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Fármacos associados ao ciclo celular
Você vai conhecer os fármacos antineoplásicos que agem na divisão do ciclo celular e os fármacos que
são derivados de produtos naturais.
Prof.ª Thamyrys Bessa Silva
1. Itens iniciais
Propósito
Os fármacos antineoplásicos são amplamente utilizados no tratamento do câncer. Atualmente existem
diversos protocolos de tratamento antineoplásico que incluem esses fármacos. Assim, conhecer os princípios
e a farmacologia dessa classe é essencial para compreender seu funcionamento e suas particularidades.
Objetivos
Identificar os principais fármacos antineoplásicos ciclo-específicos e suas particularidades.
Reconhecer os principais fármacos antineoplásicos ciclo-inespecíficos.
Identificar os principais fármacos antineoplásicos derivados de produtos naturais.
Introdução
Os antineoplásicos são um grupo de medicamentos utilizados no tratamento do câncer e têm como objetivo
impedir ou retardar a proliferação de células cancerosas. Existem diversas classes que atuam em diferentes
etapas do ciclo celular, impedindo a replicação e divisão das células malignas.
Os diversos tipos de antineoplásicos podem ser classificados em diferentes grupos, de acordo com sua
estrutura química e modo de ação. Entre eles, estão os antineoplásicos ciclo-específicos, ciclo-inespecíficos e
os derivados de produtos naturais. Neste estudo, você conhecerá cada um desses grupos.
Apesar de serem eficazes no combate ao câncer, os antineoplásicos também podem causar efeitos colaterais
significativos, como náuseas, vômitos, diarreia, queda de cabelo, entre outros. Por isso, para atuar
corretamente no manejo desses sintomas e promover a orientação ao paciente em tratamento, é fundamental
compreender as características de cada fármaco.
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1. Fármacos antineoplásicos ciclo-específicos
Ciclo celular
Você sabe o que é ciclo celular? Neste vídeo falaremos sobre o ciclo celular, abrangendo suas fases, o que
acontece em cada uma delas, os pontos de checagem e a relevância desse processo.
Conteúdo interativo
Acesse a versão digital para assistir ao vídeo.
A compreensão dos fármacos ciclo-específicos está diretamente relacionada ao conceito de ciclo celular.
E o que é ciclo celular?
É o processo pelo qual as células crescem, replicam seu material genético e se dividem em duas células-filhas.
Esse processo é crítico para a manutenção, o crescimento e o desenvolvimento de todos os organismos vivos,
sendo rigorosamente regulado para garantir que as células se dividam apenas quando for necessário e de
maneira controlada. 
Você sabia que milhares de células morrem e outras tantas se proliferam diariamente em nosso corpo?
Fases do ciclo celular
O ciclo celular é dividido em duas principais etapas:
Interfase
É a fase mais longa do ciclo celular, dividindo-se em três subfases:
Fase G1
Fase na qual a célula cresce e sintetiza novas proteínas e organelas.
Fase S
Fase na qual o DNA se replica, de modo que cada célula-filha receba um
conjunto completo de informações genéticas.
Fase G2
Fase na qual a célula se prepara para a mitose, sintetizando as proteínas
e estruturas necessárias para a divisão celular.
Mitose
É a fase durante a qual a célula se divide fisicamente em duas células-filhas. É dividida nas seguintes
subfases:
Prófase
Fase na qual a cromatina se condensa em cromossomos visíveis e inicia a
formação do fuso mitótico.
Metáfase
Fase na qual os cromossomos se alinham no meio da célula, formando a
placa metafásica.
Anáfase
Fase na qual as cromátides-irmãs se separam e são puxadas para os
polos opostos da célula.
Telófase
Fase na qual os cromossomos atingem os polos da célula e começam a
se descondensar, e o envelope nuclear se reforma.
Citocinese
Esse é o estágio final da divisão celular, durante o qual o citoplasma e as
organelas se dividem para formar duas células-filhas.
A seguir, observe as fases do ciclo celular.
Ciclo celular.
Pontos de checagem
Além de compreender o ciclo celular, é essencial destacar a importância dos pontos de checagem do ciclo
celular. E por que isso é importante?
Esses pontos de controle garantem a integridade tecidual por meio do aporte constante de proliferação
celular. Além disso, disponibilizam aos mecanismos de controle um sistema organizado de checagem e de
reparo de eventuais erros, o que evita a propagação de danos durante o processo.
Você sabia que é exatamente o defeito nesses mecanismos de limitação que pode originar as doenças
hiperproliferativas, como o câncer?
Mecanismo de controle de divisão celular
Trata-se de uma rede bioquímica integrada que permite a identificação e a notificação rápida de erros,
resultando na interrupção do processo. Nos pontos de transição entre as diferentes fases do ciclo celular,
proteínas específicas, como p53 e chk-1 e 2, monitoram a integridade do material genético e, em caso de
lesão, podem iniciar processos de reparo do DNA. No entanto, se houver um número elevado de lesões ou
lesões de grande relevância, essas proteínas direcionam as células para a via da morte celular (apoptose).
É a atividade dessas moléculas nesses momentos específicos do ciclo celular que consideramos como os
pontos de checagem (checkpoints).
Primeiro ponto de checagem
Ocorre no final da fase G1. Nesse ponto, a célula verifica a integridade do DNA e a presença de danos.
Caso o DNA esteja danificado, a célula pode ativar mecanismos de reparação. Além disso, ocorre uma
análise do ambiente em que a célula se encontra, a fim de verificar se a divisão celular é favorável.
Caso não haja estímulo ambiental adequado, a célula pode entrar em um estado de parada conhecido
como G0, no qual a célula permanece inativa e não prossegue para a próxima fase do ciclo celular.
Segundo ponto de checagem
Ocorre durante a fase S. Nesse ponto, a célula verifica se a replicação do DNA ocorreu corretamente.
Terceiro ponto de checagem
Ocorre na fase G2. Nesse ponto, a célula verifica se houve danos no DNA durante a replicação ou se
ocorreram erros na síntese de proteínas e de organelas necessárias para a divisão celular.
Quarto ponto de checagem
Ocorre durante a fase M. Nesse ponto, a célula verifica se os cromossomos estão corretamente
alinhados e se as fibras do fuso mitótico estão adequadamente conectadas aos cromossomos.
Podemos observar esses pontos na imagem a seguir.
Pontos de checagem do ciclo celular.
Se a função de controle desempenhada pela célula estiver normal, a lesão do DNA induzida por agentes
quimioterápicos que atuam em fases específicas do ciclo celular ativará a apoptose quando a célula alcançar o
limite G1/S ou G2/M. No entanto, o que ocorre nas células cancerígenas é que podem ocorrer mutações
nessas proteínas, resultando na perda de função ou inativação delas. Isso pode ocasionar uma divisão
descontrolada, acelerando o ciclo celular e favorecendo o crescimento do tumor.
Agora que já reconhecemos a relevância do ciclo celular e compreendemos o papel dos pontos de checagem
na manutenção da integridade do genoma e na prevenção do desenvolvimento do câncer, abordaremos os
fármacos antineoplásicos.
Antimetabólitos
Muitos dos fármacos antineoplásicos exercem sua ação sobre as células que se encontram na fase de divisão
do ciclo celular, razão pela qual são denominados fármacos específicos do ciclo celular.
Esses fármacos apresentam diferentes mecanismos de ação, mas todos agem especificamente em uma fase
do ciclo celular e são úteis no tratamento de diferentes tipos de câncer. Para começar, falaremos sobre os
antimetabólitos, que são antineoplásicos específicos do ciclo celular.
Fármacos antimetabólitos
Neste vídeo, conheça os fármacos antimetabólitos, as subclasses dentro de antimetabólitos, além da ideia por
trás desse tipo de fármaco. Conheça também os fármacos antifolato, seu mecanismo de ação, resistência,
efeitos adversos e usos clínicos.
Conteúdo interativo
Acesse a versão digital para assistir ao vídeo.
Os antimetabólitos pertencem a uma família de agentes antineoplásicos que interferem nosReviews Cancer, v. 3, n. 5, p. 330-338, may. 2003.
 
RANG, H. P. et al. RANG & DALE: farmacologia. 7 ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2011.
 
SKUBNIK, J. et al. Current perspectives on taxanes: focus on their bioactivity, delivery and combination
therapy. Plants, 2021, v. 10, n. 3.
 
WHALEN, K.; FINKELL, R.; PANAVELIL, T. A. Farmacologia ilustrada. Porto Alegre: Artmed, 2016.
	Fármacos associados ao ciclo celular
	1. Itens iniciais
	Propósito
	Objetivos
	Introdução
	1. Fármacos antineoplásicos ciclo-específicos
	Ciclo celular
	Conteúdo interativo
	E o que é ciclo celular?
	Fases do ciclo celular
	Interfase
	Fase G1
	Fase S
	Fase G2
	Mitose
	Prófase
	Metáfase
	Anáfase
	Telófase
	Citocinese
	Pontos de checagem
	Mecanismo de controle de divisão celular
	Primeiro ponto de checagem
	Segundo ponto de checagem
	Terceiro ponto de checagem
	Quarto ponto de checagem
	Antimetabólitos
	Fármacos antimetabólitos
	Conteúdo interativo
	Antagonistas do folato – antifolatos
	Atenção
	Mecanismo de ação dos folatos
	Mecanismo de resistência
	Resistência primária ou intrínseca
	Resistência adquirida
	Toxicidade e usos clínicos
	Atenção
	Outros fármacos antimetabólitos
	Conteúdo interativo
	Análogos de pirimidina
	Fluoruracila
	Capecitabina
	Análogos da citidina
	Citarabina
	Gencitabina
	Azacitidina e decitabina
	Análogos da purina
	Fludarabina
	Pentostatina
	Cladribina
	Clofarabina
	Nelarabina
	Mercaptopurina
	Tioguanina
	Verificando o aprendizado
	2. Fármacos antineoplásicos ciclo-inespecíficos
	Conceitos gerais dos fármacos alquilantes
	Conteúdo interativo
	Mecanismo de ação dos fármacos alquilantes
	Mecanismos de resistência dos fármacos alquilantes
	Toxicidade dos fármacos alquilantes
	Classes de fármacos alquilantes
	Conteúdo interativo
	Mostardas nitrogenadas
	Saiba mais
	Ciclofosfamida
	Ifosfamida
	Melfalano
	Clorambucila
	Bendamustina
	Agentes alquilantes diversos
	Alquilsulfonatos
	Nitrosureias
	Carmustina (BCNU) e a lomustina (CCNU)
	Triazenos
	Dacarbazina
	Temozolamida
	Metil-hidrazina
	Complexos de coordenação da platina
	Conteúdo interativo
	Mecanismo de ação dos análogos da platina
	Mecanismos de resistência aos análogos da platina
	Farmacologia clínica
	Cisplatina
	Saiba mais
	Carboplatina
	Oxaliplatina
	Verificando o aprendizado
	3. Fármacos antineoplásicos derivados de produtos naturais
	Antibióticos citotóxicos
	Conteúdo interativo
	Atenção
	Antraciclinas
	Daunorrubicina
	Doxorrubicina
	Mecanismo de ação das antraciclinas
	Primeiro mecanismo
	Segundo mecanismo
	Terceiro mecanismo
	Quarto mecanismo
	Toxicidade das antraciclinas
	Mitomicina
	Bleomicina
	Fármacos com ação sobre os microtúbulos
	Conteúdo interativo
	Alcaloides da vinca
	Mecanismo de ação dos alcaloides da vinca
	Como os medicamentos conhecidos como alcaloides da vinca atuam no ciclo celular?
	Mecanismos de resistência dos alcaloides da vinca
	Toxicidade dos alcaloides da vinca
	Vimblastina
	Vincristina
	Vinorelbina
	Vimblastina
	Vincristina
	Vinorelbina
	Taxanos
	Mecanismo de ação dos taxanos
	Mecanismos de resistência dos taxanos
	Toxicidade dos taxanos
	Paclitaxel
	Docetaxel
	Cabazitaxel
	Inibidores das DNA topoisomerases I e II
	Conteúdo interativo
	Análogos da camptotecina
	Mecanismo de ação dos análogos da camptotecina
	Irinotecano
	Forma precoce
	Forma tardia
	Epipodofilotoxinas
	Mecanismo de ação das epipodofilotoxinas
	Toxicidade das epipodofilotoxinas
	Verificando o aprendizado
	4. Conclusão
	Considerações finais
	Explore +
	Referênciaspassos
metabólicos envolvidos na função celular, especialmente na divisão celular. Essa classe inibe enzimas que
participam do processo de síntese/metabolismo dos nucleotídeos ou é incorporada ao DNA por ser análoga.
Em função disso, esses fármacos geralmente atuam na fase S do ciclo celular, quando ocorre a replicação do
DNA, uma vez que suas estruturas são análogas às moléculas precursoras dele ou a cofatores, como o ácido
fólico.
A imagem a seguir apresenta a estrutura química de alguns desses fármacos.
Estruturas de alguns antimetabólitos usados no tratamento de neoplasias.
A seguir, aprofundaremos o estudo abordando as diferentes classes dos fármacos antimetabólitos.
Antagonistas do folato – antifolatos
Em 1948, os antifolatos demonstraram atividade clínica no tratamento de crianças com leucemia, produzindo a
primeira evidência de que a quimioterapia com um análogo do ácido fólico, a aminopterina, era capaz de
produzir remissão completa na leucemia linfoide aguda (LLA).
Atenção
O metotrexato se tornou o antifolato padrão no tratamento da leucemia linfoide aguda (LLA) e, desde
então, desempenhou um papel importante em esquemas de tratamento de linfomas e coriocarcinomas,
além de ser utilizado como agente imunossupressor após transplante de medula óssea alogênico. Além
disso, é um fármaco padrão para o tratamento da artrite reumatoide, da granulomatose de Wegener e de
outras doenças inflamatórias e autoimunes. 
Tendo em vista que os folatos desempenham um papel crucial na síntese de nucleotídeos purínicos e
timidilato, que são vitais para a síntese de DNA e a divisão celular, compreendemos que a principal ação dos
antagonistas do folato é interferir na síntese de timidilato.
Mecanismo de ação dos folatos
Os folatos são captados ativamente pelas células e, para que possam agir como coenzimas, precisam ser
reduzidos a tetra-hidrofolato (FH4). Essa reação em duas etapas é catalisada pela di-hidrofolato redutase, que
converte o substrato primeiro em di-hidrofolato (FH2) e depois em FH4.
Podemos observar esses mecanismos na imagem a seguir.
Diagrama simplificado da ação do metotrexato.
O FH4 opera como cofator essencial de transporte de grupos metila necessários para a transformação de 2’-
desoxiuridilato (dUMP) em 2’-desoxitimidilato (dTMP), o que é vital para a síntese de purinas.
O metotrexato possui uma afinidade maior do que o FH2 pela di-hidrofolato redutase e, assim, inibe a enzima,
depletando o FH4 intracelular.
Mecanismo de resistência
O desenvolvimento de resistência aos fármacos caracteriza-se como um problema significativo na
quimioterapia do câncer. Esses mecanismos dividem-se em duas categorias: resistência primária e resistência
adquirida.
Resistência primária ou intrínseca
Esse tipo de resistência não está necessariamente associada à exposição prévia das células tumorais aos
fármacos. Um exemplo disso são as mutações do gene supressor tumoral p53, que ocorrem em até 50% de
Mecanismo de extrusão de fármacos pela glicoproteína
P.
todos os tumores humanos. Estudos pré-clínicos e clínicos já demonstraram que a perda da função do p53
resulta em resistência não apenas à radioterapia, mas também a uma ampla variedade de fármacos
antineoplásicos.
Defeitos na família de enzimas de reparo de combinação imprópria, que estão estreitamente ligados ao
desenvolvimento de câncer colorretal familiar e esporádico, contribuem para o desenvolvimento de resistência
a vários agentes antineoplásicos não relacionados, incluindo os fármacos que veremos mais adiante, como as
fluoropirimidinas, as tiopurinas e a cisplatina/carboplatina.
Resistência adquirida
Ao contrário da primária, essa resistência
desenvolve-se em resposta à exposição a um
determinado agente antineoplásico. Nesse
caso, o agente promove mutações nas células
cancerígenas, ativando mecanismos
compensatórios capazes de contornar o efeito
do fármaco.
 
Em outros casos, ocorre um fenótipo resistente
a múltiplos fármacos, associado a uma
expressão aumentada do gene MDR1, que
codifica uma glicoproteína transportadora de
superfície celular, a glicoproteína P.
 
Essa forma de resistência promove o efluxo do
fármaco, o que, consequentemente, reduz o acúmulo intracelular de uma variedade de agentes
antineoplásicos estruturalmente não relacionados. Isso inclui antraciclinas, alcaloide da vinca, taxanos,
camptotecinas, epipodofilotoxinas e todas as classes de fármacos que serão abordadas ao longo deste
conteúdo.
O mecanismo de resistência ao metotrexato ocorre devido aos seguintes fatores:
Perda do transportador de folato reduzido.
Amplificação do gene que codifica a di-hidrofolato redutase.
Perda da capacidade de poliglutamação de antifolatos, que ocorre por meio da formação de
metabólitos de poliglutamato no interior da célula.
A capacidade de formar poliglutamatos está diretamente relacionada à função terapêutica do metotrexato. Os
poliglutamatos são seletivamente retidos no interior das células cancerosas e exercem efeitos inibitórios
aumentados sobre as enzimas envolvidas na biossíntese de nucleotídeos de purina e timidilato. Em suma,
quando há perda da capacidade de poliglutamação, a ação do metotrexato é comprometida.
Toxicidade e usos clínicos
Praticamente qualquer sistema orgânico pode ser afetado pela toxicidade dos antifolatos. Entre os efeitos
colaterais mais comuns estão a supressão da medula óssea, a mucosite e os sintomas gastrointestinais.
Geralmente, esse efeitos são temporários e costumam desaparecer entre 10 e 14 dias após o término do
tratamento.
Do ponto de vista clínico, os antifolatos são utilizados em protocolos de tratamento de câncer de mama,
câncer de cabeça e pescoço, sarcoma osteogênico, linfoma primário do sistema nervoso central, linfoma não
Hodgkin, câncer de bexiga e coriocarcinoma. O metotrexato pode ser administrado por via oral, intramuscular,
intravenosa ou intratecal.
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Atenção
É fundamental que, como profissional farmacêutico, você esteja atento ao estado da função renal do
paciente antes de iniciar o tratamento com metotrexato, pois isso pode alterar drasticamente a
depuração e a toxicidade do fármaco. 
O metotrexato é depurado principalmente por excreção renal. Em pacientes com depuração de creatinina
inferior a 60 mL/min, as doses devem ser modificadas proporcionalmente à redução da função renal. Além
disso, é necessário ter ciência das interações farmacológicas desse fármaco com outros medicamentos, como
omeprazol, ácido fólico, varfarina, AINEs, penicilinas e cefalosporinas.
Outros fármacos antimetabólitos
Neste vídeo, falaremos sobre o mecanismo de ação, os efeitos colaterais e o uso clínico dos fármacos
antimetabólitos análogos de pirimidina, citidina e purina.
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Análogos de pirimidina
A fluoruracila, um análogo da uracila, também interfere na síntese de dTMP. Quando é convertida em
monofosfato de flúor-desoxiuridina (FdUMP), atua como um nucleotídeo “falso” que interage com a timidilato
sintetase, mas não pode ser convertido em dTMP. Esse mecanismo inibe a síntese do DNA sem afetar a
síntese de RNA ou proteínas.
Estrutura química da uracila e do seu análogo, o 5-FU (fluoruracila).
Observe o mecanismo de ação da 5-FU.
Mecanismo de ação da 5-FU.
A fluoruracila e o seu pró-fármaco, a capecitabina, são agentes de importância central no tratamento de
cânceres epiteliais. Possuem interações sinérgicas com outros agentes citotóxicos, como a cisplatina ou a
oxaliplatina, e com a radioterapia. Esse fármaco tem melhorado a sobrevida de pacientes com câncer
colorretal tanto na terapia em fase inicial quanto em situação metastática. 
Agora, entenderemos as características de utilização desses dois agentes:
Fluoruracila
Geralmente é administrada por via parenteral em vários esquemas diferentes. Esquemas mais
recentes e mais efetivos utilizam a administração intravenosa (bolus) no dia 1, seguida de infusão de
48 horas de até 1.000 mg/m²/dia.
É importante avaliar a necessidade de ajustesde dose de acordo com a contagem de leucócitos,
sintomas gastrintestinais e toxicidade cutânea, pois ocorre toxicidade aguda significativa do trato
gastrointestinal e da medula óssea. A mucosite e a diarreia também devem ser objetos de
preocupação, visto que podem levar à desidratação, sepse e morte.
Capecitabina
É um quimioterápico de uso oral de suma importância em protocolos de tratamento com objetivo
curativo. Esse fármaco provoca outra toxicidade significativa, a disestesia palmoplantar (também
conhecida como síndrome mão-pé), que consiste em uma reação cutânea tóxica com eritema,
extrema hipersensibilidade e descamação das palmas das mãos e plantas dos pés.
O desenvolvimento dessa toxicidade pode levar à interrupção do tratamento e, com frequência, à
redução da dose da capecitabina. Cabe ao farmacêutico compreender bem os fatores envolvidos
nesse tipo de reação, pois seu papel é indispensável na orientação aos pacientes que utilizam-se
desse fármaco.
Análogos da citidina
Citarabina
É um análogo do nucleosídeo de ocorrência
natural 2’-desoxicitidina, que é incorporado nas
cadeias de DNA durante a fase de síntese do
DNA. O fármaco entra na célula-alvo e sofre as
mesmas reações de fosforilação que o
nucleosídeo endógeno, produzindo a forma
ativa trifosfato de citosina-arabinosídeo (Ara-
C), que age como um inibidor competitivo da
DNA polimerase.
 
Ao interferir nesse processo, a citarabina
interrompe a replicação do DNA e a síntese de
novas moléculas de DNA. A meia-vida
intracelular desse fármaco é de cerca de 4 horas.
Ao ser isolada de um caldo fúngico, esse análogo da citadina demonstrou ser o único fármaco efetivo para
induzir remissão na leucemia mieloide aguda (LMA), tornando-se o padrão para a consolidação da remissão
da LMA quando utilizado em altas doses. São planejados esquemas de infusão contínua para manter níveis
citotóxicos do fármaco durante um período de vários dias, a fim de expor as células em divisão durante a fase
de síntese do DNA do ciclo celular.
Por afetar principalmente os tecidos em divisão, seus principais efeitos adversos incluem estomatite, diarreia
e mielossupressão, cujo pico é observado dentro de 7 a 14 dias após o tratamento.
Gencitabina
É um segundo análogo de desoxicitidina. Tornou-se um componente importante de esquemas de tratamento
para câncer pancreático, câncer de pulmão de células não pequenas e outros tumores sólidos.
As vias metabólicas desse fármaco assemelham-se as da citarabina, embora tenha uma meia-vida intracelular
muito mais longa, explicando talvez a sua atividade contra tumores sólidos.
A imagem a seguir mostra o mecanismo de ação da gencitabina.
Gencitabina.
O esquema padrão de administração da gencitabina é de 1.000 mg/m², na forma de infusão de 30 minutos nos
dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 28 dias. Sua principal toxicidade é a mielossupressão. Além disso, com o uso mais
prolongado, podem surgir anormalidades discretas das enzimas hepáticas.
Azacitidina e decitabina
Esses fármacos possuem atividade antileucêmica e induzem o processo de diferenciação em virtude da
inibição da atividade da DNA citosina metiltransferase. Ambos foram aprovados para o tratamento da
mielodisplasia, pois induzem a normalização da medula óssea em 15-20% dos pacientes e reduzem a
necessidade de transfusão em aproximadamente 33% dos pacientes.
Análogos da purina
Os principais análogos da purina são:
Fludarabina
É metabolizada para trifosfato e inibe a síntese de DNA por se incorporar ao DNA e ao RNA,
resultando na terminação da cadeia. Apresenta característica mielossupressora.
Pentostatina
Possui mecanismo de ação diferente e inibe a adenosina desaminase, enzima que transforma a
adenosina em inosina. Essa ação interfere em vias críticas no metabolismo da purina e pode ter
efeitos significativos na proliferação celular.
Cladribina
É um análogo clorado da purina e se incorpora ao DNA causando quebras na fita. Esse fármaco é
utilizado no tratamento de leucemias, principalmente a leucemia mieloide aguda, sendo capaz de
atravessar a barreira hematoencefálica.
Clofarabina
Se incorpora ao DNA, interrompendo sua síntese e promovendo a apoptose. É utilizado para casos de
leucemia linfoide aguda (LLA) em que dois tratamentos anteriores falharam. É mielossupressora e
pode induzir uma série de efeitos adversos, dentre os quais náuseas, vômitos e diarreia.
Nelarabina
É o único nucleosídeo de guanina de uso clínico. É utilizado em casos de leucemia de células T aguda
para pacientes refratários ou recidivos. Seus efeitos colaterais incluem mielossupressão, alterações
nas provas de função hepática e sequelas neurológicas graves e frequentes que podem ser
irreversíveis.
Mercaptopurina
Diminui drasticamente os níveis celulares de AMP e GMP, afetando a síntese tanto de DNA quanto de
RNA. É utilizada no tratamento de leucemias.
Tioguanina
Causa depleção nas reservas intracelulares de GMP e interfere na síntese do DNA. É utilizada
principalmente no tratamento de leucemias, notadamente a leucemia mieloide aguda. É
mielossupressora e induz lesão gastrointestinal.
A fludarabina e a cladribina compartilham muitas características farmacológicas comuns:
São depuradas por excreção renal, por isso devem ter suas doses reduzidas proporcionalmente à
diminuição da depuração de creatinina em pacientes com função renal anormal.
Causam mielossupressão prolongada e mielossupressão moderada e reversível em doses terapêuticas.
As infecções oportunistas são comuns em pacientes em uso desses fármacos, particularmente em pacientes
com LLC (leucemia linfoide crônica), que muitas vezes apresentam hipogamaglobulinemia antes do
tratamento. Nesse contexto, mais uma vez, o papel do farmacêutico mostra-se significativo, pois é
fundamental estar atento a essa condição.
Verificando o aprendizado
Questão 1
(Adaptada de FUNCERN – 2018 – Consórcio do Trairi – Farmacêutico) Assinale a alternativa que apresenta o
fármaco antimetabólito análogo do ácido fólico, usado na quimioterapia da leucemia linfocítica aguda, e no
tratamento de coriocarcinoma, de cânceres de mama, cabeça, pescoço e pulmão, de sarcoma osteogênico e
de câncer de bexiga.
A
Clofarabina
B
Metotrexato
C
Ciclofosfamida
D
Bussulfano
E
Fludarabina
A alternativa B está correta.
O metotrexato é um antimetabólito análogo do ácido fólico que pode ser utilizado na quimioterapia de
diversos tipos de cânceres, entre eles tumores sólidos e hematológicos. A clofarabina é um fármaco
antimetabólito, mas pertencente à classe dos análogos da purina. A ciclofosfamida é um fármaco alquilante
pertencente à classe das mostardas nitrogenadas. O bussulfano também é um fármaco alquilante. A
fludarabina é um agente antimetabólito análogo da purina.
Questão 2
A síndrome mão-pé (SMP), também conhecida como eritrodisestesia palmopalmar, é uma reação cutânea
tóxica caracterizada por edema, dor, eritema e descamação de mãos e pés. Essa toxicidade, que pode levar à
• 
• 
interrupção do tratamento e, com frequência, à redução da dose do quimioterápico, está associada ao uso de
qual fármaco?
A
Clofarabina
B
Metotrexato
C
Ciclofosfamida
D
Fluoruracila
E
Capecitabina
A alternativa E está correta.
A capecitabina é um antimetabólito análogo da pirimidina que causa toxicidade conhecida como disestesia
palmoplantar, causando eritema, extrema hipersensibilidade e descamação das palmas das mãos e dos
pés. A fluoruracila pertence à mesma classe, mas não causa esse efeito colateral. A clofarabina, um
antimetabólito análogo da purina, também não apresenta esse perfil de toxicidade. O metotrexato e a
ciclofosfamida também não estão associados a esse efeito colateral.
2. Fármacos antineoplásicos ciclo-inespecíficos
Conceitos gerais dos fármacos alquilantes
Agora, compreenda o mecanismo de ação, a resistência, os efeitos adversos e os usos clínicos dos fármacos
alquilantes.
Conteúdo interativo
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Os principais fármacos alquilantes clinicamente úteis possuem uma estrutura quecontém uma
bis(cloroetil)amina, uma etilenoimina ou uma nitrosureia, conforme a imagem a seguir.
Estrutura das principais classes de fármacos alquilantes.
Entre as bis(cloroetil)amina, aquelas de maior utilidade são a ciclofosfamida, o melfalano e a clorambucila.
A ifosfamida está estreitamente relacionada com a ciclofosfamida, porém exibe um espectro de atividade e
toxicidade ligeiramente diferente. Entre as etilenoiminas estão a tiotepa e o bussulfano, que são utilizados
como tratamento de condicionamento para transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH).
As principais nitrosureias são a carmustina e a lomustina.
Mecanismo de ação dos fármacos alquilantes
Os agentes alquilantes e substâncias relacionadas são compostos por grupos químicos capazes de formar
ligações covalentes com substâncias nucleofílicas específicas na célula. Esses fármacos exercem efeitos
citotóxicos pela transferência de seus grupos alquila para vários componentes celulares. Em particular, a
alquilação do DNA no núcleo é considerada a principal interação desses agentes, levando à morte celular.
A maioria dos agentes alquilantes anticâncer citotóxicos são bifuncionais. Isso quer dizer que possuem dois
grupos alquilantes. O principal sítio de alquilação no interior do DNA é a posição N7 da guanina. Outras bases
também são alquiladas em graus menores: N1 e N3 da adenina, N3 da citosina e O6 da guanina.
Observe a seguir o mecanismo de ação dos agentes alquilantes.
(A) Reação de ativação. (B) Alquilação do N7 da guanina.
Um agente bifuncional, ao reagir com dois grupos, pode causar entrecruzamento intra ou intercadeias. Isso
interfere não só na transcrição, mas também na replicação, sendo considerado o efeito crítico dos agentes
alquilantes. Na imagem a seguir, podemos observar um exemplo de entrecruzamento intrafilamentos, no qual
duas guaninas estão entrecruzadas.
Efeitos de agentes alquilantes bifuncionais no DNA. A – adenina; C – citosina; G –
guanina; T – timina.
Apesar de os agentes alquilantes não serem ciclo-específicos, as células são mais sensíveis à alquilação das
fases G1 e S do ciclo celular, apresentando bloqueio em G2.
Atualmente, são utilizados seis tipos principais de agentes alquilantes na quimioterapia das doenças
neoplásicas:
Mostardas nitrogenadas.
Etilenoiminas.
Alquilsulfonatos.
Nitrosureias.
Triazenos.
Agentes de metilação do DNA, incluindo procarbazina, temozolamida e dacarbazina.
Mecanismos de resistência dos fármacos alquilantes
O mecanismo de resistência adquirida aos fármacos alquilantes pode envolver os seguintes aspectos:
Aumento da capacidade de reparo das lesões do DNA.
Diminuição do transporte do fármaco alquilante para dentro da célula.
Aumento da expressão ou da atividade da glutationa e das proteínas associadas à glutationa, que são
necessárias para conjugar o fármaco alquilante.
Aumento da atividade da glutationa S-transferase que catalisa a conjugação.
Todos esses mecanismos irão diminuir ou antagonizar os efeitos dos fármacos antineoplásicos. Nesse caso, é
necessário substituir a terapia anticâncer para o paciente em tratamento por uma alternativa mais eficaz.
Toxicidade dos fármacos alquilantes
A toxicidade dos fármacos alquilantes geralmente está relacionada à dose e afeta principalmente tecidos de
rápido crescimento, como a medula óssea, o trato gastrointestinal e o sistema reprodutor. Isso resulta em
efeitos adversos, como náuseas e vômitos.
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Os fármacos alquilante são potencialmente vesicantes, isto é, quando administrados por via
intravenosa e ocorrendo extravasamento para o tecido circundante, podem causar lesão e
destruição dos tecidos no local de administração, além de lesionar ossos, tendões e ligamentos.
Os fármacos alquilantes são considerados carcinogênicos, pois podem induzir o aparecimento de carcinomas.
Além disso, observa-se um maior risco de desenvolvimento de neoplasias secundárias, particularmente a
leucemia mieloide aguda.
Classes de fármacos alquilantes
Neste vídeo, conheça maiores detalhes sobre as diferentes classes de agentes alquilantes, os principais
fármacos pertencentes a essas classes e suas características.
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Mostardas nitrogenadas
Você sabia que os efeitos tóxicos do gás
mostarda de enxofre foram observados durante
a Primeira Guerra Mundial?
As mostardas nitrogenadas são compostos
químicos que deram origem ao gás mostarda.
Os experimentos clínicos iniciais com a
aplicação tópica da mostarda de enxofre
levaram a regressão de tumores do pênis e
posteriormente, em 1942, iniciaram estudos
clínicos em pacientes portadores de linfoma,
inaugurando a era moderna da quimioterapia do
câncer.
 
É um agente químico altamente vesicante, capaz de causar queimadura tópica na pele, nos olhos, nos
pulmões e na mucosa. Exposições massivas a essa substância podem promover a aplasia da medula óssea e
do tecido linfoide, bem como ulceração do trato gastrointestinal.
Saiba mais
Gás mostarda É um agente químico altamente vesicante, capaz de causar queimadura tópica na pele,
nos olhos, nos pulmões e na mucosa. Exposições massivas a essa substância podem promover a aplasia
da medula óssea e do tecido linfoide, bem como ulceração do trato gastrointestinal. 
Ciclofosfamida
É amplamente reconhecida como um dos agentes alquidantes mais utilizados na prática médica. Inicialmente
inativa, é metabolizada no fígado pelas oxidases de função mista do P450. Além disso, tem efeito pronunciado
nos linfócitos e pode ser usada como imunossupressor.
Esse fármaco pode ser utilizado no tratamento de diversos tipos de câncer, como câncer de mama, câncer de
ovário, linfoma não Hodgkin, LLC, sarcoma de tecidos moles, neuroblastoma, tumor de Wilms e
rabdomiossarcoma.
Metabolismo da ciclofosfamida.
Os efeitos tóxicos importantes causados por esse fármaco são:
Náusea e vômito.
Depressão da medula óssea.
Cistite hemorrágica.
A cistite hemorrágica (um efeito também relacionado ao fármaco ifosfamida) é causada pelo metabólito
acroleína e pode ser aliviada pelo aumento da ingestão de líquidos e administração de substâncias doadoras
de sulfidrila, tais como a mesna, que interage especificamente com a acroleína, formando um composto
atóxico.
A ciclofosfamida é administrada por via oral ou intravenosa. As doses recomendadas podem variar
consideravelmente, sendo necessário consultar os protocolos padrão para determinar os horários e as doses
adequadas de ciclofosfamida, especialmente quando utilizada em combinação com outros agentes
quimioterápicos.
Ifosfamida
É um análogo da ciclofosfamida. Inicialmente, a ocorrência de toxicidade grave do trato urinário e do sistema
nervoso central (SNC) limitou o uso da ifosfamida, porém a hidratação adequada e a administração de mesna
reduziram a toxicidade vesical do fármaco. A toxicidade do SNC é tratada com azul de metileno.
A ifosfamida tem seu uso aprovado para o tratamento de pacientes com recidiva do câncer testicular de
células germinativas. Além disso, é frequentemente usada no tratamento inicial de pacientes pediátricos ou
adultos com sarcomas.
Melfalano
É um agente alquilante utilizado principalmente para o tratamento do mieloma múltiplo. Com menos
frequência, é empregado em protocolos de quimioterapia de altas doses, combinado com transplante de
medula óssea. No tratamento do mieloma múltiplo, é administrado por via oral, em doses de 4 a 10 mg, por um
período de 4 a 7 dias, a cada 28 dias.
Clorambucila
É um agente quase exclusivamente utilizado no tratamento da LLC. Nesse tratamento, é administrada uma vez
ao dia por um período de 3 a 6 semanas. Quando ocorre uma queda das contagens totais de leucócitos
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periféricos ou melhora clínica, a dose é ajustada para manter os neutrófilos e as plaquetas em níveis
aceitáveis.
Bendamustina
O uso da bendamustina é aprovado para o tratamento da LLC e do linfoma não Hodgkin. É administrada na
forma de infusão intravenosa de 30 minutos, nos dias 1e 2 de um ciclo de 28 dias. O padrão de toxicidade
clínica desse fármaco é típico dos agentes alquilantes, apresentando mielossupressão e mucosite
rapidamente reversíveis que, em geral, são toleráveis.
Agentes alquilantes diversos
Alquilsulfonatos
Em doses convencionais, o bussulfano exerce poucas ações farmacológicas além da mielossupressão. Antes
do advento do mesilato de imatinibe, era um agente padrão para pacientes na fase crônica da leucemia
mielocítica, mas causava pancitopenia grave e prolongada em alguns pacientes.
Atualmente, é utilizado principalmente em esquemas de altas doses, envolvendo toxicidades significativas,
como fibrose pulmonar, lesão da mucosa GI e doença veno-oclusiva (DVO) hepática.
Quando administrado por via oral, em doses de 2 a 6 mg/dia, esse fármaco é bem absorvido, apresentando
meia-vida plasmática de 2 a 3 horas. Os principais efeitos tóxicos estão relacionados às suas propriedades
mielossupressoras, e a ocorrência de trombocitopenia prolongada pode constituir um risco. Em alguns casos,
os pacientes podem apresentar náuseas, vômitos e diarreia. O uso prolongado pode causar impotência,
esterilidade, amenorreia e malformação fetal.
Nitrosureias
Esses agentes quimioterápicos desempenham um papel importante no tratamento de tumores cerebrais. São
utilizadas no tratamento de linfomas e em esquemas de altas doses, juntamente com o procedimento de
reconstituição da medula óssea. Embora funcionem como agentes alquilantes bifuncionais, diferem-se das
mostardas nitrogenadas convencionais quanto às propriedades farmacológicas e toxicológicas. Agora,
veremos um bom exemplo :
Carmustina (BCNU) e a lomustina (CCNU)
São altamente lipofílicas e, portanto, atravessam facilmente a barreira
hematoencefálica, uma importante propriedade no tratamento dos
tumores cerebrais.
A principal ação da carmustina consiste na alquilação do DNA na posição
O6-guanina. Devido à sua capacidade de atravessar a barreira
hematoencefálica, é utilizada no tratamento de gliomas malignos, porém
tem sido gradualmente substituída pela temozolamida.
Triazenos
São compostos frequentemente utilizados como agentes antineoplásicos no tratamento quimioterápico. Veja a
seguir alguns exemplos de triazenos.
Dacarbazina
Depois de ser metabolizada em metabólito monometiltriazeno (MTIC), a 
dacarbazina (DTIC) atua como agente metilante, eliminando as células
tumorais em todas as fases do ciclo celular. No tratamento de melanoma,
é administrada por via intravenosa.
Também pode ser utilizada no tratamento da doença de Hodgkin sendo,
nesse caso, associada a outros fármacos. Os efeitos colaterais
relacionados ao uso da DTIC são náuseas e vômitos, manifestando-se em
mais de 90% dos pacientes. Em geral, os vômitos ocorrem de 1 a 3 horas
após o tratamento e podem persistir por até 12 horas.
Temozolamida
É o agente padrão no tratamento de pacientes com glioma maligno e astrocitoma, sendo
frequentemente combinado à radioterapia.
A exemplo da dacarbazina, a temozolamida forma o metabólito metilante MTIC, que é responsável por
eliminar as células tumorais em todas as fases do ciclo celular. O medicamento é administrado por via
oral, geralmente em doses de aproximadamente 200 mg/dia, e possui uma biodisponibilidade próxima
de 100%.
É necessário proceder a uma monitoração hematológica para orientar os ajustes da dose, pois as
toxicidades da temozolamida assemelham-se àquelas da DTIC. Portanto, nesse contexto de
administração oral de antineoplásicos o farmacêutico tem fundamental importância na orientação do
tratamento, podendo auxiliar na monitoração de sinais e sintomas.
Características dos triazenos.
Metil-hidrazina
A procarbazina é um derivado da metil-hidrazina que foi sintetizado durante a pesquisa de inibidores dos
neurotransmissores monoamínicos. A atividade antineoplásica desse agente resulta da sua conversão, por
meio do metabolismo oxidativo hepático mediado por CYP, em espécies alquilantes altamente reativas, que
metilam o DNA. Anteriormente, era utilizado no tratamento da doença de Hodgkin, mas atualmente é
empregada como terapia de segunda linha para tumores cerebrais malignos.
Complexos de coordenação da platina
Neste vídeo, conheça o mecanismo de ação, a resistência, a farmacologia clínica e a toxicidade dos
complexos de coordenação da platina, bem como as principais diferenças entre os três complexos.
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Mecanismo de ação dos análogos da platina
A cisplatina, a carboplatina e a oxaliplatina entram nas células por meio do transportador de Cu2+ de alta
afinidade e contribuem para a degradação do transportador. Os compostos são ativamente expulsos das
células por exportadores de cobre, e a expressão variável desses transportadores pode contribuir para a
resistência clínica.
No interior da célula, os ligantes cloreto, ciclo-hexano ou oxalato dos análogos são deslocados por moléculas
de água, produzindo uma molécula de carga positiva, que reage com sítios nucleofílicos no DNA e nas
proteínas.
A aquação é favorecida na presença de baixa concentração de Cl– no interior da célula e na urina. Por outro
lado, a presença de altas concentrações de Cl– estabiliza o fármaco, explicando a eficiência da diurese de Cl–
na prevenção da nefrotoxicidade.
Aquação
Reação química envolvendo a incorporação de uma ou mais moléculas integrais de água. 
Os complexos de platina ativados são capazes
de reagir com moléculas ricas em elétrons,
como as sulfidrilas, e com vários locais no DNA,
formando ligações cruzadas intra e
interfilamentares. Os adutos de platina-DNA
inibem a replicação e a transcrição de DNA, o
que resulta em quebras de fita única e de fita
dupla e em erros de codificação. Ao reconhecer
esses danos, a p53 e outras proteínas de
controle induzem a apoptose.
Ao contrário dos outros análogos de platina, a
oxaliplatina possui citotoxicidade que não
depende de um sistema de MMR ativo, o que
pode explicar a sua maior atividade no câncer colorretal. Além disso, parece ser menos dependente da
presença de proteínas de grupo de alta mobilidade (GAM), que são necessárias para os outros derivados da
platina.
Os análogos da platina são mutagênicos, teratogênicos e carcinogênicos. Portanto, é importante ressaltar que
o uso da cisplatina ou carboplatina na quimioterapia do câncer de ovário está associado a um aumento de
aproximadamente quatro vezes no risco de desenvolvimento de leucemia secundária.
Outro ponto importante a observar é que, apesar de a cisplatina e outros complexos de platina não formarem
intermediários de íon carbônio, como outros agentes alquilantes, nem alquilarem formalmente o DNA, eles
ligam-se de forma covalente a sítios nucleofílicos no DNA e compartilham muitos atributos farmacológicos
com os agentes alquilantes.
Mecanismos de resistência aos análogos da platina
A resistência aos análogos da platina, assim como outros fármacos citotóxicos, pode ocorrer devido a
diferentes processos, como:
 
Falha no reconhecimento da lesão do DNA, devido a deficiência do complexo de reparo de combinação
imprópria.
Aumento da detoxificação de espécies reativas de oxigênio pela glutationa.
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Efluxo aumentado de complexos de platina por transporte ativo.
Capacidade aumentada do REN (Reparo por Excisão de Nucleotídeos).
Perda da expressão do p53.
Hiperexpressão de genes antiapoptóticos, como BCL-2.
REN
O reparo de platina-DNA requer a participação da via REN, que faz o reconhecimento da lesão no DNA,
realiza a excisão da lesão, sintetiza um novo segmento e realiza a ligação para reparo. A inibição ou
perda do REN aumenta a sensibilidade à cisplatina em pacientes com câncer de ovário, enquanto a
hiperexpressão de componentes do REN está associada a uma resposta precária à terapia à base de
cisplatina ou oxaliplatina nos cânceres de pulmão, de cólon e de estômago.
Farmacologia clínica
A cisplatina, a carboplatina e a oxaliplatina são análogos clinicamente úteis que se distinguem uma das outras
por suas propriedades farmacocinéticase seus perfis de toxicidade. Vamos analisá-los individualmente a
seguir.
Cisplatina
É um complexo de coordenação plano hidrossolúvel, contendo um átomo de platina central cercado por dois
átomos de cloro e dois grupos amônia.
Estrutura química da cisplatina.
A cisplatina é altamente reativa em solução aquosa e em pH neutro. Ela se dissipa rapidamente do plasma,
formando microtúbulos com sulfidrilas de proteínas no espaço extracelular, e reage intracelularmente com
ácidos nucleicos e glutationa.
Sua ação é análoga a dos agentes alquilantes. Quando a cisplatina entra na célula, o CI- dissocia-se,
originando um complexo reativo que reage com a água e interage com o DNA. Essa interação promove a
formação de entrecruzamentos intrafilamentos, provavelmente entre as posições N7 e O6 das moléculas de
guanina adjacentes, causando a desnaturação local do DNA.
A cisplatina revolucionou o tratamento de tumores sólidos de testículo e ovário.
Quanto à terapêutica, considera-se as seguintes características:
 
Deve ser administrada apenas por injeção ou infusão intravenosa lenta.
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Por se tratar de uma substância altamente nefrotóxica, seu uso requer esquemas rígidos de hidratação
e diurese.
Apresenta baixa mielotoxicidade, mas causa náuseas e vômitos muito graves.
Zumbido e perda auditiva podem ocorrer em faixa de frequência alta, bem como neuropatias
periféricas, hiperuricemia e reações anafiláticas.
neuropatias periféricas,
Lesão dos nervos periféricos que pode causar dormência nas mãos e pés, sensação de queimação,
formigamento, dor e perda de sensibilidade. 
Saiba mais
Hiperuricemia: Níveis altos de ácido úrico no sangue. 
Para evitar a toxicidade renal, é importante promover a diurese de cloreto pela infusão de 1 a 2 litros de soro
fisiológico antes do tratamento.
Carboplatina
Trata-se de um derivado da cisplatina relativamente bem tolerado, apresentando menor incidência de
náuseas, neurotoxicidades, ototoxicidade e nefrotoxicidade quando comparado à cisplatina.
Estrutura da carboplatina.
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A carboplatina, devido ao seu grupo dicarboxilato mais estável, persiste no plasma como fármaco inalterado
por aproximadamente duas horas, sendo eliminada em seguida por excreção renal.
O farmacêutico desempenha um papel essencial na área da oncologia ao monitorar as doses prescritas dos
medicamentos antineoplásicos. No caso da carboplatina, é fundamental ajustar a dose de acordo com a
redução da depuração da creatinina (CrCl) em pacientes com CrClAntraciclinas
Os antibióticos antraciclínicos, que são derivados de Streptomyces peucetius, estão entre os fármacos
antineoplásicos citotóxicos mais amplamente usados, caracterizando-se como um dos componentes
essenciais para o tratamento de leucemias agudas, linfomas, câncer de mama e sarcomas.
Os dois membros originais dessa família continuam sendo usados na prática clínica:
Daunorrubicina
É utilizada no tratamento da leucemia mieloide
aguda.
Doxorrubicina
É utilizada no tratamento de linfomas e na
quimioterapia de tumores sólidos.
Dois derivados semissintéticos, a idarrubicina e a epirrubicina, tornaram-se agentes valiosos no tratamento da
leucemia e do câncer de mama, respectivamente.
Estrutura química da daunorrubicina e da doxorrubicina.
Dessa classe, destaca-se a doxorrubicina, pois trata-se de um dos fármacos antineoplásicos de maior
relevância na prática clínica, com acentuada atividade nos cânceres de mama, endométrio, ovário, testículo,
tireoide, estômago, bexiga, fígado e pulmão.
Também exerce atividade clínica nos sarcomas de tecido mole e em vários cânceres infantis, incluindo
neuroblastoma, sarcoma de Ewing, osteossarcoma e rabdomiossarcoma. Além disso, atua nas neoplasias
hematológicas, como a LLA, no mieloma múltiplo e nos linfomas de Hodgkin e não Hodgkin.
Mecanismo de ação das antraciclinas
As antraciclinas exercem sua ação citotóxica por meio de quatro mecanismos principais:
Primeiro mecanismo
Inibição da topoisomerase II.
Segundo mecanismo
Ligação de alta afinidade ao DNA por
intercalação, com consequente bloqueio da
síntese de DNA e RNA, bem como ruptura dos
filamentos de DNA.
Terceiro mecanismo
Produção de radicais livres de semiquinona e
radicais livres de oxigênio por um processo
redutor mediado por enzima dependente de
ferro.
Quarto mecanismo
Ligação às membranas celulares, alterando a
fluidez e o transporte de íons.
Embora os mecanismos precisos pelos quais as antraciclinas exercem seus efeitos citotóxicos ainda não
estejam definidos, pois isso pode depender do tipo de tumor específico, já está bem estabelecido que o
mecanismo de radicais livres constitui a causa da cardiotoxicidade associada às antraciclinas.
Atualmente a especialidade de cardio-oncologia tem ganhado destaque devido ao seu papel na prevenção, no
diagnóstico e no tratamento de doenças cardiovasculares em pacientes com câncer ou em tratamento
oncológico, uma vez que esses pacientes apresentam maior risco de desenvolver problemas cardiovasculares
decorrentes do tratamento.
Toxicidade das antraciclinas
Todas as antraciclinas causam efeitos colaterais como mielossupressão, mucosite e alopecia. No entanto,
esses efeitos costumam ser reversíveis, havendo uma tendência de recuperação das contagens periféricas
dentro de 10 a 14 dias.
A lesão cardíaca constitui a toxicidade tardia mais significativa desses fármacos. Nesse sentido, a função
cardíaca deve ser frequentemente monitorada por meio de testes de fração de ejeção ventricular esquerda.
Reduções de mais de 10% dos valores basais ou uma queda abaixo de 40% indicam alto risco de insuficiência
cardíaca congestiva posterior. Diante dessas alterações, o tratamento com antraciclinas deve ser
interrompido.
Habitualmente, a doença cardíaca sintomática, manifestada principalmente como insuficiência cardíaca
congestiva, só ocorre quando as doses de doxorrubicina ultrapassam 450 mg/m². Nesse cenário, o
farmacêutico desempenha um importante papel, auxiliando a equipe médica no controle da dose cumulativa
desse fármaco.
A radioterapia de tórax administrada com quimioterapia aumenta o risco de cardiotoxicidade, assim como
outros agentes quimioterápicos. O paclitaxel, por exemplo, diminui a taxa de depuração da doxorrubicina e
aumenta significativamente a taxa de cardiotoxicidade; o trastuzumabe , um anticorpo anti-HER2/neu,
também aumenta o risco de cardiotoxicidade. Em protocolos de tratamento de câncer de mama, o paclitaxel e
o trastuzumabe são usados sequencialmente à doxorrubicina.
Além da cardiotoxicidade, as antraciclinas como classe de fármacos aumentam o risco de LMA e, menos
comumente, de leucemia pró-mielocítica aguda.
Mitomicina
É um antibiótico isolado do Streptomyces caespitosus. Esse antineoplásico sofre ativação metabólica pela
redução mediada por enzima, formando um agente alquilante capaz de estabelecer uma ligação cruzada com
o DNA.
A mitomicina mostra-se ativa em todas as fases do ciclo celular. Uma aplicação especial da mitomicina
consiste no tratamento intravesical do câncer de bexiga superficial. Como praticamente nenhuma mitomicina
sofre absorção sistêmica, ocorre pouca ou nenhuma toxicidade sistêmica quando usada nesse contexto.
Bleomicina
Trata-se de um pequeno peptídeo composto por uma região de ligação ao DNA e um domínio de ligação ao
ferro nas extremidades opostas da molécula. Atua por meio de sua ligação ao DNA, resultando em rupturas de
filamentos simples e duplos após a formação de radicais livres, o que leva à inibição da biossíntese do DNA.
A bleomicina é indicada para o tratamento dos linfomas de Hodgkin e não Hodgkin, do tumor de células
germinativas, do câncer de cabeça e pescoço e do câncer de células escamosas da pele, do colo do útero e
da vulva. Sua eliminação ocorre principalmente por excreção renal. Portanto, em pacientes com disfunção
renal, recomenda-se uma modificação da dose.
A toxicidade pulmonar é um fator limitante da dose de bleomicina. Em geral, manifesta-se na forma
de pneumonite, caracterizada por tosse, dispneia, estertores respiratórios secos (ruídos audíveis na
inspiração ou expiração, superpondo-se aos sons respiratórios normais) ao exame físico e infiltrados
na radiografia do tórax.
A incidência de toxicidade pulmonar aumenta em pacientes:
Com mais de 70 anos.
Que recebem doses cumulativas de mais de 400 unidades.
Com doença pulmonar subjacente.
Anteriormente submetidos à irradiação do mediastino do tórax.
Em casos raros, a toxicidade pulmonar pode ser fatal.
Fármacos com ação sobre os microtúbulos
Conheça as etapas do ciclo celular nas quais os microtúbulos desempenham uma função importante.
Descubra ainda o mecanismo de ação, a resistência, a farmacologia clínica e a toxicidade dos alcaloides da
vinca e taxanos.
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Vários produtos de plantas de ocorrência natural exercem efeitos citotóxicos potentes e, por isso,
conquistaram espaço no arsenal dos fármacos anticâncer. Vamos conhecê-los.
Alcaloides da vinca
São fármacos derivados da Catharanthus roseus. Os principais alcaloides que compõem esse grupo são: 
vimblastina, vincristina e vinorelbina.
Mecanismo de ação dos alcaloides da vinca
Para compreendermos melhor esse mecanismo, é importante respondermos à seguinte questão:
Como os medicamentos conhecidos como alcaloides da vinca
atuam no ciclo celular?
Os alcaloides da vinca possuem um mecanismo de ação que interfere nas estruturas essenciais para a divisão
celular. Ao interagir com a tubulina ligando-se a ela, eles impedem sua polimerização em microtúbulos,
evitando a formação do fuso mitótico nas células em divisão. Com isso, a divisão celular na metáfase é
interrompida, ocorrendo a morte celular. 
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Esses fármacos também inibem outras atividades celulares que envolvem os microtúbulos, tais como a
fagocitose e a quimiotaxia dos leucócitos.
Mecanismos de resistência dos alcaloides da vinca
A resistência aos alcaloides da vinca surgem em consequência da suprarregulação ou amplificação de um de
vários exportadores de fármacos.
As células resistentes podem exibir mutação no sítio de ligação dos alcaloides da vinca na beta-tubulina, uma
mutação que estabiliza o microtúbulo sem retardar a velocidade de sua montagem.
Toxicidade dos alcaloides da vinca
De modo geral, a toxicidade dos alcaloides da vinca caracteriza-se da seguinte forma:
Vimblastina
É menos neurotóxica, mas causa leucopenia.
Vincristina
Tem atividade mielossupressora muito branda, mas causa parestesia (alteraçõessensoriais), dor
abdominal e fraqueza muscular com razoável frequência, sendo a mais neurotóxica dos alcaloides da
vinca.
Vinorelbina
Apresenta neurotoxicidade em ciclos repetidos de tratamento. Porém, é habitualmente leve e
reversível.
De modo geral, todos os membros do grupo podem causar alopecia reversível.
Vimblastina
É um alcaloide derivado da planta Catharanthus roseus. Seu mecanismo de ação envolve a inibição da
polimerização da tubulina, o que impede a montagem dos microtúbulos.
Estrutura química da vimblastina.
Assim como outros alcaloides da vinca, é metabolizada pelo sistema P450 hepático, e a maior parte do
fármaco é excretada nas fezes pelo sistema hepatobiliar. Por esse motivo, em caso de disfunção hepática, é
necessário efetuar a modificação da dose.
A vimblastina também é um potente vesicante, portanto, é preciso ter cuidado em sua
administração.
Possui atividade clínica no tratamento dos linfomas de Hodgkin e não Hodgkin, do câncer de mama e do
câncer de células germinativas.
Vincristina
Também é um derivado alcaloide da Catharanthus roseus, e está estreitamente relacionado à vimblastina em
sua estrutura.
Estrutura química da vincristina.
O mecanismo de ação, o mecanismo de resistência e a farmacologia clínica desse fármaco são idênticos aos
da vimblastina.
Apesar dessas semelhanças, a vincristina exibe um espectro de atividade clínica e perfil de segurança
notavelmente diferente:
A vincristina e a vimblastina atuam inibindo a formação do fuso mitótico durante a divisão celular, o que
promove distúrbios na segregação dos cromossomos e inibe o crescimento celular. No entanto, elas agem em
etapas diferentes desse processo:
Quanto aos efeitos adversos, a vincristina pode causar neuropatia periférica, constipação, náuseas, vômitos e
queda de cabelo. Por outro lado, a vimblastina pode causar mielossupressão.
A vincristina tem sido efetiva no tratamento de diversas neoplasias hematológicas, como os linfomas de
Hodgkin e não Hodgkin e o mieloma múltiplo, bem como em vários tumores pediátricos, como o
rabdomiossarcoma, o neuroblastoma, o sarcoma de Ewing e o tumor de Wilms.
Vinorelbina
Vincristina 
Interfere na polimerização dos
microtúbulos. 
Vimblastina 
Inibe a despolimerização dos
microtúbulos. 
É um derivado semissintético da vimblastina. Possui mecanismo de ação idêntico ao dos outros alcaloides de
vinca do grupo, isto é, inibe a mitose das células na fase M ao impedir a polimerização da tubulina.
Estrutura química da vinorelbina.
Esse fármaco possui atividade terapêutica no tratamento do câncer de pulmão, câncer de mama e câncer de
ovário. No entanto, um efeito tóxico limitante da dose nesse cenário é a mielossupressão, que causa
neutropenia.
Taxanos
São derivados de uma substância de ocorrência natural encontrada na casca do teixo (Taxus spp.) e atuam
estabilizando os microtúbulos. A imagem a seguir apresenta a estrutura química do docetaxel e do
cabazitaxel, dois fármacos taxanos disponíveis.
Estrutura química do docetaxel.
Estrutura química do cabazitaxel.
Mecanismo de ação dos taxanos
Os taxanos se caracterizam pela capacidade de estabilizar os microtúbulos ao se ligarem à superfície interna
da cadeia de beta-microtúbulos. Esse mecanismo de ação potencializa a montagem dos microtúbulos,
promovendo as fases de nucleação e alongamento da polimerização da tubulina.
Diferentemente dos alcaloides da vinca, que impedem a montagem dos microtúbulos, os taxanos diminuem o
tempo de latência para montagem e desviam acentuadamente o equilíbrio dinâmico dos dímeros de tubulina
para polímeros de microtúbulos.
Mecanismo de ação do paclitaxel.
Mecanismos de resistência dos taxanos
Os taxanos fazem parte de um grupo de produtos naturais que podem ser afetados pela resistência a
múltiplos fármacos (multidrug resistance – MDR). Essa resistência ocorre devido ao aumento na expressão da
glicoproteína P, que é uma bomba de efluxo codificada pelo gene MDR-1. 
Outro mecanismo responsável pela resistência aos taxanos foi atribuído à expressão aumentada de MCL-1 e
BCL-2, ambos inibidores da apoptose.
Toxicidade dos taxanos
A neutropenia é a principal toxicidade dos taxanos, limitando a dose administrada. Entre os taxanos, o
docetaxel é conhecido por causar maior mielossupressão.
A trombocitopenia e a anemia grave são incomuns, exceto em pacientes que tenham sido submetidos a
tratamentos quimioterápicos intensivos prévios.
Durante a infusão intravenosa, podem ocorrer reações de hipersensibilidade, sendo necessário o
pré-tratamento com corticosteroides e anti-histamínicos. Essas reações são atribuídas à presença
do solvente cremophor na formulação dos taxanos. 
A incidência e a intensidade da hipersensibilidade a formulações de paclitaxel podem ser significativamente
reduzidas por meio de tratamento prévio com dexametasona, difenidramina e ranitidina.
A toxicidade do docetaxel assemelha-se à do paclitaxel em muitos aspectos, mas apresenta algumas
exceções importantes. O docetaxel possui um maior efeito mielossupressor, como também se relaciona à
ocorrência frequente de estomatite. Náuseas, vômitos e diarreia podem ocorrer em ambos os taxanos, porém,
a toxicidade gastrintestinal grave é incomum.
Paclitaxel
Tumor maligno.
Atua de forma significativa em uma ampla
variedade de tumores sólidos. É eficaz no
tratamento de câncer de ovário, câncer de
mama, câncer de pulmão, câncer de cabeça e
pescoço, câncer esofágico, câncer de próstata
e de bexiga, além do sarcoma de Kaposi
relacionado à AIDS.
É extensamente metabolizado pelo sistema
hepático P450, de modo que quase 80% do
fármaco é excretado nas fezes por via
hepatobiliar. Por esse motivo, é necessário
efetuar a redução de dose em pacientes com
disfunção hepática.
Devido à sua baixa hidrossolubilidade, esse
fármaco é administrado em uma solução de 50% etanol e 50% de óleo de rícino polietoxilado, o que está
associado a altas taxas de reações de hipersensibilidade. Para minimizar essas reações, os pacientes devem
ser previamente tratados com um antagonista dos receptores H1, um antagonista dos receptores H2 e um
glicocorticoide.
Docetaxel
Possui um mecanismo de ação semelhante ao do paclitaxel, bem como padrões metabólicos e de eliminação
igualmente similares.
O fármaco foi aprovado para uso como terapia de segunda linha no tratamento de câncer de mama avançado
e câncer de pulmão. Além disso, demonstra atividade significativa contra outros tipos de câncer, como câncer
de cabeça e pescoço, câncer de pulmão, câncer gástrico e câncer de ovário.
Cabazitaxel
É um taxano semissintético com mecanismo de ação, metabolismo e forma de eliminação semelhantes aos
dos outros taxanos. No entanto, uma característica distintiva é a sua eficácia no tratamento de tumores
resistentes a múltiplos fármacos. Isso se deve ao fato de ser considerado um substrato fraco da bomba de
efluxo da glicoproteína P.
Inibidores das DNA topoisomerases I e II
Agora, assista ao vídeo que explica a função das DNA topoisomerases I e II. Abordaremos também o
mecanismo de ação, a farmacologia clínica e a toxicidade dos análogos da camptotecina e da
epipodofilotoxina.
Conteúdo interativo
Acesse a versão digital para assistir ao vídeo.
Análogos da camptotecina
As camptotecinas são agentes antineoplásicos citotóxicos potentes, cujo alvo é a enzima nuclear
topoisomerase I. O principal composto dessa classe, a camptotecina, foi isolado da árvore chinesa 
Camptotheca acuminata em 1966.
Atualmente, o irinotecano e o topotecano constituem os únicos análogos da camptotecina aprovados para uso
clínico. Eles possuem atividade nos cânceres de cólon, de ovário e de pulmão.
Mecanismo de ação dos análogos da camptotecina
As DNA topoisomerases são enzimas nucleares que reduzem o estresse de torção do DNA superespiralado,
permitindo que regiões selecionadas do DNA se tornem espiraladas e relaxadas o suficiente para possibilitar a
ocorrência de replicação, reparo e transcrição.
Duas classes de topoisomerase (I e II) medeiam a quebra e o reparo de filamentosdo DNA, e ambas se
tornaram alvo de quimioterapia do câncer. Os análogos da camptotecina inibem a função da topoisomerase I,
enquanto várias entidades químicas diferentes (antraciclina, epipodofilotoxina) inibem a topoisomerase II.
Ação da camptotecina sobre a topoisomerase I. TOP1: topoisomerase I
Irinotecano
O irinotecano é um pró-fármaco convertido principalmente no fígado pela enzima carboxilesterase, resultando
no metabólito SN-38. Esse metabólito é cerca de mil vezes mais potente como inibidor da topoisomerase I do
que o composto original.
Diferentemente do topotecano, o irinotecano e o metabólito SN-38 são eliminados principalmente na bile e
nas fezes, sendo necessário redução de dose na presença de disfunção hepática.
Inicialmente, o irinotecano foi aprovado como terapia de segunda linha em pacientes com câncer
colorretal metastático que não responderam à terapia a base de fluoruracila. Hoje em dia é aprovado
como terapia de primeira linha, quando associado à fluoruracila e leucovorina.
A mielossupressão e a diarreia são os efeitos colaterais mais comuns associados ao uso desse medicamento.
A diarreia pode se manifestar de duas maneiras:
Forma precoce
Ocorre dentro de 24 horas após a administração do fármaco. É atribuída a um evento colinérgico e
pode ser efetivamente tratada com atropina.
Forma tardia
Costuma manifestar-se de 2 a 10 dias após o tratamento. Pode manifestar-se de forma intensa,
resultando em desequilíbrio eletrolítico significativo e desidratação em alguns casos.
Epipodofilotoxinas
É extraída da mandrágora (Podophyllium peltatum), planta utilizada como remédio popular por indígenas
norte-americanos e pelos primeiros colonizadores em função de seus efeitos eméticos, catárticos e anti-
helmínticos.
Os derivados sintéticos etopósido e o tenipósido possuem atividade terapêutica significativa na leucemia
pediátrica, nos carcinomas de pulmão de células pequenas, em tumores testiculares, linfoma de Hodgkin e
linfoma de células grandes.
Etopósido.
Tenipósido.
Mecanismo de ação das epipodofilotoxinas
O etopósido e o tenipósido são semelhantes quanto às suas funções e ao espectro de tumores humanos
afetados. Assim como as antraciclinas, esses fármacos formam um complexo ternário com a topoisomerase II
e o DNA, impedindo o reparo da quebra que normalmente ocorre após a ligação da topoisomerase ao DNA.
Nesse caso, a enzima permanece ligada à extremidade livre do filamento de DNA rompido, resultando em
acúmulo de quebras de DNA e morte celular.
Observe na imagem a seguir o mecanismo de ação do etopósido.
Etopósido.
Toxicidade das epipodofilotoxinas
A leucopenia é a principal toxicidade associada ao etopósido, pois limita a dose administrada. Ela atinge o seu
nível mais baixo de 10 a 14 dias após o tratamento, e a recuperação costuma ocorrer em 3 semanas. A
trombocitopenia, por sua vez, ocorre com menor frequência e, geralmente, não é grave.
Em aproximadamente 15% dos pacientes o
tratamento é complicado pela ocorrência de
náuseas, vômitos, estomatite e diarreia.
 
Nesse cenário, a alopecia configura-se como
um efeito adverso comum e reversível. A
hepatotoxicidade, no entanto, evidencia-se
principalmente após o tratamento com altas
doses do medicamento.
Tanto o etopósido quanto o tenipósido
apresentam maior toxicidade em pacientes com
níveis séricos reduzidos de albumina, um efeito
relacionado à diminuição da ligação do fármaco às proteínas.
Verificando o aprendizado
Questão 1
São substâncias antineoplásicas de origem microbiana que têm por objetivo evitar a divisão celular e que
possuem ação citotóxica devido às suas interações com DNA, inibindo a topoisomerase II e produzindo
radicais livres.
A
Alquilantes
B
Alcaloides da vinca
C
Antimetabólitos
D
Antraciclinas
E
Hormônios esteroides
A alternativa D está correta.
As antraciclinas atuam inibindo a replicação do DNA e a síntese de RNA nas células cancerígenas. Além
disso, elas interferem na atividade da enzima topoisomerase II.
Os agentes alquilantes se ligam a um grupo alquila no DNA, exercendo seus efeitos citotóxicos a partir da
transferência desses grupos alquila para vários componentes celulares.
Os alcaloides da vinca ligam-se à tubulina, inibindo sua polimerização em microtúbulos.
Os antimetabólitos pertencem a uma família de agentes antineoplásicos, que interferem nos passos
metabólicos envolvidos na função celular, especialmente na divisão celular.
Os hormônios esteroides não são de origem microbiana.
Questão 2
Os fármacos antineoplásicos têm o objetivo de destruir as células malignas. Entre as classes de
medicamentos com essa finalidade, existe uma que se destaca por sua capacidade de ligar-se à tubulina e
inibir sua polimerização em microtúbulos. Isso impede a formação do fuso mitótico durante a divisão celular,
causando a interrupção do processo na metáfase e, consequentemente, a morte celular. A que classe o texto
se refere?
A
Taxanos
B
Antimetabólitos
C
Alcaloides da vinca
D
Mostardas nitrogenadas
E
Antraciclinas
A alternativa C está correta.
Os alcaloides da vinca ligam-se à tubulina inibindo sua polimerização em microtúbulos.
Os taxanos tem seu mecanismo de ação relacionado à estabilização dos microtúbulos.
Os antimetabólitos interferem nos passos metabólicos envolvidos na função celular, especialmente na
divisão celular.
As mostardas nitrogenadas são fármacos alquilantes, que agem a partir da transferência de seus grupos
alquila para vários componentes celulares.
As antraciclinas atuam inibindo a replicação do DNA.
4. Conclusão
Considerações finais
Ao longo deste conteúdo, estudamos as fases do ciclo celular e os mecanismos de resistência celulares aos
fármacos. Conhecemos os fármacos antineoplásicos que atuam de forma específica no ciclo celular e seus
mecanismos de ação, além de suas toxicidades, que estão diretamente relacionadas às reduções de doses
dos tratamentos contra o câncer.
Além disso, compreendemos a importância do farmacêutico no manejo e no controle dos sintomas associados
ao uso desses medicamentos. Nesse sentido, entendemos que cabe ao farmacêutico avaliar a prescrição e os
exames laboratoriais para realizar os ajustes de doses de acordo com função renal e hepática diagnosticada.
Neste estudo, também abordamos os fármacos de origem natural, tanto os antibióticos quanto os derivados
de plantas. Vimos, portanto, que esses fármacos também apresentam toxicidade significativa e necessitam de
ajustes caso o paciente apresente disfunções laboratoriais.
Ao compreendermos o mecanismo de ação dos fármacos antineoplásicos, adquirimos conhecimento sobre os
protocolos de tratamento antineoplásico e reconhecemos a importância da associação de fármacos para o
tratamento quimioterápico de tumores malignos.
Explore +
Confira como Douglas Hanahan e Robert Weinberg abordam os meios de tratamento do câncer no artigo 
Hallmarks of cancer: the next generation, publicado em 2011 na revista Cell.
 
Leia também o artigo de Delma Aurélia da Silva Simão e outros colaboradores, Síndrome mão-pé induzida por
quimioterapia: relato de um caso, publicado em 2012 na Revista Brasileira de Enfermagem.
Referências
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específicos que interagem com o DNA: uma introdução. Química Nova, v. 28, n. 1, p. 118-129, 2005.
 
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BRUNTON, L. L; CHABNER, B. A.; KNOLLMANN, B. C. Goodman & Gilman: as bases farmacológicas da
terapêutica. 12 ed. Rio de Janeiro, McGraw-Hill, 2012.
 
HILAL-DANDAN, R.; BRUNTON, L. Manual de farmacologia e terapêutica de Goodman & Gilman. Porto Alegre:
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KATZUNG, B. G.; MASTERS, S. B.; TREVOR, A. J. Farmacologia básica e clínica. 12 ed. Rio de Janeiro. McGraw-
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LONGLEY, D. B.; HARKIN, D. P.; JOHNSTON, P. G. 5-fluorouracil: mechanisms of action and clinical strategies.
Nature