíticas. As hemácias circulam
por 120 dias e são removidas por fagocitose
ou destruídas por hemólise no baço
↪ As hemácias são substituídas na
circulação pelos reticulócitos, que completam
a síntese de hemoglobina na circulação
Hemocitopoese
↪ Processo de formação de células do
sangue. A primeira onda ocorre no saco
vitelínico do feto, posteriormente a produção
ocorre no fígado fetal e o baço é a segunda
onda definitiva. Durante o sétimo mês, a
medula óssea se torna o principal local de
hematopoese e assim permanece na vida
adulta
↪ A medula óssea possui dois nichos que
fornecem suporte físico, fatores solúveis e
interações mediadas por células para regular
a autorrenovação celular, diferenciação e
quiescência de células tronco
hematopoiéticas. Os nichos permitem
homeostase, autorrenovação e diferenciação
celular
↪ As células hemocitopoéticas expressam
padrões distintos de receptores de fatores de
crescimento à medida que se diferenciam. A
interação do ligante com receptor causa uma
mudança conformacional que ativa quinases
intracelulares e induz a proliferação celular
Linhagem eritroide
↪ A população de células CD34+ dá origem
aos progenitores eritroides
↪ A sequência de eritropoese:
Pró-eritroblastos → Eritroblasto basófilo →
Eritroblasto policromatófilo → Eritroblasto
ortocromático → Reticulócito → Eritrócito
↪ No estágio de eritroblasto ortocromático, o
núcleo é expelido e inicia o processo de
autofagia para eliminar organelas
intracelulares e liberar reticulócitos na
corrente sanguínea. Os reticulócitos
completam o amadurecimento de 1 a 2 dias
depois.
↬ A produção de hemoglobina é necessária
para formação de pró eritroblastos e o ferro,
adquirido pelo receptor de transferrina, é
necessário para biossíntese de Hb
Eritropoetina
↪ Principal reguladora da eritropoiese. É uma
glicoproteína produzida principalmente pelas
células intersticiais no córtex renal nos rins
em resposta a hipóxia
↪ As células intersticiais renais detectam os
níveis de oxigênio por intermédio da prolil
hidroxilase dependente de oxigênio, uma
proteína que hidroxila o fator de transcrição
fator 1 induzível por hipóxia (HIF-1 ) para𝑎 𝑎
reprimir a atividade do gene eritropoetina.
Resumidamente:
↬ Em condições saudáveis: a prolil
hidroxilase dependente de oxigênio hidroxila
o HIF = reprime a atividade da eritropoetina
↬ Em hipóxia: a hidroxilase é inativada →
HIF não é hidroxilado = produção de
eritropoetina
↬ HIF hidroxilado = sem produção de
eritropoetina
↬ HIF não hidroxilado = produção de
eritropoetina
↪ A eritropoetina estimula a diferenciação de
células progenitoras eritroides pela
diminuição dos níveis de inibidores do ciclo
celular e aumento de ciclinas e de uma
proteína anti apoptose
↪ A eritropoetina é um fator de crescimento
hemocitopoético
↪ A síntese de eritropoetina nas doenças
renais crônicas está gravemente
comprometida. A eritropoetina recombinante
pode ser administrada via intravenosa ou
subcutânea para tratamento de anemia
causada pela diminuição na produção de
eritropoetina pelos rins. A eficácia do
tratamento com eritropoetina pode ser
monitorada pelo aumento de reticulócitos
circulantes
↬ Em condições de hipóxia, o fator de
transcrição fator induzível de hipóxia 1α
(HIF-1α) se liga ao promotor do gene HAMP
e bloqueia a expressão de hepcidina
hepática. Logo, a ferroportina não será
degradada e o ferro será exportado para a
corrente sanguínea a fim de se ligar a
molécula de hemoglobina, devido aumento
da eritropoese para aumentar o transporte de
oxigênio.
Via JAK-STAT
↪ A eritropoetina estimula o desenvolvimento
da linhagem eritroide na medula óssea por
um mecanismo que envolve a via de
JAK-STAT. Essa via une uma proteína com
atividade de tirosinoquinase (JAK) a um fator
de transcrição (STAT) que é ativado por esse
evento. Os STAT (transdutores de sinais e
ativadores de transcrição) são fatores de
transcrição com domínio citoplasmático
inativo. A estimulação de um receptor pelo
ligante recruta proteínas STAT que se ligam a
tirosinoquinase JAK associada ao receptor e
são fosforiladas. As proteínas STAT
fosforiladas são dimerizadas, translocadas
para o núcleo e ativam a transcrição de
genes.
Guyton
A oxigenação tecidual é um regulador
essencial da produção de hemácias:
↪ ⇩ quantidade de O2 transportado para os
tecidos ⇧ produção de hemácias
↪ Em altas altitudes, o oxigênio no ar é
diminuído e não é transportado de forma
suficiente para os tecidos e a produção de
hemácias aumenta muito. Nesse caso, a
quantidade de oxigênio transportado para os
tecidos em relação a demanda tecidual
controla a produção de hemácias
↪ A hipóxia aumenta a formação de
eritropoetina, o que estimula a produção de
hemácias até que a hipóxia seja aliviada. A
eritropoetina começa a se formar dentro de
minutos ou horas, atingindo sua produção
máxima em 24 horas
↪ A eritropoetina acelera a produção de
novas hemácias ao fazer com que as células
passem mais rápidos pelos estágios de
diferenciação
↪ A hipóxia do tecido renal aumenta os
níveis teciduais do fator induzido por hipóxia
(HIF 1alfa) que atua como fator de
transcrição para um grande número de
genes induzíveis por hipóxia, incluindo o
gene de eritropoetina. O HIF se liga a um
elemento de resposta a hipoxia no gene da
eritropoetina, induzindo a transcrição do RNA
mensageiro, aumentando sua síntese
↪ Quando ambos os rins são removidos ou
destruídos, a pessoa se torna muito anêmica.
Isso ocorre porque a eritropoetina formada
em outros tecidos são insuficientes para
formar a quantidade de hemácias suficientes
Policitemia
↪ Sempre que os tecidos ficam em hipóxia
por causa da baixa tensão de oxigênio no ar
inspirado, como ocorre em grandes altitudes,
ou por causa da falha no fornecimento de
oxigênio aos tecidos, como ocorre na
insuficiência cardíaca, os órgãos
hematopoéticos produzem automaticamente
grandes quantidades de hemácias extras.
Essa condição é chamada de policitemia
secundária e a contagem de hemácias
aumenta
↪ Um tipo comum de policitemia secundária,
chamada de policitemia fisiológica, ocorre em
pessoas que vivem em altitudes de 4.267 a
5.181 metros, onde a pressão do oxigênio
atmosférico é muito baixa. A contagem de
hemácias é geralmente de 6 a 7
milhões/mm3, o que permite que essas
pessoas realizem níveis razoavelmente
elevados de trabalho contínuo, mesmo em
uma atmosfera rarefeita
Efeitos da policitemia na função
do sistema circulatório
↪ Devido ao aumento da viscosidade do
sangue na policitemia, o fluxo sanguíneo
pelos vasos costuma ser lento. O aumento
da viscosidade diminui a taxa de retorno
venoso ao coração, mas o volume de sangue
está muito aumentado na policitemia, o que
tende a aumentar o retorno venoso. O débito
cardíaco não está longe do normal porque
esses dois fatores se neutralizam
↪ A pressão arterial é normal na maioria das
pessoas
↪ Nos casos em que a pressão está
aumentada, significa que os mecanismos
reguladores da pressão arterial geralmente
compensam o aumento da viscosidade do
sangue para aumentar a resistência
periférica e aumenta a pressão
Destruição da hemoglobina pelos
macrófagos
Quando as hemácias se rompem e liberam
sua hemoglobina, ela é fagocitada quase
imediatamente por macrófagos em muitas
partes do corpo, mas especialmente pelas
células de Kupffer, do fígado, e pelos
macrófagos do baço e da medula óssea.
Durante as próximas horas a dias, os
macrófagos liberam o ferro da hemoglobina e
o passam de volta para o sangue, para ser
transportado pela transferrina para a medula
óssea, a fim de produzirnovas hemácias, ou
para o fígado e outros tecidos, a fim de ser
armazenado na forma de ferritina. A porção
porfirina da molécula de hemoglobina é
convertida pelos macrófagos, por meio de
uma série de etapas, no pigmento biliar
bilirrubina, que é liberada no sangue e
posteriormente removida do corpo por
secreção do fígado para a bile.
Anemias
Deficiência de hemoglobina que pode ser
causada por poucas hemácias ou
hemoglobina insuficiente nas células
Anemia por hemorragia: baixa concentração
de hemácias. Quando há uma perda crônica
de sangue a pessoa não consegue absorver
ferro suficiente no intestino para formar
hemoglobina com a mesma rapidez que é
perdida. As hemácias produzidas são
menores e tem pouca hemoglobina
Anemia aplásica por disfunção da medula
óssea: medula óssea disfuncional
Anemia megaloblástica: deficiência de
vitamina B12 ou ácido fólico que resulta em
produção lenta de eritroblastos na medula.
As hemácias são grandes, com membrana
frágil e se rompem facilmente
Anemia hemolítica: anormalidades na
hemácia que a tornam frágeis de modo que
se rompem facilmente ao passarem pelos
capilares
Anemia falciforme: mutação genética em
que as células têm um tipo anormal de
hemoglobina, hemoglobina S com cadeias
beta defeituosas. Quando essa hemoglobina
é exposta a baixas concentrações de
oxigênio, ela se precipita em cristais no
interior da hemácia, resultado em um
aspecto de foice. A hemoglobina precipitada
danifica a membrana celular e as células
tornam-se frágeis, causando uma anemia
grave
Crise da doença falciforme: baixa tensão
de oxigênio nos tecidos → afoiçamento →
rompimento de hemácias → diminui tensão
de oxigênio → afoiçamento → destruição de
hemácias → diminuição de hemácias = morte
Efeitos da anemia na função do sistema
circulatório
A viscosidade do sangue depende da
concentração de hemácias. Em pessoas com
anemia grave a viscosidade pode diminuir
muito, diminuindo a resistência ao fluxo
sanguíneo nos vasos periféricos, de modo
que uma quantidade de sangue muito maior
que o normal flui através dos tecidos e
retorna ao coração, aumentando o débito
cardíaco. A hipóxia resultante da diminuição
do transporte de oxigênio pelo sangue faz
com que os vasos de tecidos periféricos se
dilatem, aumentando o retorno venoso,
aumentando o débito cardíaco
Um dos principais efeitos da anemia é o
grande aumento do débito cardíaco e da
sobrecarga da contratilidade cardíaca
O aumento do débito cardíaco compensa
parcialmente o efeito da redução do
transporte de oxigênio
Quando uma pessoa com anemia está
se exercitando o coração não é capaz de
bombear quantidades muito maiores de
sangue e pode ocorrer hipóxia tecidual e
insuficiência cardíaca aguda porque a
demanda por oxigênio aumenta muito
Silverthorn
A eritropoietina é produzida sob demanda e
não é armazenada
Pessoas com anemia por deficiência de ferro
têm baixa contagem de eritrócitos (refletida
em um hematócrito baixo) ou baixo conteúdo
de hemoglobina no sangue. Os seus
eritrócitos são frequentemente menores que
o normal (eritrócitos microcíticos), e o menor
conteúdo de hemoglobina pode tornar as
células mais pálidas do que o normal; nesse
caso, elas são descritas como hipocrômicas.
Uma pessoa que vai do nível do mar para
uma cidade que está 1.500 metros acima do
nível do mar apresenta um aumento do
hematócrito dentro de 2 ou 3 dias. Desenhe
a via reflexa que associa a hipóxia devida a
uma grande altitude ao aumento da produção
de eritrócitos.