Síntese de 4,6-acil-2-fenildi-hidropirimidinas

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<p>Instituto de Química</p><p>Reações Orgânicas e seus Mecanismos 1 - IQD0137</p><p>Trabalho em sequência sintética acerca do artigo:</p><p>Síntese convergente de 4,6-acil-2-fenildi-hidropirimidinas não substituídas por reações de substituição do grupo amida de Weinreb de tetra-hidropirimidinas</p><p>Artur de Amorim - 200015036</p><p>Bruno Mendes - 211048090</p><p>Catarina Sampaio - 211048106</p><p>Déborah Morais - 222019480</p><p>Brasília, Maio de 2024</p><p>Instituto de Química</p><p>Reações Orgânicas e seus Mecanismos 1 - IQD0137</p><p>Docente: Carlos Kleber Zago de Andrade</p><p>Trabalho em sequência sintética acerca do artigo:</p><p>Síntese convergente de 4,6-acil-2-fenildi-hidropirimidinas não substituídas por reações de substituição do grupo amida de Weinreb de tetra-hidropirimidinas</p><p>Trabalho apresentado para contribuição na média final na disciplina ROM 1, ministrado pelo Profº. Carlos Kleber Zago de Andrade, do Instituto de Química, da Universidade de Brasília.</p><p>Brasília, agosto de 2024</p><p>ARTIGO UTILIZADO:</p><p>Nishimura, Yoshio & Kubo, Takanori & Okamoto, Yasuko & Cho, Hidetsura. (2016). Convergent synthesis of 4,6-unsubstituted 5-acyl-2- phenyldihydropyrimidines by substitution reactions of Weinreb amide group of tetrahydropyrimidines. a Faculty of Pharmacy, Yasuda Women’s University, 6-13-1, Yasuhigashi, Asaminami-ku, Hiroshima 731-0153, Japan.</p><p>RESUMO:</p><p>O artigo descreve o desenvolvimento de um método eficiente e gradativo para sintetizar novas 4,6-5-acil-2-fenildi-hidropirimidinas não substituídas utilizando o grupo amida de Weinreb. A estratégia envolve a ciclização de 4-dimetilamino-1,3-diasa-1,3-butadieno, protegido com grupos Boc, com N-metoxi-N-metilacrilamida, resultando na formação de um intermediário 6-4-dimetilamino-2-feniltetrahidropirimidina. Este intermediário é então utilizado para produzir as 4,6-5-acil-2-fenildi-hidropirimidinas não substituídas. A conversão do grupo amida de Weinreb em um grupo acil é realizada via substituição usando reagentes de organolítio ou Grignard, após a remoção do grupo dimetilamino com iodeto de metila (MeI), resultando em altos rendimentos. O grupo N-protetor pode ser facilmente removido para obter dihidropirimidinas N-não substituídas como uma mistura de tautômeros..</p><p>1) IDENTIFICAR REAÇÃO;</p><p>- Estratégia sintética para 5-acil-2-fenildi-hidropirimidinas.</p><p>1. CETONAS DE WEINREB</p><p>A síntese de cetonas de Weinreb é uma reação química usada na química orgânica para a formação de ligações carbono-carbono. Descoberta em 1981 por Steven M. Weinreb e Nahm Steven, essa reação oferece um método eficiente para sintetizar cetonas. O processo envolve substituições nucleofílicas em grupos acila.</p><p>I. A transformação de um cloreto de ácido em uma N,O-dimetilhidroxiamida, conhecida como amida de Weinreb</p><p>II. Seguida pelo tratamento subsequente dessa amida com um reagente organometálico, como um reagente de Grignard ou organolítio.</p><p>A principal vantagem desse método em comparação à adição de reagentes organometálicos a compostos de acilo é que ele previne o problema comum de adições secundárias indesejadas, que resultam na formação de um álcool.</p><p>2) MECANISMO;</p><p>2.1. Esquema 1</p><p>No mecanismo proposto, primeiramente o nitrogênio no anel com o grupo Boc ataca o grupo C=C ao lado, formando um anel cíclico de seis membros. Essa etapa é uma ciclização intramolecular. Posteriormnete, um reagente organolítico (RLi) reage com o grupo C=O, promovendo uma adição nucleofílica ao carbono carbonílico. O intermediário formado tem uma ligação com o lítio (Li) ao oxigênio, estabilizando o oxiânion formado. O intermediário é protonado, resultando na eliminação do lítio e na formação de um produto intermediário. O oxigenio passa a ter uma ligação dupla onde um grupo imínio é deslocado. A eliminação da dimetilamina leva à formação do produto final, que é um composto cíclico com uma estrutura complexa, incluindo um anel com nitrogênio e oxigênio.</p><p>2.2. Esquema 2</p><p>3) DAS REAÇÕES APRESENTADAS:</p><p>3.1. Reações de substituição</p><p>I. Substituição em grupo acila</p><p>As reações de substituição nucleofílica acílica ocorrem, geralmente, em compostos carbonilados possuidores de um grupo que pode servir como grupo abandonador (GA). Compostos que possuem essa característica, possuem um heteroátomo ligado a carbonila e, são os chamados derivados de ácidos carboxílicos.</p><p>Mecanismo de Substituição no Grupo Acila</p><p>3.2. Reações com Organometálicos</p><p>II. Composto Organolítio e Reagentes de Grignard</p><p>Devido à alta eletropositividade dos metais lítio e magnésio, as ligações C-Li e C-Mg são polarizadas em direção ao carbono. Compostos com essas ligações são nucleófilos fortes, capazes de atacar o grupo C=O, resultando na formação de um álcool e em uma nova ligação C-C. O carbono do composto organometálico atua como o átomo nucleofílico, devido à polarização dessas ligações.</p><p>A reação segue o mecanismo típico de adição à carbonila, onde o organolítio se adiciona, formando inicialmente um alcóxido. Após o consumo completo do MeLi, a adição de água à reação permite a obtenção do álcool.</p><p>Os reagentes orgânicos de magnésio, conhecidos como reagentes de Grignard (RMgX), apresentam comportamento reacional semelhante. Reagentes simples, como o cloreto de metilmagnésio (MeMgCl) e o brometo de fenilmagnésio (PhMgBr), estão disponíveis comercialmente.</p><p>4) PROPRIEDADES DO GRUPO DIHIDROPIRIMIDINAS;</p><p>As dihidropirimidinas, grupo de compostos destacados no artigo, têm muitas aplicações na indústria farmacêutica devido às suas diversas e promissoras propriedades biológicas. Esses compostos têm sido amplamente estudados e utilizados em diversas áreas da medicina devido às suas importantes atividades terapêuticas. Uma de suas principais propriedades é a atividade anticancerígena, onde as dihidropirimidinas têm potencial para inibir o crescimento de células cancerígenas e estão sendo estudadas como agentes quimioterápicos promissores porque interferem em processos celulares importantes para a sobrevivência e proliferação de células tumorais. Além disso, são eficazes na redução da inflamação, tornando-os candidatos a medicamentos anti-inflamatórios, e a sua capacidade de regular esta resposta inflamatória é essencial no tratamento de diversas doenças crónicas.</p><p>No contexto das doenças cardiovasculares, as dihidropirimidinas atuam como vasodilatadores, auxiliando no relaxamento dos vasos sanguíneos, auxiliando na redução da pressão arterial e tornando-as relevantes no desenvolvimento de tratamentos para hipertensão e outras condições relacionadas. Outro aspecto importante é sua atividade antibacteriana, o que amplia suas aplicações na preparação de agentes antimicrobianos contra infecções bacterianas. Além disso, sabe-se que essas moléculas atuam como antagonistas dos canais de cálcio, importantes no tratamento de doenças cardíacas e hipertensão, pois bloqueiam a entrada de cálcio nas células musculares lisas vasculares do sangue e do coração.</p><p>A dihidropirimidina também tem sido estudada como inibidor da quinase 1 associada à Rho (ROCK1), enzima fundamental na regulação da contração da musculatura lisa e do remodelamento vascular, que desempenha importante papel no circuito das doenças cardíacas. Recentemente, estes compostos têm sido explorados como potenciais agentes antivirais, especialmente para inibir a replicação do vírus da hepatite B, abrindo novas perspectivas para o tratamento desta infecção viral crónica.</p><p>5) CONDIÇÕES REACIONAIS;</p><p>As condições raciocino descritas no artigo para a síntese convergente de 4,6-não-substituídas 5-acil-2-fenildiidropirimidinas envolvem os reagentes utilizados e a solução do meio reacional,</p><p>Os reagentes utilizados foram a amida de Weinreb, usada como um intermediário crucial para a formação das cetonas desejadas, e organolítios ou organomagnesianos (reagentes de Grignard) que foram utilizados para reagir com a amida de Weinreb. A</p><p>reação geralmente é conduzida em solventes apolares, como tetraidrofurano (THF), devido à sua estabilidade em relação a reagentes organometálicos e sua capacidade de solvatar eficientemente íons metálicos. Também houve o uso de Li2CO3 como meio para a estratégia sintética para 5-acil-2-fenildi-hidropirimidinas que obteve uma reação controlada de rendimento de 71% como um único estereoisómero, que resultam da rotação dificultada em torno de uma ligação simples.</p><p>6) Propriedades das moléculas presentes na reação;</p><p>Molécula</p><p>Nome/Propriedades Químicas</p><p>4-dimetilamino-1,3-diasa-1,3-butadieno. Precursor em sínteses de compostos heterocíclicos.</p><p>N-metoxi-N-metilacrilamida. Inflamável, corrosivo e tóxico.</p><p>5-N-metoxi-N-metilacetamida-1-tercbutoxicarbonil-4-dimetilamino-2-feniltetrahidropirimidina.</p><p>1-tercbutoxicarbonil-5-acila-2-fenildihidropirimidina.</p><p>Carbonato de lítio. PF: 618-735°C, PE: 1310°C. Usado como medicamento no tratamento de transtornos mentais, como mania e esquizofrenia. Usado para produzir outros sais de lítio, como brometo de lítio e iodeto de lítio.</p><p>Tetraidrofurano. PF: -108,4°C, PE: 66°C. Inflamável, tóxico. Usado como solvente em diversas reações orgânicas.</p><p>Iodometano. PF: -64 a -67°C, PE: 41-43°C. Tóxico. Usado em sínteses orgânicas como fonte de grupos metilas.</p><p>REFERÊNCIAS:</p><p>1) NISHIMURA, Y.; KUBO, T.; OKAMOTO, Y.; CHO, H. Convergent synthesis of 4,6-unsubstituted 5-acyl-2-phenyldihydropyrimidines by substitution reactions of Weinreb amide group of tetrahydropyrimidines. Tetrahedron Letters, v. 57, n. 40, p. 4492-4495, 1 out. 2016.</p><p>2) SEHON, Clark A.; WANG, Gren Z.; VIET, Andrew Q.; GOODMAN, Krista B.; DOWDELL, Sarah E.; ELKINS, Patricia A.; SEMUS, Simon F.; EVANS, Christopher; JOLIVETTE, Larry J.; KIRKPATRICK, Robert B.; DUL, Edward; KHANDEKAR, Sanjay S.; YI, Tracey; WRIGHT, Lois L.; SMITH, Gary K.; BEHM, David J.; BENTLEY, Ross; DOE, Christopher P.; HU, Erding; LEE, Dennis. Inibidores de dihidropirimidina potentes, seletivos e biodisponíveis por via oral da Rho Kinase (ROCK1) como potenciais agentes terapêuticos para doenças cardiovasculares. Revista de Química Medicinal, v. 51, n. 21, p. 6631-6634, 2008. DOI: 10.1021/jm8005096.</p><p>3) Inibição da replicação do vírus da hepatite B pela depleção denucleocapsídeos induzida por drogas. Deres, CarlosumEnviar e-mail para Deres K.;Schröder, Claus H.; Schröder CH;Paessens, Arnold.;Goldmann, Siegfried ;Hacker, Hans Jörg ;WeberOlavo ;Kramer, Thomas ;Niewöhner, Ulrich ;Pleiss, Ulrich;Stoltefuss, Jürgenb ;</p><p>Graef, Erwin;Koletzki, Dianau</p><p>4) ELSHAMSY, A.; ALI, T.; OSMAN, M.; EL-KOUSSI, N. Recent progress in biological activities of dihydropyrimidine derivatives: an updated mini-review. Journal of Advanced Biomedical and Pharmaceutical Sciences, v. 6, n. 3, p. 114-123, 2023. DOI: 10.21608/jabps.2023.198467.1183.</p><p>1</p><p>image1.png</p><p>image2.png</p><p>image3.png</p><p>image4.png</p><p>image5.png</p><p>image6.png</p><p>image7.png</p><p>image8.png</p><p>image9.png</p><p>image10.jpg</p><p>image11.jpeg</p><p>image12.png</p><p>image13.jpeg</p><p>image14.jpeg</p><p>image15.jpeg</p><p>image16.png</p><p>image17.png</p><p>image18.png</p><p>image19.png</p><p>image20.png</p><p>image21.png</p><p>image22.png</p>