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<p>FUNDAMENTOS DE</p><p>QUÍMICA MEDICINAL</p><p>Lucimar Filot da</p><p>Silva Brum</p><p>Depressores do sistema</p><p>nervoso central</p><p>Objetivos de aprendizagem</p><p>Ao final deste texto, você deve apresentar os seguintes aprendizados:</p><p>� Identificar o mecanismo de ação dos diferentes depressores do sistema</p><p>nervoso central, bem como reações adversas e indicações clínicas.</p><p>� Compreender a relação entre estrutura química e atividade farmaco-</p><p>lógica dos diferentes depressores do sistema nervoso central.</p><p>� Analisar, química e farmacologicamente, as principais interações e</p><p>incompatibilidades medicamentosas.</p><p>Introdução</p><p>O sistema nervoso central (SNC) controla várias funções do organismo</p><p>e está envolvido em processos que regulam a formação da memória,</p><p>a ansiedade, o sono e o tônus muscular. Nesse contexto, os fármacos</p><p>com ação no SNC apresentam relevância terapêutica inestimável e são</p><p>utilizados para aliviar a dor, induzir o sono ou a excitação, diminuir o</p><p>apetite, aliviar a ânsia de vômito e controlar crises convulsivas.</p><p>Os agentes que atuam seletivamente no SNC podem ser usados para</p><p>tratar ansiedade, depressão, mania ou esquizofrenia, e exercem esses efeitos</p><p>sem alterar a consciência. Vale ressaltar que agentes estimulantes social-</p><p>mente aceitáveis e agentes depressores (por exemplo, ansiolíticos) contri-</p><p>buem para a estabilidade emocional, o alívio da ansiedade e o prazer. No</p><p>entanto, o uso excessivo desses fármacos pode levar à dependência física</p><p>ou a efeitos colaterais tóxicos (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016).</p><p>São considerados agentes depressores gerais (inespecíficos) do SNC</p><p>os gases e os vapores anestésicos, os álcoois alifáticos e alguns fármacos</p><p>hipnótico-sedativos. Esses compostos têm em comum a capacidade de</p><p>deprimir os tecidos excitáveis em todos os níveis do SNC, resultando na</p><p>redução da quantidade de transmissores liberados por cada impulso</p><p>nervoso, na depressão geral da reatividade pós-sináptica e no transporte</p><p>iônico. Nas concentrações subanestésicas, essas substâncias (por exemplo,</p><p>etanol) podem exercer efeitos relativamente específicos em alguns grupos</p><p>de neurônios, especialmente a tendência para causar dependência.</p><p>De forma geral, os fármacos depressores do SNC atuam como agonis-</p><p>tas, ligando-se aos receptores metabotrópicos ou ionotrópicos do neu-</p><p>rotransmissor GABA, modulando sua ação. A modulação da sinalização</p><p>GABA também constitui um mecanismo importante para o tratamento</p><p>da hiperatividade neuronal focal ou disseminada na epilepsia.</p><p>Neste capítulo, serão abordados os principais fármacos que atuam</p><p>como depressores do SNC, sua relação estrutura–atividade farmacológica</p><p>e seus principais efeitos colaterais e interações medicamentosas.</p><p>Depressores do sistema nervoso central</p><p>O ácido ϓ-aminobutírico (GABA) é o principal neurotransmissor inibi-</p><p>tório do SNC. Isso implica dizer que, uma vez ativado, a neurotransmissão</p><p>GABAérgica leva a um quadro de depressão das funções do SNC, afetando a</p><p>reatividade e a atenção, a formação da memória, a ansiedade, o sono e o tônus</p><p>muscular. Muitos fármacos agem como agonistas desse neurotransmissor, e</p><p>são empregados como hipnóticos, ansiolíticos e anticonvulsivantes.</p><p>Existem dois subtipos de receptores GABA (Figura 1): os ionotrópicos,</p><p>que são receptores regulados por canais iônicos e promovem a liberação do</p><p>neurotransmissor a partir da hiperpolarização de membrana; e os metabotró-</p><p>picos, que são receptores acoplados à proteína G.</p><p>Figura 1. Receptores de superfície de membranas dos tipos ionotrópicos e metabotrópicos.</p><p>Fonte: Luján (2004, p. 6).</p><p>Extracelular</p><p>Intracelular G</p><p>E</p><p>K+ Cl–</p><p>Cl–</p><p>Na+</p><p>Na+ K+</p><p>Receptor ionotrópico Receptor metabotrópico</p><p>Depressores do sistema nervoso central2</p><p>Os fármacos que atuam modulando ou inibindo a ação do GABA são</p><p>chamados, respectivamente, de fármacos agonistas e fármacos antagonistas,</p><p>e agem através da ligação ao receptor GABA (Figura 2).</p><p>Figura 2. Locais de ligação farmacológica no receptor GABAA.</p><p>Fonte: Brunton, Chabner e Knollmann (2016, p. 378).</p><p>Local de benzodiazepínico</p><p>Local de GABA</p><p>Local de barbitúrico</p><p>Local de esteroide</p><p>anestésicos</p><p>ou ansiogênicos</p><p>Local de picrotoxina</p><p>ConvulsivanteCl–</p><p>As principais classes de agentes depressores do SNC incluem os anesté-</p><p>sicos gerais inalatórios, os benzodiazepinícos, os barbitúricos, a morfina e</p><p>correlatos e o álcool.</p><p>Anestésicos gerais inalatórios</p><p>Os anestésicos gerais são fármacos que provocam a perda da consciência e</p><p>o bloqueio ou insensibilidade à dor, evitam reflexos autônomos, promovem</p><p>amnésia e o relaxamento muscular. Eles são administrados durante procedi-</p><p>mentos cirúrgicos, para que o paciente não responda aos estímulos dolorosos.</p><p>Antes, a ação farmacológica dos anestésicos era relacionada às proprieda-</p><p>des físico-químicas (teoria lipídica), já que eles não pertencem à uma classe</p><p>química específica. Observava-se que a potência anestésica está intimamente</p><p>ligada à solubilidade lipídica do composto, como mostra a Figura 3 (Regra</p><p>de Meyer-Overton).</p><p>3Depressores do sistema nervoso central</p><p>Figura 3. Correlação da potência anestésica com a solubilidade lipídica (coeficiente</p><p>de partição óleo-gás), conforme a Regra de Meyer-Overton. A potência anestésica</p><p>é expressa como pressão alveolar mínima (CAM). As moléculas com maior coefi-</p><p>ciente de partição óleo-gás são anestésicos gerais mais potentes, como mostra a</p><p>correlação no gráfico.</p><p>Fonte: Wouden e Miller ([2010?], p. 220).</p><p>10.000</p><p>10.000</p><p>1.000</p><p>1.000</p><p>100</p><p>100</p><p>10</p><p>10</p><p>1</p><p>1</p><p>0,1</p><p>0,1</p><p>0,01</p><p>0,01</p><p>Po</p><p>tê</p><p>nc</p><p>ia</p><p>(1</p><p>/a</p><p>tm</p><p>)</p><p>Coe�ciente de partição óleo-gás</p><p>Nitrogênio</p><p>Óxido nitroso</p><p>Xenônio</p><p>Ciclopropano</p><p>Éter dietílico En�urano</p><p>Iso�urano Halotano</p><p>Metoxi�urano</p><p>Tiometoxi�urano</p><p>Atualmente, sabe-se que os anestésicos são capazes de interagir, através</p><p>de diferentes mecanismos, com as proteínas e lipídeos de membrana neuronal,</p><p>além de reduzirem a excitação, abrindo canais de K+, e inibirem a transmissão</p><p>sináptica excitatória de canais iônicos, como de receptores de NMDA (N-metil</p><p>D-Aspartato) e receptores de 5-HT (5-hidroxitriptamina) (RANG et al., 2016).</p><p>Os anestésicos, na sua maioria, potencializam a ação do GABA sobre o</p><p>receptor GABAA, ligando-se aos bolsões hidrofóbicos dentro de diferentes</p><p>subunidades de receptor GABA. Estudos sugerem que os anestésicos voláteis</p><p>podem ligar-se a uma interface entre as subunidades α e β, enquanto que</p><p>os anestésicos intravenosos se ligam somente à subunidade β (BRUNTON;</p><p>CHABNER; KNOLLMANN, 2016).</p><p>Depressores do sistema nervoso central4</p><p>São considerados anestésicos substâncias de estruturas diversas, como gases</p><p>simples (óxido nitroso e xenônio), hidrocarbonetos halogenados (isoflurano),</p><p>halotano e éter.</p><p>Benzodiazepínicos</p><p>Os benzodiazepínicos (BZD) são moduladores de alta afinidade e altamente</p><p>seletivos, que se ligam a um único sítio dos receptores GABAA. Ao ligar-se</p><p>a esse sítio específico (sítio de ligação alostérico), provocam o aumento da</p><p>neurotransmissão GABAérgica. Isso ocorre porque os benzodiazepínicos</p><p>provocam uma modulação positiva, induzindo o aumento da afinidade dos</p><p>receptores pelo agonista GABA e potencializando a regulação dos canais na</p><p>presença desse neurotransmissor.</p><p>Quando há concentração baixa do GABA, os BZD provocam o aumento da</p><p>frequência de abertura dos canais de Cl-. No entanto, quando há concentração</p><p>regular de GABA na fenda sináptica, a desativação do receptor é prolongada,</p><p>indicando aumento da ligação de GABA ao receptor e levando ao aumento</p><p>do influxo de Cl-, hiperpolarização da membrana, reduzindo a excitabilidade</p><p>neuronal.</p><p>Dessa forma, os BZD possuem efeitos sedativos, hipnóticos, ansiolíticos</p><p>e anestésicos. O Diazepam e o Alprazolam são BZD utilizados no trata-</p><p>mento da ansiedade grave e crônica, associada ou não a casos de depressão</p><p>ou esquizofrenia.</p><p>A estrutura básica dos BZD é composta por um anel aromático ligado a</p><p>um heterociclo de sete membros contendo dois nitrogênios nas posições 1 e 4,</p><p>na sua maioria contendo grupo amida vizinho ao N-1, exceto pelo clobazam,</p><p>que possui os N nas posições 1 e 5. Esse heterociclo, por sua vez, liga-se a</p><p>outro anel aromático. As estruturas do triazolam, alprazolam e midazolam</p><p>incluem adição de um anel triazólico na posição 1,2. Essencialmente, os BZD</p><p>diferenciam-se pelos diferentes radicais ligados à molécula nas posições</p><p>destacadas na Figura 4.</p><p>5Depressores do sistema nervoso central</p><p>Figura 4. Estrutura básica dos BZD. Grupos funcionais indicados na estrutura em posições</p><p>específicas potencializam a atividade ansiolítica da molécula.</p><p>Fonte: Requião (2014, documento on-line).</p><p>Grupo retirador</p><p>de elétrons</p><p>R3 = Cl, NO2, CF3</p><p>Fenila com grupo</p><p>retirador de elétrons</p><p>R2’ = o–F, o-Cl</p><p>Potência ansiolítica</p><p>R1 = CH3</p><p>R2 = H</p><p>Alguns grupos funcionais, quando localizados em determinadas posições,</p><p>potencializam a atividade ansiolítica dos BZD. A Figura 4 mostra as principais</p><p>posições-alvo de modificações e grupos funcionais que permitem melhor</p><p>interação fármaco-receptor. Por exemplo, observa-se a necessidade de grupo</p><p>retirador de elétrons na posição 7, para que haja atividade sedativo-hipnótica.</p><p>Substituintes nas posições 6, 8 e 9 diminuem a atividade ansiolítica, e a presença</p><p>de OH na posição 3 facilita a excreção da molécula.</p><p>Os benzodiazepínicos podem, também, ser classificados de acordo com</p><p>o tempo de ação em curto, médio e longo prazo (Quadro 1), sendo, então,</p><p>administrados de acordo com o objetivo do tratamento ou efeito que se busca.</p><p>Os BZD de curto prazo são utilizados como hipnóticos na indução do sono,</p><p>utilizados principalmente por alcoolista, que tem o sono prejudicado pela</p><p>ação inibidora do álcool.</p><p>Depressores do sistema nervoso central6</p><p>Fonte: Forman et al. ([2010?], documento on-line).</p><p>Benzodiazepínico Usos clínicos Duração de ação</p><p>Midazolam Pré-anestésico,</p><p>anestésico geral IV</p><p>Ação curta (3 a 8 horas)</p><p>Clorazepato Transtornos de</p><p>ansiedade, convulsões</p><p>Ação curta (3 a 8 horas)</p><p>Alprazolam Transtornos de</p><p>ansiedade, fobias</p><p>Ação intermediária</p><p>(11 a 20 horas)</p><p>Lorazepam Transtornos de ansiedade,</p><p>estado de mal epiléptico,</p><p>anestésico geral IV</p><p>Ação intermediária</p><p>(11 a 20 horas)</p><p>Clordiazepóxido Transtornos de ansiedade,</p><p>abstinência de álcool</p><p>Ação longa (1 a 3 dias)</p><p>Clonazepam Convulsões Ação longa (1 a 3 dias)</p><p>Diazepam Transtornos de ansiedade,</p><p>estado de mal epiléptico,</p><p>relaxamento muscular,</p><p>anestésico geral IV,</p><p>abstinência de álcool</p><p>Ação longa (1 a 3 dias)</p><p>Triazolam Insônia Ação curta (3 a 8 horas)</p><p>Estazolam Insônia Ação intermediária</p><p>(11 a 20 horas)</p><p>Temazepam Insônia Ação intermediária</p><p>(11 a 20 horas)</p><p>Flurazepam Insônia Ação longa (1 a 3 dias)</p><p>Quazepam Insônia Ação longa (1 a 3 dias)</p><p>Quadro 1. Usos clínicos e tempo de ação dos benzodiazepínicos</p><p>Barbitúricos</p><p>Os fármacos barbitúricos foram introduzidos clinicamente na metade do</p><p>século XX e continuam sendo utilizados para o tratamento da epilepsia, como</p><p>anestésicos gerais e no controle da hipertensão intracraniana. Seu mecanismo</p><p>de ação é baseado na interação com o receptor GABAA na subunidade β.</p><p>7Depressores do sistema nervoso central</p><p>A neurotransmissão GABAérgica é intensificada pelos barbitúricos no</p><p>tronco encefálico e nos neurônios motores da medula espinhal, provocando</p><p>sedação, amnésia, perda da consciência, relaxando os músculos e suprimindo</p><p>os reflexos.</p><p>A ação dos barbitúricos como modulador alostérico do GABA é mais</p><p>potente que a ação dos benzodiazepínicos. Isso pode estar relacionado com os</p><p>diferentes tipos de sítio de ligação aos quais esses fármacos se ligam. Dessa</p><p>forma, as overdoses dos benzodiazepínicos são profundamente sedativas, mas</p><p>raramente perigosas, enquanto que a overdose dos barbitúricos pode levar a</p><p>hipnoses profundas, coma depressão respiratória e até a morte, nos casos em</p><p>que não há intervenção terapêutica de suporte.</p><p>O esqueleto básico dos barbitúricos é composto de um anel pirimidínico que</p><p>contém pelo menos duas carbonilas ligadas ao anel. A duração do seu efeito</p><p>hipnótico está relacionado a substituintes que aumentam a lipossolubilidade</p><p>da molécula e consequentemente o tempo de duração do efeito, como a</p><p>presença de cadeias alquílicas ramificadas. A duração de ação de um</p><p>barbitúrico é determinada pela rapidez com que o fármaco é redistribuído do</p><p>cérebro para outros compartimentos menos vasculares, parti-cularmente para</p><p>o músculo e a gordura (Figura 5). (FORMAN et al., [2010?]).</p><p>Figura 5. Estrutura básica dos barbitúricos. Relação estrutura–atividade destacada de</p><p>acordo com a presença de determinados substituintes em posições específicas na molécula.</p><p>Fonte: Zamberlam (2016, documento on-line).</p><p>Efeitos adversos</p><p>R = H</p><p>Lipossolubilidade</p><p>Duração de ação</p><p>X = S</p><p>Efeito hipnótico</p><p>Lipossolubilidade</p><p>Duração de ação</p><p>R1 e R2 = fenila,</p><p>alquila rami�cada</p><p>Depressores do sistema nervoso central8</p><p>Opioides</p><p>O ópio é originário do látex obtido de cápsulas imaturas das flores de Papaver</p><p>somniferum, milenarmente conhecidas por seus efeitos analgésicos, hipnóticos</p><p>e narcóticos. A morfina, o primeiro opioide isolado dessa planta, teve sua</p><p>estrutura identificada somente em 1925.</p><p>Opioides são todas as substâncias naturais ou sintéticas (exógenas) que inte-</p><p>ragem com receptores opioides e produzem efeitos semelhantes ao da morfina</p><p>(Figura 6). Estão inclusos nesse grupo os peptídeos endógenos. Opiáceos são os</p><p>compostos que estão relacionados estruturalmente com a morfina e a codeína.</p><p>O mecanismo de ação dos opioides ocorre com a ligação a receptores</p><p>opioides específicos. Todos os receptores opioides são acoplados à proteína</p><p>G, e, por isso, inibem a adenilato ciclase e ativam a via da MAP kinase. Além</p><p>disso, provocam a hiperpolarização dos neurônios com a abertura de canais</p><p>de K+ e reduzem a liberação de neurotransmissores através da inibição dos</p><p>canais de Ca2+.</p><p>Os receptores opioides estão amplamente distribuídos no SNC e quatro</p><p>deles são os mais importantes: os µ, κ, δ e ORL-1. De maneira geral, a ação</p><p>dos opioides sobre seus receptores levam a efeitos como analgesia, euforia,</p><p>sedação, miose, depressão respiratória, constipação, náusea e supressão do</p><p>reflexo da tosse. Os opioides com potentes efeitos analgésicos têm sua ação</p><p>desencadeada pela ativação dos receptores µ, κ e δ.</p><p>Figura 6. Estrutura química dos opioides.</p><p>Fonte: Ferreira e Faccione (2005, p. 127).</p><p>mor�na e derivados derivados da oripavina derivados do mor�nano metanobenzazocinas e</p><p>relacionados</p><p>derivados do cicloexanoldifenilpropilamina e derivadosfenilpiperidinas</p><p>9Depressores do sistema nervoso central</p><p>Existem semelhanças estruturais entre os opioides, em que o farmacóforo</p><p>N-metil-γ-fenilpiperidina é o principal responsável pela ação farmacológica</p><p>dessa classe. Alguns hipoanalgésicos, como as encefalinas, apresentam resíduo</p><p>tiramínico e, portanto, não possuem o anel piperidínico.</p><p>A Figura 7 apresenta a relação estrutura–atividade dos derivados da</p><p>morfina.</p><p>Figura 7. Relação estrutura–atividade dos derivados da morfina.</p><p>Fonte: Ferreira e Faccione (2005, p. 128).</p><p>saturação → aumento de potência</p><p>grupo volumoso → antagonistas</p><p>demetilação → diminuição da potêcnia</p><p>eteri�cação → diminuição de potência</p><p>oxidação</p><p>eteri�cação aumento de potência</p><p>Álcool</p><p>Há milênios, o etanol é consumido como uma bebida ou droga pela huma-</p><p>nidade. Seus efeitos fisiológicos afetam vários órgãos do corpo humano, tais</p><p>como fígado, coração, estômago e vasos sanguíneos, mas é o SNC que mais</p><p>responde por seu efeito como droga de abuso.</p><p>Em relação às outras drogas, é preciso uma quantidade bem maior do etanol</p><p>para que exerça efeito depressor no SNC. A ingestão de doses moderadas leva</p><p>a um efeito ansiolítico e permite uma desinibição comportamental, diminuindo</p><p>também a sensação de medo e punição. A sensação de euforia proporcionada</p><p>pelo álcool é gerada pela ativação de receptores dopamínicos existentes no</p><p>nucleus accumbens, o que leva à confusão do álcool como um estimulante</p><p>Depressores do sistema nervoso central10</p><p>do SNC. No entanto, em doses elevadas, a intoxicação grave pelo etanol leva</p><p>à depressão</p><p>do SNC, produzindo efeito sedativo.</p><p>O álcool altera o equilíbrio entre a neurotransmissão excitatória e inibitória,</p><p>pois altera simultaneamente as funções de algumas proteínas que podem afetar</p><p>a excitabilidade dos neurônios. Além disso, também é capaz de interagir com os</p><p>lipídeos da membrana neuronal, provocando alterações na sua permeabilidade</p><p>e nas funções de proteínas e levando ao prejuízo do funcionamento das bombas</p><p>de Na+/K+ e das ATPases, levando ao comprometimento da condução elétrica.</p><p>Como alvos do etanol, estão os receptores GABAA, através da estimulação</p><p>dos canais de Cl-; os receptores ionotrópicos excitatórios do glutamato, atra-</p><p>vés da inibição de receptores NMDA (N-metil-D-aspartato) e não-NMDA;</p><p>receptores nicotínicos da acetilcolina e dos canais de K+, entre outros sistemas</p><p>neuroquímicos, de acordo com o nível de intoxicação.</p><p>Interações medicamentosas envolvendo os</p><p>depressores do SNC</p><p>Um grande número de interações medicamentosas entre os depressores do</p><p>SNC está documentado, e sua importância clínica é muito significativa. Em</p><p>um número considerável de casos, essas interações podem potenciar os efeitos</p><p>tóxicos dos fármacos, como a hipotensão, diminuir a eficácia dos antirretro-</p><p>virais, aumentar o efeito depressor, podendo causar parada respiratória, entre</p><p>outros. Além disso, você deve ter em mente que é importante apurar todos os</p><p>fármacos utilizados pelo paciente e potenciais drogas de abuso, incluindo o</p><p>álcool, de modo a prevenir, identificar e atuar rapidamente face a interações</p><p>medicamentosas (KARALLIEDDE et al., 2011).</p><p>O Quadro 1 apresenta exemplos de interações medicamentosas envolvendo</p><p>os depressores do SNC.</p><p>11Depressores do sistema nervoso central</p><p>Droga Coadministração Efeito Mecanismo</p><p>Anestésicos</p><p>inalantes</p><p>Amiodarona Amiodarona</p><p>pode aumentar</p><p>os efeitos</p><p>depressores</p><p>sobre o</p><p>miocárdio,</p><p>causados pelos</p><p>anestésicos</p><p>inalatórios</p><p>Efeito aditivo</p><p>Anestésicos</p><p>inalantes</p><p>Diurético Aumento</p><p>do efeito</p><p>hipotensivo</p><p>Efeito aditivo, como</p><p>os anestésicos,</p><p>causam graus</p><p>variados de</p><p>depressão</p><p>miocárdica e/</p><p>ou vasodilatação,</p><p>enquanto os</p><p>diuréticos tendem</p><p>a diminuir volume</p><p>circulatório</p><p>Halotano Terbutalina, teofilina Casos de</p><p>arritmias</p><p>quando esses</p><p>broncodilatadores</p><p>são</p><p>coadministrados</p><p>com halotano</p><p>Possivelmente,</p><p>devido à</p><p>sensibilização</p><p>do miocárdio</p><p>à circulação de</p><p>catecolaminas</p><p>Propofol Betabloqueadores Risco de</p><p>episódios</p><p>hipotensivos</p><p>graves durante</p><p>a indução</p><p>da anestesia,</p><p>inclusive com o</p><p>uso de colírios</p><p>com timolol</p><p>A maioria dos</p><p>anestésicos</p><p>intravenosos</p><p>são depressores</p><p>do miocárdio e</p><p>vasodilatadores,</p><p>podendo ocorrer</p><p>hipotensão</p><p>Quadro 1. Interações medicamentosas envolvendo os depressores do SNC</p><p>(Continua)</p><p>Depressores do sistema nervoso central12</p><p>Quadro 1. Interações medicamentosas envolvendo os depressores do SNC</p><p>Droga Coadministração Efeito Mecanismo</p><p>Opioides ISRS 1. Possível ↓</p><p>efeito analgésico</p><p>de oxicodona</p><p>e tramadol;</p><p>2. Aumento</p><p>dos efeitos da</p><p>serotonina,</p><p>incluindo</p><p>possíveis casos</p><p>de síndrome</p><p>seratoninérgica</p><p>quando os</p><p>opiáceos</p><p>(oxicodona,</p><p>petidina,</p><p>pentazocina,</p><p>tramadol) são</p><p>coadministrados</p><p>com fluoxetina</p><p>e sertralina;</p><p>3. Possível</p><p>aumento dos</p><p>níveis séricos de</p><p>codeína, fentanil,</p><p>metadona,</p><p>petidina e níveis</p><p>de tramadol</p><p>1. Incerto. A</p><p>paroxetina inibe</p><p>a CYP2D6, que é</p><p>necessária para</p><p>produzir a forma</p><p>ativa do tramadol;</p><p>2. Incerto;</p><p>3. ISRS inibem o</p><p>metabolismo de</p><p>opioides mediados</p><p>por CYP2D6</p><p>Tramadol Antipsicóticos Aumenta os</p><p>riscos de ataques</p><p>psicóticos</p><p>Efeitos aditivos</p><p>Codeína Inibidores de</p><p>protease, cimetidina</p><p>Diminui a eficácia</p><p>da codeína</p><p>Inibição do</p><p>metabolismo</p><p>da codeína</p><p>mediado pelo</p><p>CYP2D6 aos seus</p><p>metabolitos ativos</p><p>(Continua)</p><p>(Continuação)</p><p>13Depressores do sistema nervoso central</p><p>Droga Coadministração Efeito Mecanismo</p><p>Opioides</p><p>Digoxina Aumento das</p><p>concentrações</p><p>de digoxina</p><p>podem ocorrer</p><p>com tramadol</p><p>Desconhecido</p><p>Estrogênios O efeito da</p><p>morfina pode</p><p>ser diminuído</p><p>com o uso de</p><p>contraceptivos</p><p>orais</p><p>O metabolismo</p><p>hepático da morfina</p><p>é aumentado</p><p>Progestágenos Gestodeno</p><p>aumenta o efeito</p><p>da buprenorfina</p><p>Diminuição do</p><p>metabolismo</p><p>da buprenorfina</p><p>mediado por</p><p>CYP3A4</p><p>Barbitúricos</p><p>Betabloqueadores Aumento</p><p>do efeito</p><p>hipotensivo</p><p>Efeito hipotensivo</p><p>aditivo</p><p>Ácido fólico Diminui os</p><p>efeitos do</p><p>antiepiléptico</p><p>Incerto</p><p>Tibolona Diminui os</p><p>níveis séricos</p><p>de tibolona</p><p>Indução do</p><p>metabolismo</p><p>da tibolona</p><p>Vitamina B6 Diminui os níveis</p><p>séricos dos</p><p>barbitúricos</p><p>Incerto</p><p>BZD Diminui os níveis</p><p>séricos dos</p><p>barbitúricos</p><p>Indução do</p><p>metabolismo dos</p><p>barbitúricos</p><p>Quadro 1. Interações medicamentosas envolvendo os depressores do SNC</p><p>(Continuação)</p><p>(Continua)</p><p>Depressores do sistema nervoso central14</p><p>Quadro 1. Interações medicamentosas envolvendo os depressores do SNC</p><p>Droga Coadministração Efeito Mecanismo</p><p>BZD</p><p>AINEs Diclofenaco</p><p>via parenteral</p><p>pode diminuir</p><p>a dosagem de</p><p>midazolam</p><p>necessária para</p><p>obter sedação</p><p>Desconhecido</p><p>Opioides Aumento</p><p>de sedação</p><p>com BZD</p><p>Efeito depressor</p><p>da respiração</p><p>de morfina é</p><p>antagonizado</p><p>pelo lorazepam</p><p>Efeito aditivo,</p><p>ambos são</p><p>sedativos</p><p>Midazolam,</p><p>triazolam,</p><p>alprazolam</p><p>Eritromicina,</p><p>claritromicina</p><p>Aumentam os</p><p>níveis do BZD</p><p>Inibição do</p><p>metabolismo</p><p>mediado pela</p><p>CYP3 A4</p><p>Alprazolam,</p><p>midazolam,</p><p>diazepam</p><p>Antineoplásicos e</p><p>imunomoduladores</p><p>– ciclosporina</p><p>Provável</p><p>aumento das</p><p>concentrações</p><p>plasmáticas e</p><p>risco de aumento</p><p>de sedação</p><p>Esses BZD são</p><p>metabolizados</p><p>primeiramente</p><p>por CYP3 A4,</p><p>que é inibido</p><p>moderadamente</p><p>pela ciclosporina</p><p>BZD</p><p>Inibidores da MAO Depressão</p><p>aditiva do SNC,</p><p>variando de</p><p>sonolência</p><p>a coma e</p><p>depressão</p><p>respiratória</p><p>Efeitos depressores</p><p>sinérgicos na</p><p>função do SNC</p><p>Mirtazapina Aumento de</p><p>sedação</p><p>Efeito aditivo</p><p>(Continuação)</p><p>(Continua)</p><p>15Depressores do sistema nervoso central</p><p>Quadro 1. Interações medicamentosas envolvendo os depressores do SNC</p><p>Droga Coadministração Efeito Mecanismo</p><p>BZD</p><p>Antidepressivos</p><p>tricíclicos</p><p>Possível aumento</p><p>da concentração</p><p>plasmática do</p><p>diazepam</p><p>Inibição do</p><p>metabolismo do</p><p>diazepam, mediado</p><p>por CYP2 C19. O</p><p>significado clínico</p><p>disso depende se</p><p>as vias alternativas</p><p>do metabolismo do</p><p>diazepam também</p><p>são inibidas por</p><p>medicamentos</p><p>coadministrados</p><p>Alprazolam</p><p>ISRS: fluoxetina,</p><p>paroxetina</p><p>Aumento de</p><p>concentração</p><p>plasmática e</p><p>interferência</p><p>na atividade</p><p>psicomotora</p><p>Alprazolam,</p><p>diazepam e</p><p>midazolam</p><p>estão sujeitos ao</p><p>metabolismo por</p><p>CYP3 A4. Fluoxetina</p><p>e paroxetina inibem</p><p>a enzima CYP3 A4.</p><p>Sertralina é um</p><p>inibidor fraco</p><p>Clonazepam</p><p>Antiepiléticos:</p><p>barbitúricos,</p><p>carbamazepina,</p><p>fenitoína</p><p>Diminuem</p><p>os níveis</p><p>plasmáticos</p><p>desses</p><p>antiepiléticos</p><p>Indução do</p><p>metabolismo</p><p>Alprazolam,</p><p>clordia-</p><p>zepóxido,</p><p>diazepam,</p><p>lorazepam,</p><p>midazolam,</p><p>oxazepam,</p><p>temazepam</p><p>Antifúngicos:</p><p>itraconazol,</p><p>cetoconazol,</p><p>voriconazol</p><p>Aumento de</p><p>concentração</p><p>plasmática</p><p>dos BZD</p><p>Compostos</p><p>que inibem</p><p>determinadas</p><p>enzimas hepáticas</p><p>(particularmente</p><p>o citocromo P450</p><p>3A4) podem</p><p>aumentar a</p><p>concentração dos</p><p>BZD e acentuar</p><p>sua atividade</p><p>(Continuação)</p><p>(Continua)</p><p>Depressores do sistema nervoso central16</p><p>Quadro 1. Interações medicamentosas envolvendo os depressores do SNC</p><p>Droga Coadministração Efeito Mecanismo</p><p>BZD</p><p>Anti-hipertensivos:</p><p>clonidina e</p><p>moxonidina</p><p>Clonidina e</p><p>moxonidina</p><p>exacerbam os</p><p>efeitos sedativos</p><p>dos BZD</p><p>Incerto</p><p>Anti-</p><p>parkingsonianos:</p><p>levodopa</p><p>Risco de</p><p>diminuição</p><p>do efeito da</p><p>levodopa</p><p>Incerto</p><p>Antipsicóticos Risco de sedação</p><p>excessiva,</p><p>principalmente</p><p>com clozapina</p><p>Efeito aditivo</p><p>Inibidores da</p><p>transcriptase</p><p>reversa: zidovudina</p><p>Aumento dos</p><p>efeitos adversos,</p><p>incluindo</p><p>aumento da</p><p>incidência</p><p>de dores de</p><p>cabeça quando</p><p>coadministrado</p><p>com oxazepam.</p><p>Incerto</p><p>Inibidor de protease Aumento dos</p><p>efeitos adversos,</p><p>principalmente</p><p>de sedação</p><p>Inibição do</p><p>metabolismo dos</p><p>BZD e buspirona,</p><p>mediado pela</p><p>enzima CYP3 A4</p><p>Betabloqueadores Aumento</p><p>do efeito</p><p>hipotensivo</p><p>Efeito hipotensivo</p><p>aditivo; ansiolíticos</p><p>e hipnóticos</p><p>podem causar</p><p>hipotensão</p><p>postural</p><p>Bloqueadores dos</p><p>canais de cálcio:</p><p>diltiazem, verapamil</p><p>Aumento das</p><p>concentrações</p><p>plasmáticas de</p><p>midazolam e</p><p>tiazolam por</p><p>diltiazem e</p><p>verapamil</p><p>Diltiazem e</p><p>verapamil inibem</p><p>o metabolismo</p><p>de midazolam e</p><p>triazolam mediado</p><p>por CYP3 A4</p><p>(Continuação)</p><p>(Continua)</p><p>17Depressores do sistema nervoso central</p><p>Quadro 1. Interações medicamentosas envolvendo os depressores do SNC</p><p>Droga Coadministração Efeito Mecanismo</p><p>Alprazolam,</p><p>diazepam</p><p>Glicosídeos</p><p>cardiotônicos:</p><p>digoxina</p><p>Alprazolam</p><p>e diazepam</p><p>podem aumentar</p><p>os níveis de</p><p>digoxina</p><p>Diminuição da</p><p>excreção renal</p><p>da digoxina</p><p>Diazepam</p><p>Modafinil Podem aumentar</p><p>os níveis</p><p>plasmáticos</p><p>de diazepam</p><p>Modafinil é um</p><p>inibidor reversível</p><p>da CYP2C19</p><p>Betabloqueadores Pode,</p><p>ocasionalmente,</p><p>causar aumento</p><p>de sedação</p><p>durante o</p><p>tratamento com</p><p>metoprolol e</p><p>propranolol</p><p>Propranolol e</p><p>metoprolol inibem</p><p>o metabolismo</p><p>de diazepam</p><p>BZD</p><p>Disulfiram Aumento</p><p>dos níveis</p><p>plasmáticos</p><p>dos BZD</p><p>Inibição do</p><p>metabolismo</p><p>Lofexidina Aumento de</p><p>sedação</p><p>Efeito aditivo</p><p>Nitratos Aumento</p><p>do efeito</p><p>hipotensivo</p><p>Efeito hipotensivo</p><p>aditivo</p><p>BZD (não</p><p>loraze-</p><p>pam ou</p><p>temazepam)</p><p>Bloqueadores</p><p>de receptores</p><p>H2: cimetidina</p><p>e ranitidina</p><p>Aumento da</p><p>eficácia e dos</p><p>efeitos adversos</p><p>dos BZD</p><p>Cimetidina é um</p><p>inibidor da CYP3</p><p>A4, CYP2D6,</p><p>CYP2C19 e CYP1A2</p><p>(Continuação)</p><p>(Continua)</p><p>Depressores do sistema nervoso central18</p><p>Quadro 1. Interações medicamentosas envolvendo os depressores do SNC</p><p>Droga Coadministração Efeito Mecanismo</p><p>BZD</p><p>Baclofen, tizanidina Aumento</p><p>do efeito</p><p>hipotensivo</p><p>Efeito hipotensivo</p><p>aditivo</p><p>Baclofen,</p><p>metocarbamol,</p><p>tizanidina</p><p>Aumento da</p><p>sedação</p><p>Efeito aditivo</p><p>Estrogênio,</p><p>progesterona</p><p>Relatos de</p><p>hemorragias</p><p>quando os</p><p>BZD são</p><p>coadministrados</p><p>com</p><p>contraceptivos</p><p>orais</p><p>Incerto</p><p>Cilostazol Midazolam</p><p>aumenta</p><p>os níveis</p><p>plasmáticos</p><p>de cilostazol</p><p>Midazolam inibe</p><p>o metabolismo do</p><p>cilostazol mediado</p><p>por CYP3 A4</p><p>Timoxamina Aumento</p><p>do efeito</p><p>hipotensivo</p><p>Efeito hipotensivo</p><p>aditivo</p><p>Ativadores do</p><p>canal de potássio</p><p>Aumento</p><p>do efeito</p><p>hipotensivo</p><p>Efeito hipotensivo</p><p>aditivo</p><p>Inibidores da</p><p>bomba de prótons:</p><p>omeprazol/</p><p>esomeprazol</p><p>Aumento da</p><p>eficácia e dos</p><p>efeitos colaterais</p><p>dos BZD</p><p>Inibição do</p><p>metabolismo via</p><p>CYP450 (alguns</p><p>mostram inibição</p><p>competitiva via</p><p>CYP2 C19)</p><p>AINES: anti-inflamatórios não esteroides; BZD: benzodiazepínicos; CYP3 A4: citocromo</p><p>P450 3A4; MAO; monoamino-oxidase; CYP3 A4: enzima citocromo P450 3A4; CYP2 C19:</p><p>enzima citocromo P450 2C19; CYP2D6: enzima citocromo P450 2D6; CYP1A2: enzima</p><p>citocromo P4501A2; P-gp: glicoproteína P; MRP-2: proteína de resistência a múltiplos</p><p>fármacos-2.</p><p>(Continuação)</p><p>19Depressores do sistema nervoso central</p><p>BRUNTON, L. L.; CHABNER, B. A.; KNOLLMANN, B. C. As bases farmacológicas da terapêutica</p><p>de Goodman & Gilman. 12. ed. Porto Alegre: AMGH, 2016.</p><p>FERREIRA, D. T.; FACCIONE, M. Opiáceos, opióides de ação analgésica e antagonistas.</p><p>Semina: Ciências Exatas e Tecnológicas, Londrina, v. 26, n. 2, p. 125-136, jul./dez. 2005.</p><p>Disponível em:<http://www.uel.br/proppg/portal/pages/arquivos/pesquisa/semina/</p><p>pdf/semina_26_2_22_25.pdf>. Acesso em: 10 dez. 2018.</p><p>FORMAN, S. A. et al. Farmacologia da neurotransmissão GABAérgica e glutamatérgica.</p><p>[2010?].Disponívelem:<http://leg.ufpi.br/subsiteFiles/lapnex/arquivos/files/Farma-</p><p>cologia%20da%20neurotransmissao%20gabaergica%20e%20glutamatergica.pdf>.</p><p>Acesso em: 10 dez. 2018.</p><p>KARALLIEDDE, L. et al. Adverse drug interactions: a handbook for prescribers. British</p><p>Journal of Clinical Pharmacology, v. 71, n. 2, p. 301, 2011.</p><p>LUJÁN, R. Bases moleculares de la señalización neuronal. Ciencia al Día Internacional,</p><p>v. 5, n. 2, abr. 2004. Disponível em:<http://www.ciencia.cl/CienciaAlDia/volumen5/</p><p>numero2/articulos/CADi_v5_n2_art5.pdf>. Acesso em: 10 dez. 2018.</p><p>RANG, H. P. et al. Rang & Dale Farmacologia. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.</p><p>RANG, H.P.; RITTER, J.M.; FLOWER, R.J.; HENDERSON, G. Rang & Dale – Farmacologia. 8ª</p><p>Ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.</p><p>REQUIÃO, T. Anestésicos gerais. 2014. Disponível em:<https://pt.slideshare.net/tamara-</p><p>requiaoperalva/anestesicosgerais2007>. Acesso em: 10 dez. 2018.</p><p>ZAMBERLAM, C. R. Fármacos ansiolíticos. 2016. Disponível em: <https://www.slideshare.</p><p>net/JaquelineAlmeida26/aula-de-farmacologia-sobre-frmacos-ansiolticos>. Acesso</p><p>em: 10 dez. 2018.</p><p>WOUDEN, J.; MILLER, K W. Farmacologia dos anestésicos gerais. [2010?]. Disponível em:</p><p><http://leg.ufpi.br/subsiteFiles/lapnex/arquivos/files/Farmacologia%20dos%20anes-</p><p>tesicos%20gerais.pdf>. Acesso em: 10 dez. 2018.</p><p>Depressores do sistema nervoso central20</p><p>Conteúdo:</p>