P3 genética (1)

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AULA 1: Hereditariedade, Mendel e
Genética Mendeliana
● Sua escolha de material para o estudo da
hereditariedade foi a ervilha Pisum sativum.
a. Era uma planta de fácil cultivo.
b. Mendel tinha o jardim e a estufa do
monastério a sua disposição.
c. A ervilha cresce com relativa facilidade.
d. A ervilha produz muitos descendentes.
e. Podem fazer autofecundação.
● Características escolhidas por Mendel:
a. revestimento branco versus cinza da
semente.
b. sementes lisas versus rugosas
c. vagem inchada versus murcha.
● O objetivo do estudo com as ervilhas era:
a. Estudar como as características que diferiam
nos progenitores, em sucessivas gerações,
eram transmitidas aos descendentes.
● Mendel realizou vários cruzamentos
recíprocos e analisou a distribuição final dos
fenótipos.
a. Endocruzamento de linhagens puras.
1.1 Gene
● Gene é uma palavra que Mendel não
conheceu, até ter sido criada em 1909 pelo
geneticista Wilhelm Johannsen.
● Se define gene como um fator herdado que
determina uma característica.
● É comum os genes virem em diferentes
versões chamadas alelos.
a. Todos os alelos para determinado gene são
encontrados em um local específico no
cromossomo chamado de locus.
1.2 Herança por mistura
● Noção que prevalecia era que os gametas
continham uma amostra de essências de
várias partes do corpo dos pais.
1.3 Experimentos de Mendel
● Começou a estudar cruzamentos
mono-híbridos.
● Em um experimento, Mendel cruzou uma
ervilha de geração pura(homozigótica) para
sementes lisas com uma pura para sementes
rugosas.
a. A primeira geração de um cruzamento é a
geração P (parental).
P lisas amarelas X rugosas verdes
P amarela X verde
⬇
F1 amarela
F1 amarela lisa(autofecundação)
⬇
F2 ¾ amarela lisa e ¼ verde rugosa
¾ amarela → ¼ amarela pura
2/4 amarela impura
¼ verde → ¼ verde pura
amarelo verde
P AA aa
F1 Aa Aa – todas lisas
F2 AA Aa aa lisas e
rugosas
genótipo AA Aa aa
fenótipo amarelo verde
AA: dominante aa: recessivo
1.4 Leis de Mendel
1° lei de Mendel - É a segregação dos alelos de um
gene entre os gametas de modo que metade dos
gametas receba um tipo de alelo e metade receba o
alelo alternativo.
a. Genes estão em pares.
b. Os membros dos pares se segregam.
c. A união dos gametas é aleatória.
d. Existência de genes e determinação de que
são herdados.
e. Cada organismo diploide individual tem
dois alelos para uma característica em
particular, um herdado do genitor materno e
outro do genitor paterno.
f. Cada organismo individual tem dois alelos
que codificam um traço.
g. Os alelos se separam quando os gametas são
formados.
h. Os alelos se separam em proporções iguais.
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dominante: roxa recessivo: branca
fenótipo(cor): ¾ roxa e ¼ branca
genótipo(gene): ¼ PP 2/4 Pp e ¼ pp
2° lei de Mendel- É a segregação independente de
cada uma das características.
a. Com cruzamento diíbrido, entre genótipo e
fenótipo.
b. Proporção 9:3:3:1
c. (3:1)(3:1)
d. Os alelos em locais diferentes se separam de
forma independente.
e. Todas as características são monogênicas.
f. Pares de genes diferentes segregam
independentemente para formarem os
gametas.
Exemplo: A produção dos pigmentos responsáveis pela
cor preta ou avermelhada da pelagem de cavalos é
expressa pelo gene denominado extension. A presença
de somente um alelo E caracteriza a cor preta da
pelagem, que é dominante sobre o alelo e, responsável
pela expressão da cor avermelhada.
a) Qual é a probabilidade de nascer um cavalo de
cor vermelha a partir do cruzamento entre dois
animais heterozigotos para essa característica?
P p
P PP Pp
p Pp pp
O alelo recessivo(a) é caracterizado por dar a cor
vermelha. Então, a probabilidade é de 25%
b) Qual é a proporção genotípica e fenotípica
observada nesse cruzamento?
Fenótipo(cor) - Preto(¾) avermelhado(¼)
genótipo(gene) - ¼ PP, 2/4 Pp e ¼ pp.
c) Qual é a probabilidade de nascerem animais
homozigotos de pelagem preta a partir do
cruzamento entre dois animais heterozigotos
para essa característica?
A probabilidade é de 25% de AA.
1.5 Tipos de heredograma
1.6 Tipos de herança autossômica
● Recessiva -
a. O fenótipo aparece em irmandades e não
nos pais ou em descendentes de pessoas
afetadas pela doença.
b. 25% dos irmãos podem ser afetados.
c. Homens e mulheres podem ser afetados
igualmente.
d. Um exemplo é o albinismo.
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● Dominante -
a. O fenótipo aparece em todas as gerações
sem pular nenhuma.
b. Qualquer filho de um genitor afetado tem
50% de chance de herdar a característica.
c. Pessoas não afetadas não transmitem o
fenótipo.
d. Homens e mulheres são igualmente
afetados.
e. Como a polidactilia e acondroplasia.
1.7 Herança recessiva e dominante
Recessiva Dominante
mais homens que
mulheres são afetados.
não há transmissão de
fenótipo de pai para
filho.
nunca é transmitido do
pai diretamente para
filhos que são homens.
mulheres com o dobro
de chance de serem
afetadas.
homens afetados estão
relacionados com
mulheres portadoras.
todas as filhas de um
homem afetado são
afetadas.
transmitido de um
homem afetado, através
de suas filhas, para
metade dos filhos
homens delas.
metade da prole de
mulher heterozigótica é
afetada e toda da
homozigótica.
Herança dominante
Herança recessiva
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AULA 2: Interações gênicas
Definição: É o tipo de herança na qual a expressão fenotípica de um caráter é condicionada pela ação
conjunta de dois ou mais pares de genes com segregação independente. Ex: Crista de galinhas.
Vários pares de alelos → um só caráter hereditário.
Epistasia: É uma modalidade de interação gênica na qual genes de um par de alelos INIBEM a
manifestação de genes de outros pares. Nesse caso, a dominância se manifesta entre genes não-alelos.
Epistasia dominante:Quando o gene epistático(C) é dominante em relação ao seu alelo como o gene I.
CC ou Cc - cor cc - branco
Para a galinha ter cor, precisa ser dominante no gene C. Sabendo que o gene I inibe o gene C, e o gene
ii não inibe. Assim, a galinha tem cor apenas com Cc ii e CC ii.
Epistasia recessiva: O gene epistático é recessivo. Ex: cor de pelagem de camundongos.
Epistático c(só inibe em dose dupla); hipostáticos : preto (Bb ou Bb); marrons (bb).
Herança quantitativa, polimeria ou poligênica: Nesse tipo de interação gênica, dois ou mais pares
de genes apresentam seus efeitos somados, manifestam uma mesma característica hereditária com
fenótipos de diferentes intensidades (que podem ser medidos), com variação contínua e cada um desses
genes contribui de forma incremental para o fenótipo.
Nessa interação gênica, importa a frequência de alelos dominantes e não a combinação dos alelos.
Ex: Essa herança geralmente se aplica a traços que exibem variações contínuas/gradativas, como
altura, peso e cor da pele em humanos.
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Gene
aditivo(poligene)
Alelo indiferente Alelo aditivo Fenótipo residual
determina um
acréscimo na
expressão do fenótipo.
não contribui para a
expressão do traço.
aumenta a expressão
do traço.
valor mínimo do fenótipo
que ocorre quando apenas
alelos indiferentes estão
presentes.
localizado dentro de
cada par de gene.
resulta em um
fenótipo residual
mínimo quando
presente.
OBS:: Algumas características podem ser determinadas por dois ou mais genes como acontece na
Interação gênica e na herança quantitativa.
Padrões de herança:
→Herança quantitativa(poligênica): Quando os alelos de diferentes genes participam de forma
equitativa na formação de uma única característica, que resulta do efeito cumulativo demuitos genes.
● O efeito cumulativo é quando cada gene envolvido na herança quantitativa tem um pequeno
efeito sobre o fenótipo, esses efeitos somam para determinar a característica final do organismo.
→ Inativação do cromossomo X: É um processo epigenético que ocorre em mamíferos fêmeas, onde
um dos dois cromossomos X é aleatoriamente inativado em cada célula para equilibrar a expressão dos
genes ligados ao X entre machos (XY) e fêmeas (XX).
Integração gênica na plumagem de periquitos:
Mendel:Mendel conseguiu explicar que havia uma lógica matemática sobre herança de características.
Existem 3 tipos de padrões de herança: herança dominante, herança recessiva e dominância
incompleta.
Herança dominante Herança recessiva Dominância incompleta
Basta 1 alelo do gene
dominante para manifestar a
característica.
A característica apenas se
manifesta quando o alelo
recessivo se encontra em
homozigose (dose dupla).
O fenótipo dos indivíduos
heterozigotos é intermediário, em
termos qualitativos, entre os
fenótipos dos dois homozigotos.
Ex: A(cor do pelo escura)
a(cor do pelo clara)
AA e Aa terão pelagem
escura.
Ex: A(cor de pelo preta).
a(cor de pelo branca).
aa terão pelagem clara.
Ex: flor vermelha(FVFV)
flor branca(FBFB)
flor cor de rosa(FVFB)
Codominância: É uma situação genética em que os dois alelos diferentes de um gene se expressam
fenotípicamente no indivíduo heterozigoto. Isso significa que o indivíduo heterozigoto exibe
características de ambos os alelos ao mesmo tempo, sem que um alelo mascare a expressão do outro.
Ex: Sistema sanguíneo ABO, em que o genótipo Ia e Ib corresponde ao sangue AB.
Alelos letais: Afetam a sobrevivência ou a capacidade reprodutiva de seus portadores.
Aa é um indivíduo heterozigótico normal.
Alelos múltiplos: ocorre quando um gene apresenta mais de duas formas alélicas na população. Cada
indivíduo possui no máximo 2 dessas versões.
Ex: Sistema sanguíneo ABO.
Padrões de herança do sistema ABO de grupos sanguíneos
Genótipo |A¡ ou |A|A |A|B |B¡ ou |B|B ii
Anticorpo Anticorpo para fator
B.
Anticorpos ausentes. Anticorpo para fator
A.
Anticorpo para
fator A e B.
Antígeno Presença de A. Presença de A e B. Presença de B. Ausência de
antígenos.
Tipo
sanguíneo
A AB B O
Sangue O - Recebeu alelo (i) do pai e da mãe, não expressa nenhuma proteína. Doadores do tipo O
negativo são doadores universais.
Sangue AB - Recebeu alelo dominante do pai e da mãe. O tipo sanguíneo AB é receptor universal.
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Pleiotropia: Constitui um fenômeno inverso a interação gênica. Nesse fenômeno, um único par de
genes atua na manifestação de vários caracteres, ou seja, um único gene influencia múltiplas
características fenotípicas em um organismo. Ex: anemia falciforme.
● Uma criança afetada pela fenilcetonúria têm um par de alelos recessivos provocando um defeito
na enzima fenilalanina hidroxilase ( responsável pela conversão do aminoácido fenilpirúvico).
Quando a fenilalanina se acumula no sistema nervoso, ela ocasiona retardo mental e deficiência
de melanina. Por isso, as crianças fenilcetonúricas exibem também pele mais clara do que
deveriam ter.
- O teste PKU(teste do pezinho) é parte da confirmação do diagnóstico da doença.
Retardo mental, problemas de pele e fenilalanina na urina.
Heredograma:
→Herança pelo cromossomo Y:
Se a característica é transmitida do homem para todos os seus filhos e nenhuma filha, é provável que o
gene determinante desse fenótipo se localize no cromossomo Y.
→ Herança do cromossomo X:
Se uma mulher transmite a característica para todos os filhos e nenhuma filha, é provável que ela seja
determinada por um alelo recessivo localizado no cromossomo X.
→ Herança mitocondrial: Refere-se à transmissão de material genético contido nas mitocôndrias,
assim, tanto machos quanto fêmeas herdam seu mtDNA exclusivamente da mãe.
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● Todas as crianças de uma mulher afetada (ou portadora de uma mutação no mtDNA) terão a
mesma mutação mitocondrial. Porém, os homens, mesmo que afetados, não passam as mutações
mitocondriais para seus filhos.
● O citoplasma do óvulo contém mitocôndrias, enquanto o espermatozoide geralmente não
contribui com mitocôndrias para o embrião.
Crossing-over entre genes ligados:
Quanto maior a proximidade desses genes, menor a ocorrência de recombinações por crossing-over.
Questão: Todas as alternativas contêm genótipos possíveis para os porquinhos vermelhos F2, exceto:
Resposta: Exceto a letra C, porque o porquinho vermelho possui fenótipo dominante(9/16), então ele
não pode possuir um par de alelos recessivos.O certo seria possuir A- B- .
AULA 3: Farmacogenética, nutrigenética e nutrigenômica
Como a variação genética individual pode influenciar a resposta a medicamentos e nutrientes, visando
personalizar tratamentos e dietas.
SNP - Single Nucleotide Polymorphisms(SNIPS)
● São variações em uma única base do DNA entre indivíduos.
● Eles ocorrem normalmente ao longo do genoma e podem influenciar características como a
suscetibilidade a doenças, a resposta a medicamentos e traços físicos.
● Ocorre uma troca na sequência normal de nucleotídeos, podendo levar a uma modificação na
função da proteína.
● É uma mutação no DNA.
O objetivo dos alimentos
● Manutenção do organismo.
a. Os alimentos que ingerimos interferem no funcionamento do organismo a nível celular, nuclear,
molecular, genético e neurológico.
● Propriedades medicinais com origens comuns em várias culturas.
Epigenética e nutrição
● Estuda mudanças na expressão gênica que não envolvem alterações na sequência de DNA.
a. Influência Dietética: Nutrientes podem modificar padrões epigenéticos, afetando a expressão de
genes envolvidos no metabolismo e saúde.
b. Programação Metabólica: A dieta durante a gestação e a infância pode impactar o risco de
doenças na vida adulta.
c. Prevenção de Doenças: Alterações epigenéticas induzidas pela nutrição podem reduzir o risco
de condições como câncer e diabetes.
Penetrância e expressividade do gene
● Penetrância do gene:
a. Altamente penetrante: Havendo o gene, ele sempre se manifestará e será expresso o fenótipo
correspondente.
b. Penetrância incompleta: Havendo o gene, alguns indivíduos apresentarão o fenótipo
correspondente e outros não. Nesse caso, o gene pode ou não se manifestar.
● Expressividade do gene:
a. Variação genética descontínua - Com o gene presente, não há fenótipos intermediários; quando
esse gene se manifesta, o fenótipo apresenta características definidas em todos os indivíduos; há
100% de expressividade na manifestação.
b. Expressividade variável - Ocorrem fenótipos intermediários.
Exemplos: Doença de Huntington → Penetração alta, expressividade de 100%.
Braquidactilia → Penetração alta, expressividade variável.
Polimorfismo
● Presença de variações em uma sequência de DNA em uma população.
a. Farmacogenética: Pode afetar a eficácia e segurança dos medicamentos, levando à
personalização de tratamentos.
b. Nutrigenética: Influenciam como diferentes pessoas metabolizam e respondem aos nutrientes.
c. Nutrigenômica: Afetam como nutrientes influenciam a expressão gênica, impactando a saúde e
o risco de doenças.
Medicina alopática moderna
● É a associação de drogas e controle dietético.
● Usado para se referir à medicina convencional ou ocidental.
● Se baseia no uso de tratamentos como medicamentos, cirurgias e outras intervenções para tratar
ou suprimir os sintomas de doenças.
● Enfatiza a pesquisa científica, diagnósticos precisos e terapias baseadas em evidências para
promover a saúde e combater enfermidades.
Dieta
● A influência da dieta nos estados de saúde e doença pode depender do espólio genético do
indivíduo.
● Objetivos: Otimizar a saúde e prevenir a doença através da personalização da dieta; contribuir
para aprofundar o conhecimento da relação entre moléculas nutricionais, polimorfismos
genéticos e o sistema biológicocomo um todo.
Nutrientes
● Nutrientes podem se ligar a receptores na superfície celular, ativando sinais intracelulares que
influenciam funções celulares.
● Nutrientes podem afetar a expressão gênica regulando fatores de transcrição. Por exemplo,
vitaminas e minerais atuam como cofatores em processos de transcrição.
● São essenciais para as vias metabólicas que produzem energia e biomoléculas, influenciando o
metabolismo e a saúde celular.
● Podem participar de vias de sinalização que controlam crescimento, divisão e morte celular.
a. Formas de sinalização célula-célula:
Nutracêuticos
● É qualquer alimento, nutriente ou suplemento nutricional que tenha efeitos medicinais.
a. Como proteção contra as doenças crônico-degenerativas(DCD), câncer, doenças coronarianas,
acidentes vasculares cerebrais e osteoporose.
Genômica nutricional: Nutrigenômica
● Estuda a forma como as interações entre componentes da alimentação e o genoma afetam o
padrão de expressão gênica.
● Estuda o efeito de componentes bioativos da dieta na expressão de genes e consequências nas
funções bioquímicas/fisiológicas.
- Os compostos bioativos dos alimentos interferem com o genoma humano, direta ou
indiretamente, alterando a expressão genética ou a estrutura do DNA.
● Em certos indivíduos a dieta pode constituir um fator de risco significativo para diversas
patologias.
- Alguns genes regulados pela dieta e as suas variantes genéticas, desempenham um papel central
na incidência, progressão e gravidade de doenças crônicas.
- A influência da dieta nos estados de saúde e doença pode depender da herança genética do
indivíduo.
● Objetivo: Otimizar a saúde e prevenir doenças através da personalização da dieta.
Objetivos fundamentais Vantagens
Entender as interações funcionais entre os
componentes bioativos dos alimentos com o
genoma a nível molecular, celular e
sistemático.
Permite identificar indivíduos suscetíveis a reações
adversas provocadas pelo consumo de determinados
nutrientes.
Estabelecer o papel dos nutrientes na
expressão gênica.
Aumento da eficácia das medidas preventivas e das
intervenções nutricionais.
Entender como a dieta pode ser empregada
na prevenção ou tratamento de doenças.
Aconselhamento alimentar adaptado aos níveis de
ingestão dietética.
Entender o efeito da variação genica
(POLIMORFISMOS) na interação entre
doença e dieta.
Modifica o risco genético e a predisposição para as
doenças complexas através da intervenção nutricional.
Genética nutricional: Nutrigenética
● É o estudo do efeito da variação genética individual na resposta à dieta e à nutrição.
● Objetivo: Identificar qual a melhor dieta para um certo indivíduo de acordo com suas
características genéticas.
Ferramentas ômicas na nutrição e saúde
● São: Genômica, proteômica, metabolômica e o organismo fenótipo.
a. Genômica: É a análise do perfil genético, ou seja, estudo do genoma completo de um
organismo, ela analisa a estrutura, função, evolução e mapeamento de todos os genes.
Realiza-se exames preditivos de susceptibilidade ou probabilidade de desenvolver uma doença
futura, e ajuda a diagnosticar uma doença.
b. Proteômica: Estudo abrangente das proteínas em um organismo, incluindo suas estruturas,
funções e interações, ou seja, estuda as variações e compara os perfis de expressão proteica.
c. Metabolômica: Estudo completo dos metabólitos, que são pequenas moléculas produzidas em
processos celulares.
Estuda quantitativamente as respostas metabólicas do organismo a um estímulo fisiopatológico
ou modificação genética, que se refletem em fenótipos distintos.
O diagnóstico das vias metabólicas é realizado utilizando biomarcadores reconhecidos.
● Exames genômico-nutricionais:
a. Busca predizer o risco futuro de uma pessoa saudável desenvolver uma doença, ou seja, são
testes prognósticos.
b. Esses exames de prognóstico não garantem o desenvolvimento de uma determinada condição de
doença, mas indicam uma predisposição.
c. Quando indicar a necessidade de profilaxia, o objetivo nutricional será minimizar as influências
nocivas e reduzir o risco da doença pela modificação de fatores coadjuvantes, como o estilo de
vida.
AULA 4: Linkage e mapeamento gênico em eucariotos
Princípio da segregação e o princípio da segregação independente
princípio da segregação dos alelos princípio da segregação independente dos alelos
Cada organismo diplóide tem dois alelos em um
locus que se separam na meiose, cada alelo indo
para um gameta.
No processo de separação, os dois alelos em um
locus atuam de maneira independente dos alelos
em outros loci.
Um organismo diplóide tem dois alelos para uma
característica, e cada um está localizado na
mesma posição, ou locus, em cada um dos dois
cromossomos homólogos.
Na meiose, cada par de cromossomos homólogos
se separa de forma independente dos outros pares
de homólogos.
Genes ligados se separam juntos. Leva à recombinação. São dois genes situados
em cromossomos diferentes.
Crossing over/ permuta gênica
● É a troca de partes entre cromossomos homólogos durante a meiose, sendo um dos principais
fatores para a variabilidade genética.
● Ocorre na prófase I da meiose(paquíteno).
● O resultado do crossing over é a recombinação.
● Mistura os genes, produzindo novas combinações.
● Quando os cromossomos homólogos se pareiam na meiose, os cromossomos ocasionalmente
trocam partes nesse processo chamado crossing-over.
Crossing over em genes ligados
● É a troca de material genético entre cromátides não irmãs de cromossomos homólogos.
● As 2 cromátides que participaram do crossing over, agora têm novas combinações de alelos e os
gametas que as recebem são recombinantes.
● Para cada meiose na qual ocorre um crossing over único, serão produzidos dois gametas não
recombinantes e dois recombinantes.
● A frequência dos gametas recombinantes é sempre a metade da frequência do crossing over e a
proporção máxima de gametas recombinantes é de 50%.
Caracteres em ervilhas
● Gene para cor das flores: P= púrpura p= vermelha
● Gene para a forma do grão de pólen L=longo l= redondo
P: PPLL(púrpura,longo) x ppll(vermelha, redondo)
F1: PpLl
F2:
Ligação gênica/ linkage
● Refere-se à tendência de genes localizados próximos no mesmo cromossomo serem herdados
juntos.
- Quando dois ou mais genes, responsáveis por diferentes características, estão localizados em um
mesmo cromossomo.
● Resulta na proporção fenótípica de 9:3:3:1.
● Quando dois ou mais genes estão localizados no mesmo cromossomo.
● Não sofrem segregação independente e permanecem juntos durante a formação dos gametas.
Linkage total Linkage parcial
Quando não houver crossing-over entre os genes em
estudo.
Quando houver crossing-over.
Não haverá recombinação gênica. Há recombinação gênica.
Ao final da gametogênese apenas gametas parentais
serão formados.
Ao final do processo de formação de gametas teremos
gametas parentais e gametas recombinantes(50%).
- Os Gametas Recombinantes são formados apenas se houver permuta/crossing over e aparecem
em menor quantidade.
- Os Gametas Parentais são formados mesmo que não haja recombinação e aparecem em maior
quantidade.
- Genótipos: AB/ ab( posição CIS) e Ab/ aB( posição TRANS).
Mapa cromossômico
● Representa a posição dos genes ao longo de um cromossomo.
● Utiliza a frequência de recombinação gênica para mapear genes.
● O percentual de recombinação indica a distância entre os genes, medida em unidade
recombinante (U.R.) ou morganídeo (M).
● Quanto mais distantes estão os genes, maior a chance de ocorrência de crossing-over, e
consequentemente maior é o percentual de recombinação gênica.
Exercícios
Quantos? 400 gametas, pois cada célula na meiose forma 4 gametas → 4 x 100 = 400 gametas.
Quais? Como não aconteceu crossing over, não aconteceu permutação gênica, então, só foram
formados AB e ab. Sendo 50% AB(200) e 50% ab(200).
Quantos? 20 sofreram permutação → 20 x 4 = 80 gametas no total + 80 não sofreram permutação →
80 x 4 = 320 gametas no total
Quais? Com a permutação → AB x ab = AB e ab (gametas parentais)Ab e Ba(gametas recombinantes)
180 gametas AB; 180 gametas ab; 20 gametas Ab; 20 gametas Ba.
A 20m C 20m D 5m B
AULA 5: Imunogenética
Definição: É o estudo do desenvolvimento do sistema imune e os genes que regulam esse processo.
Sistema imunológico
● Possui características como:
a. Autorrenovação.
b. Cognição.
c. Ser denso/ completo.
d. Ser caótico.
● Sua principal função é: Mediar as injúrias prevenindo, controlando e erradicando infecções e
lesões celulares/teciduais. Visando controlar a homeostase do organismo.
● As células do sistema imunológico são:
a. Células da imunidade inata: Macrófago, neutrófilo, células NK(natural killers), mastócitos,
basófilos e células dendríticas.
b. Células da imunidade adaptativa: Linfócitos T (TCD4 + e TCD8 +), linfócito B e células de
memória.
Tipos de resposta imune
Respostas Resposta inata Resposta adaptativa/ adquirida
Especifici
dade
Reconhecem padrões moleculares de
patógenos sem distinguir entre tipos
(inespecíficos).
Reconhece e responde a antígenos específicos
apresentados pelos patógenos.(epítopos
específicos).
Velocidad
e
Atua rapidamente após a invasão do
patógeno, geralmente em minutos a
horas.
Inicialmente lenta (dias a semanas), mas se
torna mais rápida e eficiente com exposições
repetidas devido à memória imunológica.
Memória NÃO retém memória do patógeno
após a infecção.
Retém memória do patógeno.
Células Macrófagos, neutrófilos, células NK,
células dendríticas, eosinófilos,
basófilos.
Imunidade Celular: Linfócitos T
Imunidade Humoral: Linfócitos B (produzem
anticorpos).
Mecanis
mos
Fagocitose, liberação de mediadores
inflamatórios, resposta de inflamação.
Produção de anticorpos, destruição de células
infectadas, ajuda na ativação de outras células
imunes.
Reconhec
imento
Usa receptores para reconhecer
padrões comuns em patógenos
(PAMPs - Pathogen-Associated
Molecular Patterns).
Usa receptores específicos para reconhecer e se
ligar a antígenos.
Receptore
s
Não clonal, receptores idênticos em
todas as células da mesma linhagem.
Clonal, clones de linfócitos com especificidades
distintas expressam diferentes receptores.
Objetivo Proporcionar uma resposta rápida e
geral contra patógenos e lesões, antes
que a resposta adaptativa possa ser
ativada.
São conduzidas por linfócitos T e B e seus
subprodutos, atuando especificamente contra
agentes agressores.
Receptores e antígenos
● #Porque podemos produzir receptores contra qualquer substância (antígeno) que possa entrar
em nosso organismo?
- A diversidade e a capacidade de reconhecer qualquer antígeno vêm da capacidade do sistema
imunológico de gerar uma enorme variedade de receptores através de recombinação genética e
mutações, permitindo a detecção e resposta a uma ampla gama de substâncias estranhas.
● O Dogma central da Biologia Molecular não se aplica aos genes que codificam imunoglobulinas
(Ig ou BCRs) e receptores de células T (TCR).
- Dogma central: DNA é transcrito em RNA, que é traduzido em proteínas. Um gene codifica
uma proteína específica.
- Porque não se aplica? Esses genes passam por recombinação V(D)J, criando diversidade de
receptores a partir de segmentos gênicos rearranjados, permitindo uma vasta gama de respostas
imunológicas.
● Podemos produzir receptores contra qualquer substância (antígeno) devido a:
a. Recombinação V(D)J (cadeia pesada) e VJ(cadeia leve).
b. Diversidade de anticorpos e receptores.
Tipo de
receptor
BCR TCR MHC
Função Receptores na superfície das
células B que reconhecem
antígenos específicos.
Receptores nas células T que
reconhecem antígenos
apresentados por moléculas do
MHC.
Apresenta fragmentos de
antígenos para células T.
Estrutura Composto por
imunoglobulinas
(anticorpos) que se ligam
diretamente aos antígenos.
Formado por duas cadeias
polipeptídicas (alfa e beta), cada
uma com uma região variável
que se liga a antígenos.
MHC Classe I: Apresenta
antígenos de origem intracelular
para células T citotóxicas (CD8
+).
MHC Classe II: Apresenta
antígenos extracelulares para
células T helper (CD4 +).
Estrutura dos anticorpos/ imunoglobulinas
● São os produtos principais da resposta imunológica humoral.
● Cada molécula de imunoglobulina (Ig) é composta por quatro cadeias de polipeptídios, duas
cadeias leves idênticas e duas cadeias pesadas idênticas.
● Formam uma estrutura com formato de Y.
● As pontes dissulfeto(S) ligam as duas cadeias pesadas na haste do Y e prendem uma cadeia leve
a uma cadeia pesada em cada braço do Y.
● As cadeias leves e pesadas têm uma região variável em uma extremidade e uma região
constante na outra.
- Compõem as regiões de ligação ao antígeno e especificam o tipo de antígeno ao qual o
anticorpo pode se ligar.
● Há 2 tipos de cadeias leves de Ig: cadeias kappa e cadeias lambda.
- A molécula de Ig pode ter 2 kappa ou 2 lambda, mas não 1 de cada tipo.
Recombinação V(D)J
● A recombinação contribui para a diversidade da resposta imune adaptativa, mas NÃO está
presente na imunidade inata.
● Essencial para a geração de diversidade nos receptores dos linfócitos B e T.
● Na recombinação V(D)J, diferentes combinações de segmentos gênicos V, D e J criam
diversidade nos receptores dos linfócitos. Isso resulta em clones linfocitários distintos, cada
um com um receptor específico. Esse processo é chamado de seleção policlonal, permitindo
que o sistema imunológico reconheça uma ampla variedade de antígenos.
● Cada gene é composto por três tipos de segmentos: V, para variável, J para união e C para
constante.
a. Os segmentos V codificam a maior parte da região variável das cadeias leves.
b. O segmento C codifica a região constante da cadeia.
c. Os segmentos J codificam um conjunto curto de nucleotídeos que unem os segmentos V e C.
● As Sequências de Sinais de Recombinação (RSSs) são sequências específicas de DNA que
acompanham os segmentos V, D e J nos genes de imunoglobulinas (Ig) e receptores de células T
(TCR).
● A recombinação somática é produzida pelas proteínas RAG1 e RAG2, que geram quebras de
fita dupla em sequências de nucleotídeos específicas chamadas de sequências de sinalização de
recombinação que flanqueiam os segmentos dos genes V, D, J e C.
Etapas do processo de recombinação V(D)J
1. Formação do Complexo RAG: RAG-1 e RAG-2 se ligam às Sequências de Sinais de
Recombinação (RSSs) que estão localizadas nas regiões flanqueadoras dos segmentos V(D)J
dos genes que codificam os receptores imunológicos. O complexo RAG corta o DNA entre os
segmentos V, D e J, gerando extremidades de DNA com quebras de fita dupla, essas quebras
deixam extremidades livres e "colas" nas extremidades do DNA.
2. Processamento das Extremidades: Artemis, uma endonuclease, é recrutada para processar as
extremidades do DNA cortado(ela abre os grampos nas extremidades codificadoras) e a
DNA-PKcs (DNA Protein Kinase, catalytic subunit) ajuda a estabilizar a região cortada e a
preparar o DNA para a junção.
3. Adição de Nucleotídeos “N”: TdT (Terminal deoxynucleotidyl transferase) adiciona
nucleotídeos aleatórios nas extremidades do DNA, criando diversidade adicional nas junções.
4. Ligação das Extremidades: Ku70 e Ku80 formam um complexo que se liga às extremidades
cortadas do DNA e recruta DNA Ligase IV e XRCC4 para unir as extremidades do DNA.
5. Controle de qualidade: O DNA recombinado é verificado para assegurar que a recombinação foi
realizada corretamente.
6. Transcrição e Tradução: Transcrição- O gene recombinado é transcrito em RNA mensageiro
(mRNA) no núcleo da célula. Tradução- O mRNA é transportado para o citoplasma, onde é
traduzido em proteínas de receptor, que são então expressas na superfície dos linfócitos B e T.
Mecanismos de recombinação
● Deleção: Remoção de segmentos de DNA entre os segmentos V, D, e J.
null
null
null
null
null
null
null
→ →
● Inversão: Um segmento de DNA é cortado e reinserido na direção oposta.
→ →
Defeitos na recombinação V(D)J
1. Imunodeficiências
● Defeitos nas enzimas RAG-1 e RAG-2 impedem a recombinação V(D)J, levando a uma
ausência ou reduçãosignificativa de linfócitos B e T maduros, resultando em condições como a
Deficiência Imunológica Combinada Severa (SCID).
- A Deficiência de Adenosina Desaminase (ADA), uma forma de SCID, é causada por mutações
que afetam a enzima ADA, prejudicando a função de RAG.
2. Leucemias e linfomas
● Erros na recombinação podem resultar em rearranjos cromossômicos anormais, contribuindo
para a transformação maligna de linfócitos.
- Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) pode ser associada a rearranjos cromossômicos
específicos que afetam a função dos linfócitos.
3. Doenças Autoimunes
● Defeitos em enzimas como Artemis ou DNA Ligase IV podem levar a uma resposta autoimune
devido à formação inadequada de receptores, que podem reconhecer antígenos próprios como
invasores.
- Síndrome de Wiskott-Aldrich pode estar associada a problemas na recombinação e resposta
imunológica.
Seleção negativa e positiva
● Esse mecanismo de seleção clonal permite eliminar clones autorreativos, clones anérgicos e
garantir a tolerância imunológica.
● Geração e manutenção da diversidade e autoimunidade dos receptores.
Seleção Seleção Positiva Seleção Negativa
Definição processo pelo qual os linfócitos imaturos são
selecionados para sobreviver e amadurecer
com base na sua capacidade de reconhecer
antígenos apresentados peloMHC.
processo pelo qual linfócitos que
reconhecem fortemente antígenos
próprios são eliminados ou inibidos para
evitar a autoimunidade.
Objetivo Escolhe linfócitos que reconhecem antígenos Elimina linfócitos que reconhecem
apresentados por MHC próprios e é crucial
para a maturação.
fortemente antígenos próprios para
prevenir a autoimunidade.
Complexo MHC(Complexo Principal de Histocompatibilidade) // HLA
● Apresenta o antígeno para o TCR.
● Existem duas classes principais de MHC: MHC Classe I e MHC Classe II.
● Função: permitir reconhecimento de fragmentos peptídicos exclusivamente de linfócitos T.
● Os genes MHC estão entre os genes mais variáveis conhecidos, já que existem mais de 100
diferentes alelos para cada loci de MHC e cada pessoa tem 5 ou + loci MHC.
● A variação nos antígenos da histocompatibilidade permite que tenhamos uma identidade única
para nossas próprias células.
- Permite que nosso sistema imunológico diferencie o próprio (self) do não próprio (nonself).
● As glicoproteínas da membrana plasmática, codificadas pelos genes do complexo MHC,
desempenham papéis essenciais na apresentação de antígenos e na resposta imunológica.
● HLA: Refere-se às moléculas de MHC em humanos. Elas são glicoproteínas encontradas na
superfície celular.
● Os genes MHC/HLA são altamente polimórficos, permitindo uma grande diversidade de alelos.
- A diversidade dos alelos HLA torna desafiador encontrar doadores com combinações
compatíveis, essencial para evitar rejeição do órgão transplantado.
● Eles são expressos de forma codominante, com ambos os alelos parentais ativos, aumentando a
variedade de antígenos apresentados ao sistema imunológico.
Tipo de MHC MHC classe I MHC classe 2
Célula T Reconhecimento por Linfócitos T CD8+
(células T citotóxicas)
Reconhecimento por Linfócitos T CD4 +
(células T auxiliares)
Função Apresentam peptídeos as células TCD8 + Apresentam peptídeos as células TCD4 +
Loci
principais
HLA-A, HLA-B, HLA-C HLA-DRB1, HLA-DRB3, HLA-DQB1
Tipo de
peptídeo
Peptídeos endógenos.
Importante para defesa contra infecções
Péptidos exógenos
Crucial para a coordenação da resposta imune
virais. adaptativa.
Questões
AULA 6: Genética do câncer
Ciclo celular
● É um conjunto de processos que ocorrem no interior de uma célula desde a formação até a
divisão em duas células-filhas.
● Durante esse ciclo, duas etapas acontecem, a intérfase e a divisão celular.
Intérfase Divisão celular
1. Intérfase:
● Fase mais longa do ciclo celular.
● Caracteriza-se pela intensa atividade metabólica da célula.
● É dividida em três subfases: G1, S e G2. Além da fase G0, onde a célula não se prepara para a
divisão.
- Nas fases G1 e G2, há intensa produção de RNA e proteínas e na fase S ocorre a síntese de
DNA.
- Os neurônios, param de se dividir quando o eucarioto atinge o estado adulto, mantendo-se
durante o resto da vida do indivíduo na fase G0.
2. Divisão celular:
● Dividida em mitose e meiose.
- Mitose - Processo de divisão celular que resulta em duas células geneticamente idênticas;
Importante para crescimento e reparo; Dividida em prófase, metáfase, anáfase e telófase.
- Meiose - Processo de divisão celular que produz células germinativas (gametas) com metade do
número de cromossomos; Crucial para a reprodução sexual e a variabilidade genética; Dividida
em Prófase I( leptóteno, zigóteno, paquíteno, diplóteno e diacinese),
Regulação do ciclo celular
● A intérfase é fundamental para a divisão celular, pois possibilita a duplicação do material
genético com a ação da DNA polimerase 2, antes de cada divisão celular.
● O ciclo celular faz paradas programadas (os checkpoints) em determinados pontos e só avança
se determinadas condições se verificarem.
- Ex: presença de uma quantidade adequada de nutrientes; integridade do DNA recém duplicado;
quando a célula atinge determinadas dimensões.
● A regulação do ciclo celular é realizada por ciclinas e por quinases ciclino-dependentes (Ciclin
Dependent Kinases - CDKs).
Controle do ciclo celular
● As ciclinas são proteínas reguladoras essenciais que controlam o ciclo celular ao se ligar a
quinases específicas, conhecidas como Quinases Dependentes de Ciclinas (CDKs).
- A ativação das CDKs por ciclinas promove a progressão das células através das diferentes fases
do ciclo celular.
- Cada ciclina está associada a uma determinada fase, transição, ou conjunto de fases no ciclo
celular e ajuda a conduzir os eventos dessa fase ou período.
- A CDK sozinha fica inativa, mas a ligação com uma ciclina a ativa, tornando-a uma enzima
funcional e permitindo que ela modifique proteínas alvo dentro da célula.
● Após a progressão da fase correspondente, a ciclina é degradada por um processo chamado
ubiquitinação, desativando a CDK e interrompendo a sinalização para garantir que o ciclo
avance na ordem correta.
● Regulação positiva: Promove a progressão da célula através das diferentes fases e é realizado
principalmente pela interação entre ciclinas e CDKs.
- Realizado principalmente pela interação entre ciclinas e CDKs.
● Regulação negativa: Impede a progressão ou interrompe o ciclo celular em resposta a condições
adversas ou erros.
- Realizado principalmente por supressores tumorais (inibidores de CDK) e proteínas de
checkpoint.
● Ciclinas são proteínas que regulam a atividade das CDKs.
● CDKs são enzimas que, quando ativadas por ciclinas, fosforilam proteínas alvo para promover a
progressão do ciclo celular.
● A formação de complexos ciclina-CDK é necessária para a transição entre as fases do ciclo
celular.
Ciclinas/CDKs
Ciclina D1 / G1 Ciclina E / G1/S Ciclina A / S Ciclina B / M
São necessárias na
maior parte do ciclo
celular.
Facilita a progressão da
fase G1 para a fase S.
Regula a fase S e a
transição da fase S para a
fase G2.
Atinge um pico de forma
acentuada na transição
entre as fases G2 e M.
Regula a transição da
fase G1 para a fase S.
Diminui no início da fase
S.
Controla a entrada na
mitose.
CDK4 e CDK6. CDK2. CDK2 na fase S e CDK1 CDK1 (ou CDC2).
na fase G2.
Aumentam no início da
fase G1, promovendo a
entrada na fase S.
Aumentam no final da
fase G1, preparando a
célula para a replicação
do DNA na fase S.
Aumentam durante a fase
S, permanecem altos
durante a fase G2 e
diminuem antes da mitose.
Aumentam durante a fase
G2, atingem o pico durante
a mitose e diminuem após
a conclusão da mitose.
Complexo promotor da anáfase/ ciclossomo (APC/C)
● É um complexo proteico que regula a progressão do ciclo celular, especialmente durante a
mitose.
● Funções:
a. Adiciona a proteína de marcação chamada ubiquitina às proteínas-alvo para degradação no
proteassomo(lixeira de coleta reciclável da célula), regulando a divisão celular.b. Causa a destruição das ciclinas M a partir da anáfase, ajudando a célula a sair da mitose e entrar
na fase G1.
c. Degrada securina, ativando a separase para cortar coesína e separar cromátides irmãs durante a
anáfase.
● MPF(fator de promoção de maturação) aciona sua própria destruição ao ativar o complexo
promotor de anáfase/ciclossomo(APC/C).
- Ciclinas e Cdks trabalham juntas para controlar as transições do ciclo celular pelo fator de
promoção da maturação (MPF).
Genes supressores de tumor/ supressores tumorais
p53 p21
proteína guardiã do genoma. proteína supressora de tumores.
gene mais comumente alterado nos tumores
humanos.
importante no estudo de células cancerígena (Fase S –
mitose – mutação)
para o ciclo celular no ponto de checagem
(checkpoint G1), desencadeando a produção de
proteínas inibidoras de Cdk (CKI).
Bloqueia a progressão do ciclo celular em resposta a danos
no DNA, permitindo reparo antes da divisão.
ativa enzimas de reparo do DNA/ Apoptose. Inibidor do ciclo celular que é regulado por p53.
é crucial para a resposta a danos no DNA. reguladora da transição da fase G1 para S.
● São genes que ajudam a controlar o crescimento e a divisão das células.
● Quando esses genes funcionam corretamente, eles impedem a formação de tumores, mas se
sofrerem mutações, podem levar ao desenvolvimento do câncer.
● São inibidores de CDKs.
● Funções:
a. Controlam a progressão do ciclo celular, garantindo que as células não se dividam de forma
descontrolada.
b. Ajudam a corrigir danos no DNA, prevenindo mutações que podem levar ao câncer.
c. Promovem a morte programada de células danificadas ou anormais.
Família INK4 Família p21
Inibe CDK4/6, bloqueando a transição de G1 para S. Associam-se a CDKs/ciclinas, como CDK2/ciclina E e
A, regulando as transições G1/S e G2/M.
p15, p16, p18 e p19 p21, p27, p57
Sítios de restrição(checkpoints)
● São mecanismos de controle que garantem que a célula só progrida no ciclo celular quando
todas as condições são adequadas.
a. Ativação de sensores Kinases: ATM e ATR - detectam danos no DNA e ativam as checkpoint
kinases.
b. Ativação de checkpoint Kinases: CHK1 e CHK2 - respondem a sinais de dano no DNA e
induzem o aumento de p21, inibindo CDKs.
● São 2 checkpoints:
a. G1/S Checkpoint: Avalia se o ambiente é adequado para replicação e se o DNA está sem danos.
b. G2/M Checkpoint: Verifica se a replicação do DNA foi concluída corretamente antes da mitose.
● O supressor tumoral CKI p27 atua como inibidor das CDKs.
a. Inativa o complexo ciclina E/Cdk2.
b. Bloqueia a transição de G1 para S, impedindo a progressão celular.
c. Fatores de crescimento podem degradar p27, removendo o bloqueio e permitindo a progressão.
● São detectadas condições atípicas pelos checkpoints → estado de arresto celular(fase G0)/
reparo → catástrofe mitótica(morte celular).
- Se as mutações ocorrerem nos repressores tumorais, não acontece a catástrofe mitótica e sim a
carcinogênese.
Tumores
● Nem todos os tumores são geneticamente determinados.
Mutação hereditária Mutação adquirida
Certas mutações são herdadas e aumentam o risco de
câncer.
A maioria das mutações ocorrem ao longo da vida
devido a fatores ambientais.
ex: BRCA1/BRCA2 Ex: Exposição a radiação ou substâncias químicas.
Proto-oncogenes e genes supressores de tumores
nome Proto-oncogenes genes supressores de tumores
função normal Regulam o crescimento e a divisão
celular e participam de sinais de
crescimento e proliferação.
Freiam a divisão celular e reparam danos no
DNA, além de induzir a apoptose.
mutação Tornam-se oncogenes e causam divisão
celular descontrolada.
Perda de função permite proliferação celular
descontrolada e contribuem para o
desenvolvimento de tumores.
exemplo Ras - Mutação pode levar à ativação
contínua de sinais de crescimento.
p53 - Ajuda a reparar DNA ou induzir morte
celular se necessário.
diferenças Promovem crescimento celular;
mutações os tornam hiperativos.
Inibem crescimento celular; mutações
resultam em perda de controle.
São ativados por Mutação pontual; amplificação gênica;
translocação cromossômica; ativação
retroviral.