Caderno Imunologia P2

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<p>domingo, 2 de abril de 2023</p><p>Caderno Imunologia P2</p><p>Resposta imunológica mediada</p><p>por Linfócitos T</p><p>• Resposta adaptativa celular.</p><p>• Reconhecimento por linfócitos B e T</p><p>naive no encontro com os antígenos,</p><p>no linfonodo (recirculação de</p><p>linfócitos nos órgãos linfóides</p><p>secundários). Ocorre a expansão</p><p>clonal (multiplicação que gera células</p><p>iguais) e diferenciação em células</p><p>efetoras (ativação dos</p><p>linfócitos).Após a ativação no órgão</p><p>secundário, sai e vai para periferia</p><p>realizar suas funções, removendo o</p><p>agente infeccioso. Se for TCD4, na</p><p>periferia ele vai ativar macrófagos,</p><p>linfócitos B e outras células, as</p><p>ajudando. O TCD4 (helper) ajuda</p><p>todas as células do sistema</p><p>imunológico a funcionar, qualquer</p><p>uma (pode ser Th1 ou Th2). Se for</p><p>TCD8 (citotóxico - CTL), ele vai</p><p>causar a morte da célula alvo</p><p>infectada ou célula neoplásica.</p><p>• Quando o antígeno chega pela</p><p>corrente sanguínea, ele é capturado</p><p>e processado pelas células</p><p>dendríticas e levado ao baço, que</p><p>fará sua remoção.</p><p>• A apresentação ocorre pelas células</p><p>dendríticas. Elas colocam no MHC I</p><p>ou no II (MHC I pro TCD8 e MHC II</p><p>pro TCD4).</p><p>Estrutura dos Receptores de</p><p>Linfócitos T</p><p>• Ele usa o TCR em sua superfície, que</p><p>se liga ao antígeno apresentado pelo</p><p>MHC.</p><p>O complexo TCR possui as cadeias</p><p>auxiliares, que ativam as células - CD3 ou</p><p>Cadeias Zeta. No interior do complexo</p><p>TCR tem ITAM (sequencias de</p><p>aminoácidos que tem muita tirosina). Ele</p><p>faz a fosforilação dessas moléculas para</p><p>sinalização. Os sinais que promovem a</p><p>ativação e proliferação dos linfócitos T</p><p>provem de seus próprios receptores. Fora</p><p>isso tem o coreceptor que pode ser o CD8</p><p>ou o CD4. O coreceptor é imprescindível</p><p>para a estabilização da ligação com o</p><p>MHC.</p><p>Cadeia Zeta, CD3 e o ITAM são moléculas</p><p>sinalizadoras.</p><p>O TCR é de natureza proteica. Ele possui</p><p>uma região variável que é onde ocorre a</p><p>recombinação genética (de grande</p><p>probabilidade combinatória) e uma região</p><p>constante. A região variável é onde ocorre</p><p>a ligação com o antígeno (processado por</p><p>APCs e quebrado em peptídeos curtos</p><p>para caber no TCR e no MHC).</p><p>Apresentação de Antígenos para</p><p>os Linfócitos T</p><p>-Só a célula dendritica consegue</p><p>apresentar para linfócito T naive, seja ele</p><p>TCD4 ou TCD8. Como resposta tem a</p><p>diferenciação do T em célula efetora.</p><p>-Linfócitos ativados já conseguem ter os</p><p>antígenos apresentados a eles pelos</p><p>macrofagos, linfócitos T ou células</p><p>dendríticas.</p><p>• Por que só a dendritica consegue</p><p>apresentar naive?</p><p>A dendritica apresenta uma grande</p><p>quantidade de moléculas coestimulatórias,</p><p>que as outras APCs nao expressam.</p><p>As células dendríticas ativam linfocitos T</p><p>naive fazendo a expansão clonal e a</p><p>diferenciação deles de naive em células</p><p>efetoras.</p><p>Já os macrófagos, quando apresentam</p><p>partes do antígeno após o processamento,</p><p>querem algo em troca, algo que os</p><p>beneficie. Ao apresentar o Ag, ele aumenta</p><p>sua capacidade efetora. A função do</p><p>macrófago melhora, pois ele se torna</p><p>capaz de produzir mais RIOS.</p><p>A ativação de linfocito T efetor ativa</p><p>macrófagos, por citocinas, na imunidade</p><p>mediada por células.</p><p>O linfocito B também é capaz de</p><p>apresentar antígenos. Ele faz isso</p><p>querendo algo em troca, como o</p><p>macrófago. Ele visa receber ajuda do</p><p>linfócito T que já foi ativado previamente</p><p>(caso seja TCD4, que é helper).</p><p>Caso seja apresentado pro TCD8, ele vai</p><p>matar o macrófago, já que ele é efetor.</p><p>A dendritica não é destruida por que o</p><p>naive nao é efetor ainda.</p><p>A ativação dos linfocitos T efetores ocorre</p><p>por meio da ativação de linfócitos B, por</p><p>citocinas liberadas pelas células T efetoras,</p><p>após a captura e processamento do</p><p>antígeno, que se liga ao BCR e é</p><p>apresentado pelo Linfócito B à célula T. As</p><p>B são as que fazem a produção de</p><p>anticorpos, com participação do</p><p>plasmócito.</p><p>Células Dendríticas e a Ativação</p><p>dos Linfócitos TCD4+ e TCD8+</p><p>naive</p><p>Sinapse imunológica.</p><p>A dendritica no tecido é imatura, apenas</p><p>faz captura e processamento dos</p><p>antígenos. Por isso ela possui PRRs. Já a</p><p>madura, faz a apresentação, já que é APC</p><p>profissional, e a mais eficiente das APCs</p><p>pois é capaz de fazer a apresentação aos</p><p>linfócitos naive. A madura possui mais</p><p>MHC I e II, mais moléculas de adesão e</p><p>mais B7, que é uma molécula</p><p>coestimulatória. As moléculas sao</p><p>espalhadas por toda a membrana da</p><p>célula, já que ela é tridimensional.</p><p>Diferenciação de Células T:</p><p>O efeito da duração da interação da APC</p><p>com a célula T tem efeito na diferenciação</p><p>da célula T. Estimulacao por TCR e</p><p>citocinas.</p><p>Caso o estimulo seja insuficiente, por</p><p>pouco tempo, com pouco sinal, a célula</p><p>sofre apoptose e morre.</p><p>Se o estimulo for nao polarizante, nao há</p><p>ativação completa, pois nao foi suficiente.</p><p>Gera-se o T de memória central, que é um</p><p>pré-ativado mas sem função efetora.</p><p>Se o estimulo for polarizante, suficiente,</p><p>gera-se uma T de memória efetora ou uma</p><p>T efetora.</p><p>Se houver estimulo demais, a célula sofre</p><p>apoptose por excesso de estimulo.</p><p>A celula dendritica tem a molécula</p><p>coestimulatória B7.</p><p>Se for B7.1, é CD80.</p><p>Se for B7.2, é CD86.</p><p>No caso do CD4, a dendrítica também tem</p><p>o CD40, que interage com o CD40L</p><p>(ligante) da CD4. Ela diz que tipo de</p><p>patógeno o antígeno processado (para ser</p><p>carregado no MHC I ou II) era.</p><p>A resposta da dendrítica é especifica. Para</p><p>se proliferar, ela produz seu próprio fator</p><p>de crescimento.</p><p>O CD8 precisa só de 2 sinais enquanto o</p><p>CD4 precisa de 3 sinais</p><p>1)Sinalização via TCR</p><p>2)Sinalização via Coestimuladores</p><p>3)Sinalização via Citocinas (produzidas e</p><p>liberadas pelas células dendríticas)</p><p>Ativação do linfocito T pelo antígeno</p><p>apresentado pela célula dendrítica mais</p><p>coestimulador.</p><p>A ligação do TCR é estabilizada com o</p><p>MHC devido ao coreceptor CD8 ou CD4.</p><p>Após essa estabilização, ele passa por</p><p>uma mudança conformacional. CD3 e a</p><p>Cadeia Zeta (moléculas sinalizadoras)</p><p>passa a modificar enzimas no interior da</p><p>célula.</p><p>Entra o papel do Fator de Transcrição</p><p>Nuclear, o NFAT, que é gerado em pequena</p><p>quantidade no 1o. Sinal - essa quantidade</p><p>não é suficiente para fazer a ativação de</p><p>modo completo. Por isso é necessário o</p><p>2o. Sinal, coestimulador, para gerar mais</p><p>NFAT.</p><p>Num primeiro momento as proteínas são</p><p>expressadas de maneira inativa, e</p><p>precisam passar por ativação pelas</p><p>moléculas sinalizadoras que geram uma</p><p>quantidade suficiente de NFAT para ativar.</p><p>As proteínas na forma ativada são efetoras.</p><p>A ativação de linfócitos T causa o aumento</p><p>das ciclinas diminui a expressão de alguns</p><p>genes que impedem a proliferação celular,</p><p>faz a diminuição de inibidores de ciclo</p><p>celular. Também causa o aumento da</p><p>secreção de IL2 e a expressão do receptor</p><p>dele, o ILR2, o que aumenta a proliferação</p><p>celular, por mitose, que gera cópias da</p><p>célula. Aumenta também a produção de</p><p>Bcl-xL e Bcl-2, que são proteínas com</p><p>efeito antiapoptótico, o que favorece a</p><p>sobrevivência celular.</p><p>É legal lembrar que a ativação da célula se</p><p>dá por ativação ou inativação gênica, e</p><p>esse mecanismo pode ser usado para o</p><p>tratamento de doenças.</p><p>IL-2: Fator de Crescimento -</p><p>Indução de Proliferação</p><p>Há proliferação celular quando a célula</p><p>expressa o receptor completo de IL-2, e</p><p>isso ocorre quando ela é ativada de</p><p>maneira completa, se tornando efetora.</p><p>O linfocito T naive não produz nem</p><p>responde a IL-2 caso ela esteja sendo</p><p>produzida por uma outra célula.</p><p>3o. Sinal, por Citocinas, que</p><p>ocorre na apresentação de</p><p>antígenos TCD4+ e divide os</p><p>linfócitos TCD4+ em</p><p>subpopulacoes</p><p>O ligante CD40L pede informação para</p><p>célula dendrítica a respeito do que era o</p><p>patógeno (que após o processamento vira</p><p>peptídeos pequenos). Para cada caso de</p><p>patógeno precisa de um linfócito diferente.</p><p>No 3o. Sinal, a dendrítica começa a</p><p>produzir citocinas, jogando elas no meio, e</p><p>o linfócito TCD4 reage de modo diferente e</p><p>se especializa em uma subpopulacao</p><p>distinta. A especialização é importante pois</p><p>a resposta a um vírus é diferente a</p><p>resposta contra um helminto, por exemplo.</p><p>O 3o. Sinal é especifico do CD4, o CD8</p><p>não</p><p>de</p><p>câncer.</p><p>Em resumo, os imunobiológicos oferecem</p><p>uma abordagem específica e eficaz para o</p><p>tratamento da doença de Crohn e da</p><p>retocolite ulcerativa em pacientes que não</p><p>respondem adequadamente aos</p><p>tratamentos convencionais. No entanto,</p><p>eles também apresentam desvantagens,</p><p>como custo, necessidade de administração</p><p>por injeção e risco de efeitos colaterais.</p><p>Tendo em vista os mecanismos</p><p>imunopatológicos associados ao</p><p>desenvolvimento de DIIs, como poderia</p><p>ser explicado o aumento da prevalência</p><p>dessas doenças nos últimos anos</p><p>(particularmente nos países em</p><p>desenvolvimento).</p><p>Dieta que causa disbiose na microbiota</p><p>intestinal - consumo de muito fastfood por</p><p>ser mais barato. A dieta ocidental dos</p><p>países em desenvolvimento, devido ao seu</p><p>padrão industrializado, pode levar a</p><p>disbiose, por levar a menor diversidade</p><p>microbiana e alteração na riqueza e no</p><p>padrão da microbiota. A disbiose é uma</p><p>condição que leva a redução da</p><p>integridade da barreira intestinal. Ocorre</p><p>aumento do número de endotoxinas, os</p><p>LPS, que sofrem influencia das bactérias</p><p>da microbiota e agem como antígenos.</p><p>Resposta basicamente por fatores</p><p>ambientais.</p><p>Ocidentalização de hábitos alimentares-</p><p>menos fibras, mais rico em carne, gordura</p><p>animal- modulação da microbiota.</p><p>Aumento do estresse, uso indiscriminado</p><p>de antibacterianos, vitamina D mais baixa,</p><p>diminuição do contato com as áreas rurais</p><p>diminuem a diversidade da microbiota.</p><p>Sintomas comuns à essas patologias:</p><p>• Dor abdominal</p><p>• Diarreia</p><p>• Constipação</p><p>• Úlceras e aftas</p><p>• Perda de peso</p><p>• Sangue nas fezes</p><p>• Tenesmo- vontade de evacuar mas não</p><p>sai nada</p><p>• Febre</p><p>• Fadiga</p><p>• Inchaço dos dedos</p><p>• Dor abdominal</p><p>Doença de Crohn:</p><p>• Plicoma anal- aumento do calibre das</p><p>veias perianais -cresce pele perianal a</p><p>mais, pregas a mais</p><p>• Fístula perianal (comunicação entre 2</p><p>cavidades)- a fístula surge justamente</p><p>pelo processo de remodelamento</p><p>causado pela inflamação crônica</p><p>• Alteração do transito intestinal</p><p>• Dor abdominal</p><p>• Lesões de pele (espalhamento dos</p><p>Pamps pelo corpo, reações de</p><p>hipersensibilidade como artrites e</p><p>lesões, geralmente em articulações e</p><p>membros inferiores- características</p><p>como o eritema nodoso- paniculite-</p><p>inflamação das camadas gordurosas da</p><p>pele)- espalhamento antigênico</p><p>• Ulceras em aspecto pedra de</p><p>calçamento, pela destruição do epitélio.</p><p>• Diminuição de cripta</p><p>• Constipação por estritura</p><p>• Invasividade</p><p>• Granuloma não caseoso descarta</p><p>micobactérias (tuberculose intestinal)</p><p>Imagem da endoscopia+biópsia fecha o</p><p>diagnóstico de Doença de Crohn.</p><p>Aumento de leucocitos (infeccao),</p><p>plaquetas, VHS e PCR (inflamação).</p><p>• Glicocorticoides</p><p>• Imunobiológicos inibem Tnf-alfa</p><p>Pessoas diagnosticadas jovens tem um</p><p>prognóstico ruim. Diminuição de qualidade</p><p>de vida e alta morbidade.</p><p>Imunopatologia de Crohn:</p><p>• Mutação NOD2- gene que expressa</p><p>receptores de reconhecimento padrão</p><p>que reconhecem Pamps. O NOD2</p><p>mutado não induz a produção de</p><p>peptídeo antimicrobiano, que está</p><p>associado com a disbiose e</p><p>inflamação. Células de Paneth</p><p>secretam os peptídeos</p><p>antimicrobianos. Os patógenos se</p><p>proliferam e isso causa destruição</p><p>das células epiteliais- entra</p><p>microorganismo para a lâmina</p><p>própria, onde não pode haver. Isso</p><p>induz resposta imunológica com</p><p>indução de Th1 e Th17, aumentando a</p><p>resposta inflamatória e destruindo</p><p>cada vez mais a mucosa e entrando</p><p>cada vez mais microorganismos. Esse</p><p>processo inflamatório é dificilmente</p><p>controlado. Inflamação não resolvida</p><p>leva a formação de granuloma pois o</p><p>processo inflamatório das partículas</p><p>não é resolvido. Na destruição do</p><p>tecido ocorre perda de função e</p><p>fibrose.</p><p>• O principal mecanismo é disbiose.</p><p>Desequilibrio na microbiota comensal</p><p>normal.</p><p>• O que pode romper o equilibrio da</p><p>microbiota? Alimentação alterada,</p><p>estresse, uso de antibacterianos ou</p><p>antimicrobianos, amamentação,</p><p>tabagismo, anti-inflamatórios (uso de</p><p>medicamentos em geral), fatores</p><p>genéticos (mutações ou polimorfismo</p><p>no NOD2)</p><p>• Pode haver estritura no intestino,</p><p>ficando sem elasticidade, a motilidade</p><p>diminuindo e havendo obstrução</p><p>intestinal.</p><p>• Remoção de pedaços de intestino do</p><p>paciente para remover granulomas</p><p>Cada paciente tem manifestações um</p><p>pouco diferentes- alguns tem mais</p><p>inflamação, outros mais estritura, outros</p><p>tem misto.</p><p>Qualquer parte do trato gastrointestinal</p><p>pode ser acometido por Crohn, da boca ao</p><p>reto. Úlceras orais e úlceras no intestino</p><p>ocorrendo ao mesmo tempo. Aspecto de</p><p>pedra de calçamento. Normalmente afeta</p><p>mais reto e colón, diferente da retocolite</p><p>ulcerativa que é mais localizada e mais</p><p>homogênea, estando toda a mucosa do</p><p>intestino afetada.</p><p>Retocolite Ulcerativa</p><p>• defeito da imunidade inata</p><p>• Também é um processo de disbiose</p><p>• Produz menos muco que o normal-</p><p>genes afetados diminuem a produção de</p><p>muco-interfere na proliferação de</p><p>microorganismos- disbiose que estressa</p><p>as células de mucosa</p><p>• Bloqueio de T regulatório no intestino,</p><p>que é importante para indução de</p><p>tolerância aos microorganismos e</p><p>alimentos -paciente inflamado</p><p>• Promove aumento de Th2 e Th9, que</p><p>aumenta a permeabilidade de mucosa-</p><p>entra Pamp, entra microorganismo, o</p><p>que ativa a resposta parecida com</p><p>Crohn. Lesões ficam contidas na porção</p><p>superficial do intestino, não são</p><p>profundas. É mais tranquilo de tratar.</p><p>Depois ocorre mudança para Th1 e Th17</p><p>Tratamento dessas doenças:</p><p>• Anticorpo monoclonal (todos os clones</p><p>que produziram esse anticorpo são</p><p>específicos para o TNF) que bloqueia</p><p>TNF alfa, que bloqueia a produção de</p><p>citocinas chave na ativação de</p><p>neutrofilos e de macrófagos</p><p>• Anticorpo quimérico e anticorpo</p><p>humanizado. O quimérico é feito</p><p>metade em rato, metade em proteína</p><p>humana- pode promover a produção de</p><p>anticorpos contra a proteína de</p><p>camundongo- paciente se torna</p><p>resistente e o anticorpo deixa de</p><p>funcionar. O humanizado é todo humano</p><p>(adalimumabe é preferível)</p><p>• Casos leves começam a ser tratados</p><p>com glicocorticoide</p><p>• Alfa4beta7 diminui a migração de células</p><p>pro intestino e também pode ser usado</p><p>• Bloqueio de citocinas como IL12 que</p><p>ativam Th1 e Th17 é melhor do que o</p><p>uso de glicocorticóides que bloqueiam</p><p>um monte de coisas</p><p>Imunodeficiências</p><p>Primárias (Congênitas)</p><p>• Imunodeficiências combinadas são</p><p>graves (afeta tanto linfócitos B quanto</p><p>linfócitos T). Quando prejudica linfócito T</p><p>é pior, pois ele ajuda todas as células.</p><p>Se faltasse linfócito B prejudicaria só a</p><p>produção de anticorpos.</p><p>• A que afeta o C3 é a imunodeficiência</p><p>mas grave. Vulnerabilidade à bactérias</p><p>encapsuladas. Dependendo do</p><p>componente, tem uma manifestação</p><p>clinica diferente. Se afetar a remoção de</p><p>imunocomplexos, tem uma doença</p><p>autoimune pois eles serão acumulados-</p><p>lúpus eritematoso. A que afeta inibidores</p><p>de complemento causa o Angioedema</p><p>hereditário e a Hemoglobinúria</p><p>paroxístico noturna.</p><p>DGC</p><p>• Doença granulomatosa crônica</p><p>• infecções fúngicas e bacterianas</p><p>recorrentes. Defeito na produção de</p><p>RIOs pelos fagócitos.</p><p>• Na DGC, a reação de reativos de</p><p>oxigênio após a fagocitose é</p><p>prejudicada. Macrófago consegue</p><p>fagocitar mas não consegue destruir o</p><p>que ele fagocitou. Forma granulomas ao</p><p>redor do patógeno que ele não</p><p>consegue remover.</p><p>• Tem uma forma da DCG que é ligada ao</p><p>X e outras 4 formas que são</p><p>autossômicas. As outras normalmente</p><p>afetam parcialmente a função da</p><p>molécula.</p><p>• Os fagossomos se fundem com os</p><p>lisossomos, grânulos primários e</p><p>secundários. Ocorre ativação do</p><p>complexo NADPH oxidase no</p><p>fagolisossomo levando à geração dos</p><p>RIOs.</p><p>LAD1/2/3</p><p>• Deficiência de adesão de leucócitos</p><p>• Interfere no processo de migração</p><p>celular, onde tem rolamento, adesão,</p><p>diapedese.</p><p>• Ocorre quando se inicia o processo</p><p>inflamatório</p><p>• Na LAD 2 tem uma mutação no gene da</p><p>fucosilação - faz uma proteína que</p><p>fucosila proteínas, adiciona carboidratos</p><p>a algumas cadeias de carboidrato. É</p><p>importante para os ligantes de</p><p>selectinas. Essa ligação faz com que o</p><p>ligante</p><p>das selectinas não seja</p><p>produzido.</p><p>• A LAD 1 afeta o gene que codifica a</p><p>molécula CD18, que é uma integrina. Ela</p><p>faz adesão firme.</p><p>• Na LAD 3, a ligação não é forte, não é</p><p>completa, por isso às vezes o leucócito</p><p>escapa e vai embora. Pra ter uma</p><p>adesão forte precisa ter a ativação da</p><p>integrina, só que nessa alteração ela não</p><p>consegue grudar com força.</p><p>• Leucocitose com aumento de</p><p>neutrófilos (neutrofilia) com desvio à</p><p>esquerda. Não está dando conta, então</p><p>produzo mais.</p><p>• A primeira coisa que vai acontecer num</p><p>individuo por LAD é onfalite (inflamação</p><p>no coto umbilical) - umbigo da criança</p><p>não faz pus, pois o neutrófilo não</p><p>consegue sair do vaso e entrar no</p><p>tecido.</p><p>• Não tem pus nas lesões e nos processos</p><p>inflamatórios. As feridas não cicatrizam.</p><p>Pode dar sepse, pode matar. Não</p><p>cicatriza pois a infecção não é resolvida.</p><p>• Sangue Bombain (LAD2)- falso O- não</p><p>reage aos anticorpos, então parece ser</p><p>um tipo O. O antígeno A e B estão</p><p>ausentes nas hemácias pois o processo</p><p>de fucosilação não ocorre- alteração de</p><p>carboidrato na superfície da hemácia.</p><p>Ausência de antígenos na superfície das</p><p>hemácias.</p><p>• Síndrome de Chédiak-Higashi é</p><p>marcada por infecções por bactérias</p><p>piogênicas, pois não consigo terminar o</p><p>processo de fagocitose, em pele e</p><p>mucosa. Cabelo, pele e olho quase</p><p>brancos - pode ser total ou parcial</p><p>(albinismo oculocutâneo). Déficit mental.</p><p>Fusão defectiva de lisossomos. Vejo</p><p>sinal patognomônico - leucócitos com</p><p>acúmulo de grânulos gigantes. O</p><p>fagocito é ativado quando reconhece</p><p>algo estranho, para ele destruir isso ele</p><p>precisa fundir o fagossomo com o</p><p>lisossomo. Se não ocorre essa fusão,</p><p>não ativa. Gene LYST.</p><p>Deficiências de Linfócitos T e B</p><p>• Deficiência de linfócito B: Diminuição</p><p>de produção de anticorpos</p><p>• Deficiência de T normalmente já vai</p><p>para uma imunodeficiência grave</p><p>combinada.</p><p>• Se afetar T e B, nem IgM faço.</p><p>• SCID- imunodeficiência grave</p><p>combinada.</p><p>Agamaglobulinemia</p><p>A produção dos linfócitos B afetada é a</p><p>agamaglobulinemia ligada a X, que faz com</p><p>que o Pró B não consiga fazer receptor</p><p>BCR, não passando de fase, morrendo.</p><p>Não tem anticorpo ou tem praticamente 0.</p><p>Não tem linfócito B na circulação pois ele</p><p>não termina a maturação.</p><p>• Mutação no gene Btk (Tirosina quinase</p><p>de Burton).</p><p>• Herança ligada ao X</p><p>SCIDS:</p><p>Síndrome de Di George</p><p>• Não tem timo. Agenesia tímica.</p><p>• Pode ter um pouco de timo.</p><p>• Deleção cromossômica (22q11.2) -</p><p>ausência de tecido timíco</p><p>• Ocorre por mutação de novo</p><p>• Afeta a produção de T e função de T e B</p><p>Deficiência de Omenn</p><p>• Afeta o funcionamento da RAG 1/2</p><p>• Deficiencia parcial de RAG. É uma</p><p>herança autossômica recessiva.</p><p>• Afeta função e T e produção de B</p><p>Síndrome de linfócito nu</p><p>• Deficiência de MHC II (CIITA) ou MHC I</p><p>(Tap)</p><p>• Não é uma SCID de produção, é de</p><p>função.</p><p>• Afeta a função de T e B.</p><p>• É uma herança autossômica recessiva</p><p>Perder função de TCD4 é sempre pior,</p><p>pois ele ajuda todo mundo. Se perder</p><p>o TCD8, ainda tem a célula NK para</p><p>matar vírus e etc.</p><p>Deficiência de ZAP70</p><p>• Não tem ativação do linfócito pois tem a</p><p>falta do primeiro sinal. Sinalização</p><p>ZAP70</p><p>• Afeta a função de T e B</p><p>Deficiência CD3</p><p>• Defeito na sinalização CD3.</p><p>• Afeta a função de T e B</p><p>Imunodeficiência Seletiva de IgA</p><p>• Indivíduo fica um pouco mais doente do</p><p>que a maioria das pessoas.</p><p>• IgA tem função apenas de proteger</p><p>mucosa.</p><p>• Se ela precisar receber transfusão de</p><p>sangue repetida, isso é um problema,</p><p>pois se sobrar IgA de um indivíduo</p><p>normal, é estranho a ela. E se produz</p><p>anticorpo anti-IgA e na próxima</p><p>transfusão posso reagir a ela, tendo um</p><p>choque no momento de transfusão.</p><p>• Mutação genes TACI - Herança</p><p>autossômica recessiva.</p><p>Imunodeficiência Comum Variável</p><p>• Fenótipo de diminuição de 1 ou mais</p><p>tipos de anticorpos. Se produz um</p><p>pouco menos de anticorpo do que o</p><p>normal.</p><p>• Afeta vários genes que afetam a</p><p>cooperação de T-B ou produção de</p><p>anticorpos (geralmente parcial) -</p><p>Herança autossômica recessiva</p><p>Síndrome da Hiper IgM</p><p>• Tem 6 tipos.</p><p>• Consigo fazer resposta T independente</p><p>mas esse indivíduo vai ter problema em</p><p>fazer troca de classe de anticorpo, pois</p><p>ele não consegue fazer cooperação com</p><p>o T.</p><p>• Herança ligada ao X - Mutação no gene</p><p>CD40L</p><p>• Herança autossômica recessiva -</p><p>Mutação em genes que afetam a</p><p>cooperação T-B (CD40, NEMO, AID,</p><p>UNG)</p><p>Classificação SCIDS</p><p>Deficiências de Linfócitos</p><p>Sinais de imunodeficiência congênita:</p><p>• Candidíase oral ou cutânea</p><p>• Infecções de sinus e infecções</p><p>auriculares recorrentes</p><p>• Pneumonia recorrente</p><p>• 1 episódio de infecção severa por ano</p><p>• Histórico familiar de imunodeficiência</p><p>• Usar antibiótico por 2 meses sem</p><p>melhora</p><p>• Requer uso de antibiótico i.v</p><p>• Abscessos profundos na pele ou em</p><p>órgãos</p><p>Quando os sintomas apareceram? O</p><p>que manifesta mais precocemente na</p><p>criança?</p><p>De modo geral, de B aparece após os 6</p><p>meses de idade, pois tem o processo de</p><p>transfusão de anticorpos pela placenta e</p><p>de IgA pelo leite materno. A deficiência de</p><p>IgA aparece desde cedo no umbigo da</p><p>criança.</p><p>Avaliar se a criança nasceu com os</p><p>parâmetros normais e se ela está se</p><p>desenvolvendo dentro dos padrões.</p><p>Normalmente defeito de T significa defeito</p><p>de desenvolvimento, pois se ela estiver</p><p>tendo infecções recorrentes, não</p><p>conseguirá se nutrir para se desenvolver</p><p>adequadamente.</p><p>Criança com síndrome de Di George</p><p>normalmente está associada a outras</p><p>malformações.</p><p>Se não produzo linfócito B, não</p><p>desenvolvo tonsilas.</p><p>Depois do histórico e do exame físico, vou</p><p>pro laboratório.</p><p>Hemograma com neutrófilos aumentados,</p><p>linfócitos, eosinofilos, basófilos.</p><p>Dosar anticorpos no sangue da criança.</p><p>Procurar no sangue da criança anticorpos</p><p>das vacinas que ela recebeu. Se eu</p><p>procurar o anticorpo e não encontrar,</p><p>significa que ela não está produzindo</p><p>anticorpo. Normalmente todas as vacinas</p><p>que temos hoje em dia são desenvolvidas</p><p>para um foco humoral, não celular, por</p><p>mais que ativem linfócitos.</p><p>Citometria de Fluxo</p><p>• Moléculas do tipo CD (cluster of</p><p>differentiation).</p><p>• Na imunofluorescência direta, o</p><p>anticorpo está marcado com</p><p>fluorocromo.</p><p>• Gera um quadro com 4 quadrantes</p><p>• É melhor que hemograma, para</p><p>descobrir qual deficiência de linfócito é.</p><p>• Observar os marcadores de cada linfócit</p><p>CD</p><p>Cluster of differentiation.</p><p>Linfócito B: CD19, CD20</p><p>Linfócito T CD4: CD4, CD3</p><p>Linfócito T CD8: CD3, CD8</p><p>Células NK: CD56</p><p>Determinação da mutação com uso de testes</p><p>genéticos.</p><p>Monócito: CD14</p><p>TFC 10 - Imunodeficiências congênitas</p><p>1.A agamaglobulinemia ligada ao X é</p><p>caracterizada pela diminuição na</p><p>produção de linfócitos B o que resulta</p><p>na incapacidade de produção ou</p><p>diminuição de todas as classes de</p><p>anticorpo. Sendo causada pela</p><p>mutação do gene que codifica a</p><p>Tirosina Quinase de Bruton (BTK).</p><p>Verdadeiro</p><p>2.A Síndrome de DiGeorge, é</p><p>caracterizada pela diminuição na</p><p>produção de linfócitos B e T. Sendo</p><p>portanto uma das causas de</p><p>Imunodeficiência Grave Combinada</p><p>(SCID). Além de manifestar-se como</p><p>imunodeficiência a Síndrome de</p><p>DiGeorge também é caracterizada por</p><p>malformações congênitas. Verdadeiro</p><p>3.A síndrome de Hiper IgM é</p><p>caracterizada pela intensa produção de</p><p>IgM e diminuição/ausência de outras</p><p>classes de anticorpos nos indivíduos</p><p>afetados. Essa síndrome pode ser</p><p>causada por diversos tipos de mutação,</p><p>algumas ligadas ao X e outras</p><p>autossômicas, mas que apresentam</p><p>fenótipo semelhantes. Verdadeiro</p><p>4.As Imunodeficiências Graves</p><p>Combinadas (SCID)  são sempre</p><p>causadas por mutações que afetam o</p><p>DESENVOLVIMENTO/PRODUÇÃO dos</p><p>linfócitos T e B. Sendo caracterizadas</p><p>pela ausência ou diminuição importante</p><p>no número dessas células na</p><p>circulação. Falso</p><p>5.Mutações nos genes que codificam as</p><p>proteínas RAG1 e RAG2 interferem</p><p>com a maturação dos linfócitos T e B.</p><p>Esses genes estão envolvidos no</p><p>processo de recombinação dos</p><p>segmentos gênicos para a formação da</p><p>porção variável dos receptores de</p><p>antígenos.</p><p>Verdadeiro</p><p>6.Dois garotos, com 4 e 6 anos</p><p>respectivamente, foram atendidos por</p><p>um Imunologista para avaliação de</p><p>possível imunodeficiência. Ambos têm</p><p>apresentado episódios repetitivos de</p><p>infecção pulmonar por bactérias e</p><p>diarreia crônica e têm sangue do tipo O.</p><p>Vários parâmetros laboratoriais foram</p><p>analisados, cujos resultados estão</p><p>Parâmetros laboratoriais</p><p>Citometria de fluxo</p><p>listados na tabela abaixo (valores de</p><p>referência de normalidade estão</p><p>representados na tabela na última</p><p>coluna). Após a análise dos resultados,</p><p>o diagnóstico mais provável para o</p><p>PACIENTE A  e para o PACIENTE B é</p><p>respectivamente:</p><p>Paciente A=Agamaglobulinemia Ligada</p><p>ao X; Paciente B=Síndrome de Hiper</p><p>IgM.</p><p>7.Uma criança de 3 anos de idade sofre</p><p>desde seus 7 meses de vida de</p><p>infecções recorrentes causadas</p><p>principalmente por bactérias.</p><p>Suspeitando-se de</p><p>AGAMAGLOBULINEMIA LIGADA AO X,</p><p>o médico solicita a fenotipagem dos</p><p>leucócitos circulantes por citometria de</p><p>fluxo. O resultado do exame é mostrado</p><p>na figura abaixo. Tendo em vista esse</p><p>resultado é POSSÍVEL:</p><p>8.As Imunodeficiências Graves</p><p>Combinadas (SCID) podem ser</p><p>causadas por diversas mutações.</p><p>Dentre as causas de SCID podem-se</p><p>destacar as mutações abaixo,</p><p>EXCETO:</p><p>9. Imunodeficiências que afetam os</p><p>linfócitos T, geralmente são</p><p>caracterizadas por manifestações</p><p>clínicas logo após o nascimento, déficit</p><p>no desenvolvimento, infecções</p><p>recorrentes por agentes oportunistas ou</p><p>vírus. Verdadeiro</p><p>10. A Deficiência de Adesão de</p><p>Leucócitos (LAD) pode ser classificada</p><p>em dois tipos LAD-1 e LAD-2. De forma</p><p>geral, apresenta como principais</p><p>manifestações clínicas infecções</p><p>recorrentes por bactérias, demora na</p><p>cicatrização de lesões e aumento</p><p>expressivo do número de leucócitos no</p><p>sangue periférico. Verdadeiro</p><p>Tendo em vista que a</p><p>AGAMAGLOBULINEMIA</p><p>LIGADA AO X afeta a produção</p><p>de LINFÓCITOS B, o resultado</p><p>de análise fenotípica por</p><p>citometria de fluxo de um paciente</p><p>afetado por essa doença seria o</p><p>Descartar a hipótese</p><p>levantada.</p><p>Mutação na cadeia gama comum</p><p>(sinalização de citocinas).</p><p>Mutação no gene que codifica a</p><p>JAK3.</p><p>Mutação no gene que codifica a</p><p>enzima ADA (Adenosina</p><p>Deaminase).</p><p>Mutação no gene que codifica a</p><p>ZAP-70.</p><p>Mutação no gene que codifica o</p><p>CD40.</p><p>representado em qual figura</p><p>abaixo?  D.</p><p>A agamaglobulinemia ligada ao X é</p><p>caracterizada pela diminuição na</p><p>PRODUÇÃO de linfócitos B. É causada</p><p>por mutações no gene que codifica a</p><p>tirosina quinase de Bruton (BTK) que</p><p>impede a maturação dos linfócitos B.</p><p>Dessa forma, pacientes com essa</p><p>doença apresentam diminuição drástica</p><p>no número de linfócitos B circulantes. A</p><p>ausência de linfócitos B na circulação</p><p>pode ser avaliada por citometria de</p><p>fluxo usando como marcador de</p><p>linfócitos B as moléculas de CD19,</p><p>CD20 OU CD21 (no caso foi usado</p><p>CD20). O único gráfico que mostra</p><p>ausência de células CD20 positivas</p><p>(CD20+) é o gráfico D (note a ausência</p><p>de "pontos" no quadrante superior</p><p>esquerdo do gráfico).</p><p>TFC Estudo Dirigido 3 (Crohn)</p><p>1.Atualmente o tratamento da Doença de</p><p>Crohn pode ser feito com o uso de</p><p>anticorpos monoclonais anti-TNF-alfa.</p><p>Estes anticorpos bloqueiam essa citocina</p><p>que apresenta papel fundamental no</p><p>desenvolvimento da resposta inflamatória</p><p>observada nos pacientes. Verdadeiro</p><p>2. O tratamento da doença de Crohn com</p><p>anticorpos monoclonais, atualmente, é</p><p>preferível aos anti-inflamatórios</p><p>convencionais, uma vez que esse tipo de</p><p>medicamento não apresenta efeitos</p><p>adversos. Falso</p><p>3. A incidência das Doenças Inflamatórias</p><p>Intestinais tem aumentado nos últimos</p><p>anos em países em desenvolvimento ou</p><p>desenvolvidos. Parte desse aumento pode</p><p>ser atribuído a alterações em hábitos que</p><p>influenciam a composição da microbiota</p><p>intestinal. Verdadeiro</p><p>4.Além de afetar o trato gastro-intestinal, a</p><p>Doença de Crohn pode apresentar</p><p>manifestações extra-intestinais como</p><p>artrite e eritema nodoso. Verdadeiro</p><p>5.O consumo elevado de glúten nas dietas</p><p>ocidentais tem levado ao aumento da</p><p>incidência da Doença de Crohn e da</p><p>retocolite ulcerativa. Falso</p><p>6.Parte dos pacientes com a doença de</p><p>Crohn apresenta mutações no gene que</p><p>codifica o receptor de reconhecimento</p><p>padrão NOD2. Esse receptor atua em</p><p>mecanismos de homeostase da resposta</p><p>imunológica no trato gastrointestinal, por</p><p>meio do reconhecimento de componentes</p><p>de micro-organismos comensais e</p><p>produção de peptídeos anti-microbianos,</p><p>que controlam o crescimento desses</p><p>micro-organismos no tecido mucoso.</p><p>Verdadeiro</p><p>7.A doença de Crohn pode afetar toda a</p><p>extensão do trato gastrointestinal, sendo</p><p>caracterizada por lesões da mucosa</p><p>intestinal em padrão denominado de</p><p>“pedra de calçamento”. Histologicamente</p><p>essas lesões são caracterizadas pelo</p><p>acometimento de camadas profundas do</p><p>tecido intestinal e formação de</p><p>granulomas. Verdadeiro</p><p>8.A Doença de Crohn é caracterizada pela</p><p>quebra de barreira epitelial, indução de</p><p>processo inflamatório e ativação de</p><p>linfócitos Th1 e Th17 que amplificam e</p><p>perpetuam o processo inflamatório com</p><p>ativação de macrófagos e neutrófilos,</p><p>responsáveis pela destruição do tecido</p><p>intestinal e posterior processos de</p><p>remodelamento e fibrose. Verdadeiro</p><p>9.A retocolite ulcerativa pode ser</p><p>diferenciada da doença de Crohn pois</p><p>afeta somente as porções finais do trato</p><p>gastrointestinal (colón e reto), sendo</p><p>caracterizada por lesões que acometem</p><p>somente a camada superficial da mucosa</p><p>intestinal e a participação inicial de</p><p>linfócitos Th2 e Th9. Verdadeiro</p><p>10.Pacientes com Doença de Crohn e com</p><p>retocolite ulcerativa apresentam risco</p><p>aumento para o desenvolvimento de</p><p>tumores instestinais (particularmente de</p><p>cólon). Verdadeiro</p><p>Estudo Dirigido 4 -</p><p>Imunodeficiências Congênitas</p><p>• Paciente 1: agamaglobulinemia ligada ao</p><p>X</p><p>• Paciente 2: síndrome do Hiper IgM</p><p>• Paciente 3: síndrome de DiGeorge</p><p>1. Tendo em conta o diagnóstico, discuta</p><p>de que forma a imunodeficiência de</p><p>cada paciente explica as</p><p>características clínicas observadas.</p><p>• Paciente 1: Devido à agamaglobulinemia,</p><p>não tem linfócito B que consegue se</p><p>maturar. O Pré B não vira Pró B. Por isso</p><p>o paciente não possui anticorpos, e tem</p><p>infecções repetidas e episódios de</p><p>diarreia. Ele não possui tonsilas (que é</p><p>formada por linfócitos B).</p><p>• Paciente 2: na síndrome do Hiper IgM,</p><p>uma herança ligada ao X, ocorre um</p><p>excesso de IgM e um problema em fazer</p><p>a troca de anticorpo. Isso interfere na</p><p>cooperação do T-B. Isso explica</p><p>episódios de infecção aguda grave dos</p><p>seios etmoidais, causadas por</p><p>Streptococcus beta-hemolítico (do grupo</p><p>A, o pior) , e infecções sinusais</p><p>recorrentes. Número de leucócitos</p><p>diminuído.</p><p>• Paciente 3: síndrome de Di George</p><p>parcial. Diversos episodios de infecções</p><p>respiratórias durante o desenvolvimento,</p><p>sendo a maioria de origem viral. Teve</p><p>uma convulsão que foi causada por</p><p>hipocalcemia (a causa dela é</p><p>hipoparatireoidismo - paratormônio PTH</p><p>baixo - causa do hipoparatireoidismo é</p><p>associada com a síndrome de Di George)</p><p>Por ser viral, não se está falando de</p><p>bactéria ou fungo oportunista. Desconfiar</p><p>de imunodeficiência mais tranquila, pois se</p><p>fosse grave teria infecção de</p><p>microorganismos realmente oportunistas.</p><p>Se fosse muito grave, a criança não</p><p>sobreviveria até 4,5,9 anos. As graves</p><p>combinadas são tiradas da jogada.</p><p>2. Como os resultados dos exames</p><p>realizados (físico, histopatológico, imagem,</p><p>de sangue e funcionais) podem</p><p>ser explicados em cada um dos casos.</p><p>• Paciente 1: ausência de tonsilas. Pelo</p><p>histórico familiar consegue-se perceber</p><p>que é uma doença que atinge mais os</p><p>homens, logo, indica ser uma herança</p><p>ligada ao X. Ausência de anticorpos</p><p>(pneumococos, tétano).Ausência de</p><p>células CD19+. Linfócitos T normais.</p><p>Deficiência de IgG, de IgM e de IgA. Está</p><p>tendo infecção fúngica, de acordo com o</p><p>exame HTT.</p><p>• Paciente 2: a análise histológica dos</p><p>linfonodos revela que eles são anormais,</p><p>tem uma desorganização. Nos folículos</p><p>secundários ocorreria uma melhor</p><p>seleção. Anticorpos contra Antígeno</p><p>polissacarídico</p><p>de pneumococcos</p><p>(positivo para vacinados) são positivos,</p><p>pois é T independente, logo, ele tem,</p><p>enquanto, anticorpo de toxoide tetânico,</p><p>não. Alteração no desenvolvimento de</p><p>linfócitos T. Deficiência de IgA.</p><p>Leucocitos e neutrofilos diminuidos.</p><p>Linfocito tá aumentado (mas será que é</p><p>por que os neutrófilos estão diminuídos,</p><p>pois a porcentagem diminuiu? Sim, foi</p><p>isso que aconteceu. Como diminuiu</p><p>neutrófilos, a porcentagem de linfócitos</p><p>aumentou, mas isso não significa que</p><p>tem leucocitose)</p><p>• Paciente 3: malformação associada de</p><p>fenda palatina. Baixa estatura,</p><p>hipertelorismo (olhos distantes), filtro</p><p>labial curto, orelhas de implantação</p><p>baixa e micrognatia. Deficiência de IgA e</p><p>de IgG.</p><p>3.Tendo em vista a imunodeficiência de</p><p>cada paciente, quais os possíveis</p><p>tratamentos (leve em consideração</p><p>somente os aspectos imunológicos)</p><p>podem ser aplicados em cada caso.</p><p>• Paciente 1: administração de soro de</p><p>imunoglobulinas, regular, de IV Ig.</p><p>• Paciente 2: transplante de células tronco</p><p>hematopoiéticas e terapia de</p><p>imunoglobulinas</p><p>• Paciente 3: o hipoparatireoidismo é</p><p>tratado com suplementos de cálcio e</p><p>vitamina D</p><p>Discuta quais exames foram realmente</p><p>essenciais para a determinação do</p><p>diagnóstico de cada um dos casos.</p><p>Teste de HTT não muito necessário pro</p><p>diagnóstico. (Fungos como candida)</p><p>1. No exame físico já se vê a ausência de</p><p>tonsilas - necessário o exame que mostra</p><p>a falta de células CD19+ (fenotipagem por</p><p>citometria -exame de fase 2). De fase 1,</p><p>fazer primeiro a dosagem de anticorpo</p><p>sérico, que tem alteração, todos estão</p><p>diminuídos. Com fase 1 ainda não dá pra</p><p>fechar, mas já se começa a suspeita de</p><p>agamoglobulinemia pois todos os</p><p>anticorpos estão diminuídos. Dai se vai pra</p><p>fenotipagem, que dá falta de CD19 e o</p><p>resto normal. Esse fecha o diagnóstico. Se</p><p>tem 100% de certeza ao se fazer o teste</p><p>genético, investigando o gene Btk que</p><p>estaria mutado.</p><p>2. Imunoglobulinas séricas. Dosagem de</p><p>anticorpos séricos como primeira opção.</p><p>Aumento de IgM e diminuição das outras</p><p>classes. Boa dica que é síndrome de Hiper</p><p>IgM. Pra fechar, fazer cultura de células</p><p>substituindo o defeito (teste de</p><p>proliferação).</p><p>3. Tomografia. No exame físico ao ver</p><p>várias malformações, já pensar em</p><p>investigar uma síndrome maior. Só o fato</p><p>do Timo estar diminuído, já se tem o</p><p>diagnóstico de Síndrome de Di George. Se</p><p>fosse total, nasceu, morreu. Ele sobreviveu</p><p>até os 9 anos pois era parcial. Nem precisa</p><p>fazer o teste genético pois já se fechou o</p><p>diagnóstico. Não precisa nem fazer</p><p>anticorpos séricos.</p><p>Foi pedido um monte de exames mas nem</p><p>todos eram necessários. Se para de pedir</p><p>exame quando a hipótese mais importante</p><p>é confirmada.</p><p>No paciente 2, a cultura de células com</p><p>teste de proliferação, com CD40L, restaura</p><p>e se fecha o diagnóstico, pois ao analisar</p><p>os linfócitos B e T se vê a diminuição de</p><p>B. Esse teste se faz no final pois ele não é</p><p>fácil de fazer e é demorado para obter o</p><p>resultado - é fase 3 de investigação.</p><p>Separo linfócito B e T, coloco em placa de</p><p>cultura. Placa só com B se estimula para</p><p>proliferar, a de T também, a com B com T</p><p>não se vê proliferação se tiver problema na</p><p>comunicação entre as células. Se testa</p><p>fazendo a reposição do sinal CD40L.</p><p>Estimulo, e se ele voltar a proliferar, o</p><p>defeito era no T.</p><p>Se for defeito de função de B ou de T, a</p><p>placa isolada com um só já vai dizer.</p><p>Depois se faz o teste genético para ver se</p><p>ele tem o gene do CD40L.</p><p>Dosagem de isohemaglutinina relacionada</p><p>ao sistema ABO- saber o tipo sanguíneo</p><p>do paciente, pois é esperado que por</p><p>exemplo, o Rogério tenho anticorpos mas</p><p>ele não tem.</p><p>Rogério deu negativo para todos pois ele</p><p>não tem linfócito B, não faz resposta nem T</p><p>dependente nem T independente, não tem</p><p>anticorpos.</p><p>Teste do HTT (usado na tuberculose) - se</p><p>coloca o antígeno no braço pra ver se a</p><p>pessoa tem resposta. Se coloca um</p><p>patógeno que todo mundo tem contato.</p><p>Uma pessoa normal vai reagir bem, vai dar</p><p>positivo. Se a pessoa tem</p><p>imunodeficiência, pode dar negativo ou</p><p>diminuído. Detecta imunodeficiência de</p><p>linfócito T.</p><p>Denis tem folículo mas não tem o centro</p><p>germinativo, que é onde tem a cooperação</p><p>T-B, troca de classes. Ele não consegue</p><p>cooperar então não forma centro</p><p>germinativo. Esse exame conseguiria</p><p>fechar diagnóstico, mas ele é mais</p><p>invasivo.</p><p>TFC Estudo Dirigido 4</p><p>Doenças que afetam a produção de</p><p>anticorpos (imunoglobulinas) são</p><p>caracterizadas por infecções repetitivas</p><p>por patógenos intracelulares (como</p><p>vírus e algumas bactérias), devido ao</p><p>importante papel dos anticorpos para a</p><p>eliminação desse tipo de patógeno.</p><p>Verdadeiro, é infecção repetitiva</p><p>bacteriana ou viral</p><p>Mutações no gene que codifica a</p><p>molécula de CD40L são caracterizadas</p><p>por alterações na produção de</p><p>anticorpos, afetando a produção de</p><p>determinadas classes de</p><p>imunoglobulinas, uma vez que essas</p><p>moléculas são importantes no processo</p><p>de colaboração entre linfócitos T e B e</p><p>consequente mudança de classe de</p><p>anticorpos. Verdadeiro</p><p>A Síndrome da Hiper IgM é causada por</p><p>mutações que afetam um gene que</p><p>codifica uma enzima (Tirosina Quinase</p><p>de Bruton - Btk), que resultam na</p><p>produção de anticorpos somente da</p><p>classe IgM, uma vez que essa enzima é</p><p>importante para a mudança de classe</p><p>de anticorpos. Falso, isso é na</p><p>agamaglobulinemia ligada ao X</p><p>A diminuição do número de linfócitos B</p><p>circulantes observada na</p><p>Agamaglobulinemia ligada ao X é</p><p>decorrente da ausência de centros</p><p>germinativos nos órgãos linfoides</p><p>secundários, onde ocorre o processo de</p><p>proliferação de linfócitos B ativados.</p><p>Falso</p><p>A agamaglobulinemia ligada ao X é</p><p>causada pela deleção de um segmento</p><p>cromossômico (cromossomo 22). Essa</p><p>deleção afeta a geração de células</p><p>tronco hematopoiéticas na medula</p><p>óssea, consequentemente diminuindo a</p><p>produção de linfócitos B e T pelos</p><p>indivíduos afetados. Falso, essa</p><p>deleção ocorre na Síndrome de di</p><p>George</p><p>Além de imunodeficiência, a Síndrome</p><p>de DiGeorge pode ser caracterizada por</p><p>más-formações congênitas. Essa</p><p>síndrome pode manifestar-se também</p><p>com sintomas de hipoparatireoidismo.</p><p>Verdadeiro, há diminuição do PTH e</p><p>hipocalcemia (trata-se com</p><p>suplementação de cálcio e vitamina D)</p><p>A dosagem de imunoglobulinas (Ig)</p><p>séricas pode ser utilizada para auxílio</p><p>no diagnóstico de algumas</p><p>imunodeficiências. Níveis anormais</p><p>(baixos) dessas classes de anticorpos</p><p>indicam deficiências na maturação ou</p><p>na função dos linfócitos B. Deficiências</p><p>que afetam linfócitos T apresentarão</p><p>níveis normais de Ig séricas. Falso,</p><p>haverá alteração nas Ig Séricas.</p><p>A Síndrome de DiGeorge é causada por</p><p>deleção de um segmento</p><p>cromossômico. Essa deleção afeta o</p><p>processo de geração dos precursores</p><p>de células T na medula óssea, o que</p><p>impede a migração dessas células para</p><p>o timo, e consequentemente esse órgão</p><p>não é formado de maneira adequada.</p><p>Falso, está relacionado com a</p><p>embriologia</p><p>Testes de Hipersensibilidade do Tipo</p><p>Tardio utilizando antígenos ambientais</p><p>comuns podem ser utilizados para</p><p>avaliar o "status" imunológico dos</p><p>indivíduos. Testes de HTT negativos a</p><p>esses antígenos podem ser indicativos</p><p>de imunodeficiências que afetam a</p><p>produção de linfócitos B e</p><p>consequentemente a produção de</p><p>anticorpos. Falso, é de linfócito T.</p><p>A vacinação com antígenos proteicos</p><p>(p.ex. toxoide tetânico) e com antígenos</p><p>polissacarídicos (p.ex. antígeno de</p><p>cápsula de pneumococo) pode ser</p><p>utilizada para avaliar a capacidade de</p><p>ativação de linfócitos B de forma T-</p><p>dependente e T-independente,</p><p>respectivamente. Verdadeiro</p><p>Seminário - Doença Celíaca</p><p>- Prevalência na população mundial de</p><p>1%. A maioria não é diagnosticada por</p><p>falta de conhecimento, não está ciente</p><p>que os sintomas são da doença</p><p>- Mais comum em caucasianos europeus,</p><p>mas tem uma prevalência bem grande</p><p>no norte da África também</p><p>- Microbiota individual influencia na</p><p>propensão a ter inflamação. Na dieta</p><p>restritiva de glúten, piora-se a</p><p>microbiota. É pior do que uma dieta</p><p>normal, pois se restringe o consumo de</p><p>alimentos que tem muita fibra,</p><p>importantes para a eubiose.</p><p>- Relacionado à gatilho imunológico na</p><p>infância</p><p>- Síndrome de má absorção: diarreia,</p><p>perda de peso, déficit de crescimento</p><p>- Clínica é variável, pode ser</p><p>assintomática ou apresentar sintomas</p><p>- A doença pode ser clássica ou atípica</p><p>- Os sintomas clássicos são a diarreia e</p><p>os sinais de má absorção: esteatorreia,</p><p>perda de peso, dor, distensão</p><p>abdominal, deficiências nutricionais e de</p><p>desenvolvimento.</p><p>- Presença de lesões na mucosa</p><p>intestinal e de anticorpos contra a</p><p>Transglutaminase tissular</p><p>- A atípica é mais díficil de ser</p><p>diagnosticada pois a pessoa tem</p><p>sintomas como anemia, osteoporose,</p><p>artrite.</p><p>- Pode ser subclínica/silenciosa pois os</p><p>pacientes podem ser assintomáticos-</p><p>diagnóstico feito através de resultados</p><p>de exames - acidentalmente na</p><p>endoscopia se encontram as lesões na</p><p>mucosa</p><p>- Outros termos: potencial, latente,</p><p>refratária.</p><p>- A resposta exarcebada ao glúten é o</p><p>que causa a doença, não o glúten em</p><p>si. O processo inflamatório que causa</p><p>o remodelamento do tecido e a</p><p>inflamação dos enterócitos.</p><p>- O fundamental é ter equilíbrio na</p><p>alimentação. Produtos derivados do</p><p>trigo, centeio, tem glúten. Macarrão,</p><p>pão, bolo.</p><p>- Não há sentido em restringir a dieta</p><p>de pessoas saudáveis.</p><p>- Não pode ser considerada uma</p><p>doença autoimune, pois a gliadina não</p><p>é um auto-antígeno. A base da doença</p><p>celíaca não é a autoimunidade. Muitas</p><p>doenças podem ter um componente</p><p>autoimune, mas não sendo de base de</p><p>autoimunidade.</p><p>DOENÇAS ASSOCIADAS E</p><p>COMPLICAÇÕES: DOENÇAS QUE</p><p>AUMENTAM A CHANCE DE TER A DOENÇA</p><p>CELÍACA.</p><p>• DM tipo 1</p><p>• Tireoidite autoimune</p><p>• Hepatite autoimune</p><p>• Síndrome de Down</p><p>• Síndrome de Turner</p><p>FATORES GENÉTICOS E AMBIENTAIS:</p><p>- Doença de componente multifatorial.</p><p>- Relacionada ao locus HLA, que codifica</p><p>as proteínas do MHC na superfície das</p><p>APCs</p><p>- Predisposição ao reconhecimento de</p><p>proteínas do glúten pelos MHC II das</p><p>APCs, gerando resposta inadequada</p><p>- Fatores ambientais: exposição</p><p>precoce ao glúten, infecções virais</p><p>que podem gerar quebra de barreira</p><p>FISIOPATOLOGIA:</p><p>O glúten é uma proteína, quando cai no</p><p>trato digestório é digerido pelas proteases</p><p>digestivas</p><p>O glúten é rico em gliadina</p><p>2 mecanismos para a passagem pela</p><p>mucosa (permeabilidade): a gliadina induz</p><p>aumento de permeabilidade pela</p><p>secreção da zonulina, que age nas</p><p>proteínas TJ, de junção celular</p><p>Ainda, os peptídeos podem ser</p><p>internalizados ligados a IgA anti-gliadina</p><p>(predisposição genética dos celíacos, isso</p><p>exarceba a inflamação em resposta à</p><p>gliadina)</p><p>Durante a passagem pelo lúmen, induz a</p><p>liberação de IL15 pelos enterócitos e</p><p>células dendríticas, ativando resposta</p><p>imune</p><p>Na LP, a gliadina é deaminada pela</p><p>Transglutaminase tissular (tTg).</p><p>Deaminada, se liga à HLA. Célula</p><p>dendritica apresenta pro TCD4+</p><p>Liberação de TNF alfa estimula</p><p>fibroblastos intestinal que causam a</p><p>hiperplasia das criptas - produção de</p><p>fator de crescimento de queratinócitos.</p><p>Altera a estrutura da mucosa</p><p>DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA DOENÇA</p><p>CELÍACA:</p><p>• Pautado na tríplice clínica</p><p>• Clínica, sorologia, histopatológico</p><p>(biópsia)</p><p>• Idade (criança)</p><p>• Histórico familiar</p><p>• Sorologia: EMA, anti-tTG, IgA (se não</p><p>der aumentado, dosar IgG)</p><p>• Achados: linfocitose intraepitelial,</p><p>hiperplasia de criptas, atrofia de</p><p>vilosidades (causa o problema de</p><p>absorção, é o principal problema da</p><p>doença- associada à dissolução do</p><p>tecido conjuntivo). Cada achado</p><p>aumenta um grau na escala de Marsh</p><p>• Biópsia realizada por endoscopia (se</p><p>retira do duodeno)</p><p>• O diagnóstico se inicia pela dosagem de</p><p>IgA, se ele dá aumentado ou não. Pode</p><p>haver deficiência seletiva de IgA, e a</p><p>pessoa produzir outra imunoglobulina</p><p>TRATAMENTO:</p><p>• Remoção ou substituição do glutén na</p><p>dieta (demora alguns meses pro</p><p>paciente melhorar após a restrição)</p><p>• Suplementação de nutrientes</p><p>deficientes</p><p>Condição Espru Refratário: precisa de</p><p>uma restrição mais complexa. Paciente</p><p>pode ser tratado com imunosupressores e</p><p>dieta parenteral (intravenosa)</p><p>Paciente pode desenvolver úlceras e</p><p>linfomas intestinais caso a doença celíaca</p><p>não seja tratada.</p><p>POSSÍVEIS TRATAMENTOS:</p><p>• Hidrólise da gliadina</p><p>• Vacina que está sendo desenvolvida</p><p>para fazer a pessoa ser tolerante ao</p><p>glúten (tirada dos testes clínicos pois</p><p>não deu certo. A ideia era aumentar o</p><p>número de T regulatórias para aumentar</p><p>a tolerância- não induzia resposta imune,</p><p>mas sim tolerância)</p><p>• Impedir a absorção da gliadina tóxica</p><p>Caso Clínico</p><p>Hematócritos e hemácias diminuidos</p><p>Leucócitos e linfocitos diminuidos</p><p>Candidíase na boca</p><p>Linfadenite axilar</p><p>Efeito adverso da vacina BCG - lesão no</p><p>local de aplicação da vacina</p><p>Não tem timo</p><p>Síndrome de Di George</p><p>Confirmar di George não pelo raio x, mas</p><p>pela tomografia</p><p>Com tuberculose- tratar com droga</p><p>antimicobactéria</p><p>As principais hipóteses que foram</p><p>diagnosticadas</p><p>A principio desconfiamos de síndrome</p><p>digeorge, depois</p><p>2. Pedimos exames para saber qual era o</p><p>agente que estava causando os sintomas</p><p>respiratórios e descobrimos que era</p><p>micobacteria tuberculosis, e tratamos com</p><p>antibiótico</p><p>passa por isso.</p><p>Subpopulacao de linfocitos TCD4 efetores</p><p>(tem os TCD4 que são regulatórios</p><p>também)</p><p>• Th1- melhor para combater patógenos</p><p>intracelulares, como vírus e bactérias</p><p>intracelulares, pois melhora a fagocitose</p><p>e a liberação de reativos de oxigênio. O</p><p>IL-12 é o que diferencia o linfócito T em</p><p>Th. Ele representa a melhor resposta pro</p><p>patógeno especifico que foi</p><p>apresentado. No tecido a Th1 produz</p><p>interferon gama, que faz com que o</p><p>macrófago consiga produzir mais RIOs.</p><p>Vai aumentar fagocitose, MHC II, e RIOs.</p><p>Ativa NK. Se tiver NK no tecido, ele vai</p><p>ter a função mais ativada ainda,</p><p>destruindo melhor as células infectadas.</p><p>Ativa CTL (linfócito T citotóxico).O Tnf</p><p>alfa faz o recrutamento de neutrófilos,</p><p>melhorando o macrófago. A alta de</p><p>neutrófilos acaba fazendo com o que o</p><p>Th1 também seja bom para algumas</p><p>bactérias extracelulares, pois eles fazem</p><p>a netose ao jogar seu material genético</p><p>fora para aprisionar elas. Também há a</p><p>produção de IgG1 (opsonizacao e</p><p>ativação de complemento).</p><p>• Th2-melhor para bactérias extracelulares</p><p>e helmintos. Subpopulacao dividida pelo</p><p>IL-4. Produz IgE, e ele ativa mastócitos.</p><p>IL-4 secretado pela Th2 ativa</p><p>macrófagos, via M2 (resolutivo). No trato</p><p>gastrintestinal ele aumenta o</p><p>peristaltismo e a produção de muco (no</p><p>trato respiratório também). IL-5 aumenta</p><p>a produção de eosinofilos na medula</p><p>óssea, e aumenta também a capacidade</p><p>de responder a IgE. Ativação excessiva</p><p>de Th2 dá alergia.</p><p>• Th17- ativação de neutrófilos.</p><p>Diferenciado pelas citocinas TGF beta e</p><p>IL-6.</p><p>• Th22- reconstituição de barreira epitelial.</p><p>Diferenciado pelas citocinas TNF alfa e</p><p>IL-6. Ambos (Th17 e Th22) ativam</p><p>macrofagos, aumentam a produção de</p><p>citocinas inflamatórias, aumentam a</p><p>ativação dos neutrofilos, aumentam</p><p>migração celular, sobrevida, produção</p><p>de peptídeos antimicrobianos pelas</p><p>células epiteliais, favorecendo a função</p><p>de barreira. Eles são bons para</p><p>patógenos extracelulares (neutrófilos) e</p><p>intracelulares, como fungos, justamente</p><p>por melhorar a função de barreira. É</p><p>muito inflamatório.</p><p>• Th folicular- cooperação com linfócitos</p><p>B na produção de anticorpos</p><p>• Th 9 (célula secundária) - diferenciado</p><p>na presença de IL-4 e TNF Beta. Produz</p><p>a IL-9, auxiliar do Th2. Faz a produção</p><p>de IgE, ativando mastócitos. Ajuda o Th2</p><p>a melhorar sua função, aumenta a</p><p>atividade dele. Ajuda na resposta a</p><p>helmintos. Em excesso piora alergia.</p><p>Aumenta a permeabilidade do trato</p><p>gastrointestinal (Síndrome do intestino</p><p>irritável?)</p><p>Se o patógeno rompeu barreira epitelial, há</p><p>liberação de mediadores inflamatórios</p><p>como TNF alfa e IL-6. O Th22 é a</p><p>subpopulacao que é diferenciada por</p><p>essas citocinas, especializado em</p><p>reconstituição de barreira.</p><p>Balsas Lipídicas</p><p>Sao bases de fixação de proteínas das</p><p>células. São regiões ricas em colesterol,</p><p>por essa parte da membrana fica rígida. É</p><p>uma região de contato entre duas células,</p><p>como, por exemplo, entre APC e TCD4+,</p><p>que possui um complexo de sinalização do</p><p>TCR. Elas existem nas membranas de</p><p>todas as células.</p><p>Elas sao essenciais na formação da</p><p>sinapse imunológica. A sinapse</p><p>imunológica demora de 5 a 30 minutos</p><p>para ser organizada, 12-48 horas para</p><p>ativação e diferenciação da célula T, e a</p><p>sinapse demora de 24-96 horas para ser</p><p>dissolvida. Logo, tem que ficar em contato</p><p>de 3 a 8 dias até completar a ativação do</p><p>linfócito T.</p><p>Sinalização para reorganização do</p><p>citoesqueleto dessas células.</p><p>Integrina em uma célula e ligante da</p><p>integrina na outra célula.</p><p>Moléculas de adesão ficam em volta.</p><p>Linfócitos TCD4+</p><p>• Possui uma ação sobre macrofagos.</p><p>• O Th1 reconhece o antígeno, produz</p><p>Interferon Gama e ativa o macrófago</p><p>como M1, passando a matar o</p><p>patógeno. Vai ter aumento da</p><p>capacidade microbicida de patógenos</p><p>fagocitados, secreção de citocinas</p><p>inflamatórias, e expressão de moléculas</p><p>envolvidas na ativação de Linfócitos T.</p><p>• O mesmo macrófago, caso encontre o</p><p>Th2, após o antígeno ser apresentado, o</p><p>Th2 produz IL-4 (citocina resolutiva) e ele</p><p>se torna M2, favorecendo a resolução da</p><p>inflamação. Nessa forma, ele tem a</p><p>produção de reativos de oxigênio</p><p>diminuída e vira uma célula</p><p>especializada em restaurar tecidos e</p><p>vasos. Vai secretar citocinas anti-</p><p>inflamatórias e fatores de crescimento.</p><p>Linfócitos TCD8+</p><p>• Possui mecanismos efetores,</p><p>citotoxicos.</p><p>• O TCD8 naive é ativado depois de</p><p>apenas 2 sinais, nos órgãos linfoides</p><p>secundários. Vira efetor e passa a</p><p>produzir os grânulos citotoxicos no seu</p><p>citoplasma. O naive nao possuia esses</p><p>grânulos, ele so passa a ter quando se</p><p>torna efetor. Ele vai usar esses grânulos</p><p>nos tecidos periféricos. Dentre esses</p><p>grânulos estão: granzima A e B,</p><p>granulisina e perforina.</p><p>• A atividade citotóxica dele é depende de</p><p>grânulos. Na sinapse imunologia o CTL</p><p>libera esses grânulos. A perforina indo a</p><p>entrada de granzimas no endossomo e a</p><p>liberação no citoplasma, ativando</p><p>caspases. As caspases ativadas clivam</p><p>DNA da célula alvo, o que causa a</p><p>apoptose dela.</p><p>• Ao reconhecer o antígeno o CTL libera o</p><p>granulo na região de contato, que faz a</p><p>desestruturação da membrana. O que</p><p>causa a apoptose é a fragmentação do</p><p>DNA da célula, que é feito pelas</p><p>caspases, que estão no interior de todas</p><p>as células. O TCD8 mata justamente por</p><p>ativação das caspases. Elas ativadas</p><p>vao pro interior da célula, clivam o DNA</p><p>e elas entram em apoptose.</p><p>• A atividade citotóxica pode ser</p><p>independente de grânulos também, pela</p><p>ligante FasL que interage com Fas, que</p><p>existe em toda célula nucleada. A</p><p>caspase é ativada pelo Fas. A caspase</p><p>cliva o DNA e a célula entra em</p><p>apoptose.</p><p>• Os grânulos citotóxicos sao liberados</p><p>apenas na região de contato.</p><p>• O TCD8 é muito rapido, em 5 min forma</p><p>a sinapse imunológica. Em mais 5 ele</p><p>libera os grânulos e em mais 5 a célula</p><p>entra em apoptose. Enquanto tiver célula</p><p>expressando antígenos ele vai matar. Ele</p><p>próprio não morre nesse mecanismo</p><p>nem mata células infectadas vizinhas</p><p>que estejam do lado. É uma atividade</p><p>citotóxica antígeno especifica.</p><p>Células T de Memória</p><p>Algumas células viram efetoras, outras</p><p>viram células de memória, outras morrem.</p><p>Não se entende ainda os mecanismos que</p><p>fazem essas escolhas, mas acontece</p><p>assim. Na prática, esses dois modelos</p><p>acontecem:</p><p>Modelo Ramificado: após a ativação, os</p><p>linfócitos T naive podem se diferenciar em</p><p>células efetoras ou células de memória.</p><p>Modelo Linear: após a ativação, linfócitos</p><p>T naive se diferenciam em células efetoras,</p><p>e após a resolução do processo</p><p>inflamatório, algumas células efetoras se</p><p>diferenciam em células de memória. Célula</p><p>naive CD4 e CD8 ativada por dendritica</p><p>vira efetora. Parte delas morre por</p><p>apoptose e parte delas se diferencia em</p><p>célula T de memória.</p><p>Sao gerados diferentes tipos de células de</p><p>memória - tem 4 tipos. Tem muitos tipos de</p><p>células de memória no nosso corpo para</p><p>que seja possível pegar o antígeno em</p><p>todos os locais e condições. São pré-</p><p>ativadas, podendo assim se ativar</p><p>rapidamente em um segundo encontro</p><p>com o antígeno.</p><p>• Linfócito T de memória central possui</p><p>função efetora, circula pelos órgãos</p><p>linfoides secundários e tem uma alta</p><p>capacidade de proliferação.</p><p>• Linfócito T de memória Efetora é</p><p>capaz de reproduzir uma resposta</p><p>efetora imediata. Fica no sangue e</p><p>tecidos, não nos órgãos linfoides</p><p>secundários. Tem baixa proliferação.</p><p>• Linfócito T de memória residente tem</p><p>resposta efetora imediata também, nao</p><p>recicla pois é residente nos tecidos. Tem</p><p>baixa proliferação.</p><p>• Linfócito T de memória periférica é um</p><p>intermediário entre residente e efetor.</p><p>Fica mais tempo no tecido que a célula</p><p>efetora. Tem resposta efetora imediata,</p><p>reside nos tecidos mas circula e tem</p><p>baixa proliferação.</p><p>O Linfócito B quando é ativado pelo</p><p>antígeno solúvel, vira plasmócito e começa</p><p>a produzir anticorpos.</p><p>A resposta secundaria de memória encurta</p><p>o caminho, ainda mais se tiver linfócitos</p><p>residentes no tecido afetado (sítio de</p><p>infecção). Encurta o período de ativação. A</p><p>intensidade</p><p>desse encurtamento depende</p><p>de onde ocorrer a apresentação do</p><p>antígeno.</p><p>Linfócitos T gama delta</p><p>São ativados por receptores.</p><p>Fazem parte mais da resposta inata do que</p><p>da adaptativa. São bons na primeira</p><p>instância da infecção.</p><p>T Gama Delta tem a função diferente de</p><p>não fazer a ativação por apresentação de</p><p>antígeno em órgão linfoide. Ele ao sair do</p><p>timo vai pros epitélios, pronto a responder</p><p>aos patógenos. Tem TCR, com cadeia</p><p>gama e delta. Não reconhece MHC que</p><p>nem o convencional. Ao invés do MHC</p><p>convencional, ele liga uma molécula</p><p>parecida com o MHC I chamada de Cd1</p><p>que também tem fenda para se ligar ao</p><p>antígeno.Só que o antígeno que ele liga</p><p>não é proteína, é lipídio.</p><p>Expressa NKG2D, que a célula NK</p><p>reconhece (citotóxico).</p><p>Tem "Toll like receptor". Reconhece PAMPs</p><p>e DAMPs.</p><p>É um misto de linfócito T que reconhece</p><p>antígeno (só que lipídico), misturado com</p><p>NK pois consegue ser ativado por</p><p>alteração de célula, e reconhece PAMPs e</p><p>DAMPs como o macrófago.</p><p>A função dele é ser o misto dessas células.</p><p>Detecta células infectadas ou neoplásicas</p><p>realizando uma atividade citotóxica direta,</p><p>produz citocinas inflamatórias para o</p><p>recrutamento de outras células como os</p><p>Linfócitos T convencionais e auxilia na</p><p>maturação das dendríticas. Após a</p><p>finalização da resposta inflamatória, destrói</p><p>linfócitos e células da resposta inata e</p><p>produz fatores pró-resolução como um M2.</p><p>Ativação dos Linfócitos Gama</p><p>Delta:</p><p>• após o reconhecimento de PAMPs por</p><p>PRRs (TLRs) - expressos devido a</p><p>inflamação, dano do DNA, oncogênese e</p><p>infecções;</p><p>• pela ligação de receptores de ativação,</p><p>induzidos por estresse, como o NKG2D;</p><p>• pelo reconhecimento de antígenos</p><p>lipídicos apresentados por moléculas de</p><p>CD1, também induzidos por estresse.</p><p>Questões do Forms: TFC6</p><p>1.O 1º sinal para a ativação de um linfócito</p><p>T se dá por meio da ligação entre</p><p>moléculas de MHC+antígenos (presentes</p><p>na APC) e moléculas de TCR presentes</p><p>nos linfócitos T. O 2º sinal para a ativação</p><p>de um linfócito T é dado pela interação</p><p>entre moléculas coestimulatórias (CD40L)</p><p>presentes na APC e a molécula de CD40</p><p>presente nos linfócitos T.</p><p>Falso, é o contrário. CD40L no linfócito T e</p><p>CD40 na APC.</p><p>2.Ao contrário dos linfócitos T-alfa-beta, os</p><p>linfócitos T-gama-delta passam pelo</p><p>processo de maturação diretamente na</p><p>medula-óssea, não precisando migrar para</p><p>o timo para completar seu</p><p>desenvolvimento.</p><p>Falso. Migram pro timo.</p><p>3.A produção de IL-2 e a expressão do</p><p>receptor completo dessa citocina na</p><p>superfície do linfócito TCD4+ é essencial</p><p>para a ativação e diferenciação de linfócitos</p><p>efetores. A IL-2 atua principalmente como</p><p>fator de crescimento/proliferação para os</p><p>linfócitos TCD4+</p><p>Verdadeiro</p><p>4.Linfócitos T CD8+ naive podem ser</p><p>ativados diretamente nos tecidos, uma vez</p><p>que já apresentam os grânulos citotóxicos</p><p>desde sua produção no timo. Os linfócitos T</p><p>CD8+ reconhecem células infectadas ou</p><p>células tumorais que apresentam em sua</p><p>superfície antígenos acoplados às</p><p>moléculas de MHC de classe I. Após</p><p>reconhecerem células infectadas, os</p><p>linfócitos T CD8+ liberam os constituintes</p><p>dos grânulos citotóxicos, que atuam na</p><p>célula-alvo, levando-a à apoptose.</p><p>Falso, naive nao tem os grânulos</p><p>citotóxicos.</p><p>5.A formação da sinapse imunológica entre</p><p>Células Dendríticas e Linfócitos T naive tem</p><p>como objetivo permitir que a interação</p><p>entre as células ocorra pelo tempo</p><p>suficiente, e para que os processos de</p><p>sinalização intracelular sejam maximizados.</p><p>A formação das sinapses imunológicas</p><p>depende da presença, nas membranas</p><p>plasmáticas das células, de regiões com</p><p>composição lipídica diferenciada</p><p>(denominadas de balsas lipídicas), mais</p><p>rígidas, e que permitem a ancoragem das</p><p>proteínas sinalizadoras, e a interação com</p><p>o citoesqueleto celular.</p><p>Verdadeiro</p><p>6.Células T naive são ativadas somente por</p><p>células dendríticas. Enquanto que células T</p><p>efetoras e de memória podem ser ativadas</p><p>por outras APCs como os macrófagos e</p><p>linfócitos B. O processo de ativação de</p><p>células T naive ocorre nos órgãos linfoides</p><p>secundários com a formação da sinapse</p><p>imunológica: a região de contato entre o</p><p>linfócito T e a APC.</p><p>Verdadeiro</p><p>7.Os linfócitos T-gama-delta podem ser</p><p>ativados de diferentes formas: após o</p><p>reconhecimento de PAMPs por PRRs; pela</p><p>ligação de receptores de ativação como o</p><p>NKG2D; e pelo reconhecimento de</p><p>antígenos lipídicos apresentados por</p><p>moléculas de CD1. Linfócitos T-gama-delta</p><p>podem participar de diferentes processos</p><p>imunológicos, colaborando com o início do</p><p>processo inflamatório, a indução da</p><p>resposta imunológica adaptativa e no</p><p>processo de finalização da resposta</p><p>imunológica.</p><p>Verdadeiro</p><p>8.Após a sua ativação os linfócitos T CD4+</p><p>desempenham um papel de extrema</p><p>importância na resposta imunológica.</p><p>Durante a sua ativação, esses linfócitos</p><p>podem se diferenciar em subpopulações,</p><p>dependendo da CITOCINA PRODUZIDA</p><p>PELA CÉLULA APRESENTADORA DE</p><p>ANTÍGENO E/OU PRESENTE NO</p><p>AMBIENTE DE DIFERENCIAÇÃO (“3º</p><p>sinal”). Uma vez diferenciada, os linfócitos</p><p>TCD4+ têm como papel principal coordenar</p><p>a resposta imunológica por meio da</p><p>PRODUÇÃO DE CITOCINAS</p><p>ESPECÍFICAS PARA CADA</p><p>SUBPOPULAÇÃO, e desse modo</p><p>desempenhar FUNÇÕES EFETORAS</p><p>DISTINTAS. Considerando que as</p><p>principais subpopulações de linfócitos</p><p>TCD4+ são denominados de Th1, Th2 e</p><p>Th17, responda as questões abaixo:</p><p>9.As citocinas necessárias (3º sinal) para a</p><p>diferenciação das subpopulações de</p><p>linfócitos TCD4+ são:</p><p>Th1=IL-12; Th2=IL-4; Th17=TGF-beta+IL-6.</p><p>10.As principais funções efetoras</p><p>desempenhadas pelas diferentes</p><p>subpopulações de linfócitos TCD4+ são:</p><p>Th1=Ativação de macrófagos, células NK,</p><p>células citotóxicas e auxílio na produção de</p><p>anticorpos (IgG1); Th2=Auxílio na produção</p><p>de anticorpos (IgE e IgG4) e ativação de</p><p>eosinófilos; Th17=Ativação da resposta</p><p>inflamatória, aumento da produção de</p><p>neutrófilos.</p><p>11.As citocinas produzidas pelas</p><p>subpopulações de linfócitos TCD4+ para</p><p>exercer suas funções efetoras são:</p><p>Th1=IFN-gama; Th2=IL-4; Th17=IL-17.</p><p>• Th2 é diferenciada por IL-4 e produz IL-4</p><p>também.</p><p>• Th1 é diferenciado por IL-12 e produz</p><p>interferon gama para melhorar as</p><p>funções do macrófago.</p><p>• Th17 é diferenciado por TGF beta e IL-6</p><p>e produz IL-17</p><p>Resposta Imunológica mediada</p><p>por Linfócitos T - Cooperação T-</p><p>B</p><p>• Como os linfócitos B reconhecem</p><p>antígenos, para que consigam cooperar</p><p>com o B?</p><p>• Mudança ou switch de imunoglobulinas</p><p>• Maturação de afinidade</p><p>• Foco na subpopulação TCD4 Th folicular</p><p>- Thf é originado na cooperação T-B,</p><p>através da secreção de IL6 e IL21 pelo</p><p>linfócito B, produzindo também um fator</p><p>de transcrição específico, BCL6, que</p><p>permite se diferenciar em ThF, sendo</p><p>originalmente um linfócito T.</p><p>Linfócito B: B1 e B2</p><p>Linfócitos B- B1- folicular</p><p>- Na vida embrionária são produzidos no</p><p>fígado fetal. Param de ser produzidos no</p><p>nascimento.</p><p>- Os linfócitos B1, uma vez produzidos,</p><p>migram para os tecidos epiteliais- trato</p><p>gastrointestinal. Circulam pouco pelo</p><p>organismo, não como o B2.Populam de</p><p>maneira difusa o tecido gastrointestinal.</p><p>Se autoreplicam para manter sua</p><p>população estável. Não tem grande</p><p>variabilidade de receptores pois a</p><p>maquinaria que produz esses receptores</p><p>não está bem desenvolvida. Não</p><p>expressam a Tdt, o que diminui a</p><p>variabilidade dos receptores.</p><p>Reconhecem antígenos de origem não</p><p>proteíca (carboidratos e lipídios). Pouca</p><p>variabilidade, geralmente é IgM.</p><p>Linfócitos B2 -da zona marginal</p><p>- Maturação na medula óssea, por toda a</p><p>vida</p><p>- Uma vez gerados, completam sua</p><p>maturação nos órgãos linfóides</p><p>secundários.</p><p>- Tem B2 foliculares que geram memória</p><p>de grande duração e tem grande</p><p>diversidade.</p><p>- São os mais importantes, pois fazem a</p><p>recirculação de linfócitos.</p><p>Estrutura do receptor deles, o BCR:</p><p>-apresentado após a maturação</p><p>-composto por 2 cadeias leves idênticas e</p><p>2 cadeias pesadas idênticas</p><p>-a região variável é a que sofreu aquele</p><p>processo de recombinação genica VJ ou</p><p>VDJ (no caso da cadeia pesada)</p><p>-o receptor BCR</p><p>não precisa que o</p><p>antígeno seja processado para fazer o</p><p>reconhecimento, diferente do TCR. Eles</p><p>por si só já são capazes de mandar</p><p>estímulo para a célula.</p><p>-por isso são capazes de reconhecer</p><p>antígenos de qualquer natureza, qualquer</p><p>tipo de estrutura molecular,</p><p>independentemente da natureza</p><p>-sempre associado ao anticorpo tem duas</p><p>moléculas que fazem a sinalização celular,</p><p>Ig alfa e Ig beta, assim como ITAM</p><p>(sequência de ativação associada à</p><p>tirosina)</p><p>-os linfócitos B também apresentam</p><p>correceptores de antígenos</p><p>-se tiver a ativação dos correceptores, a</p><p>resposta fica mais intensa e mais rápida. O</p><p>correceptor é composto por receptor de</p><p>complemento</p><p>-apresentam toll like receptors (TLRs) que</p><p>podem se ligar a alguns PAMPs, atuando</p><p>como coestimuladores- PRR atua como</p><p>estimulador em algumas situações.</p><p>-com o coestimulador, dependendo do tipo</p><p>de antígeno, pode ser ativado também,</p><p>assim como os correceptores,</p><p>intensificando a sinalização</p><p>Tanto correceptor quanto coestimulador</p><p>dão um estímulo a mais.</p><p>Organização dos Órgãos linfóides</p><p>secundários:</p><p>Estrutura do órgão 2ário: todo tem as</p><p>regiões chamadas de folículo linfoide onde</p><p>vai ficar os linfócitos B, e a região córtex</p><p>parafolicular onde ficam os linfócitos T.</p><p>O que faz com que os linfócitos B fiquem</p><p>restritos à essas áreas? Nessas áreas há a</p><p>produção de quimiocinas específicas pelas</p><p>células do estroma da região. CXCL13 nos</p><p>folículos, CCR19 E CCR21 no córtex</p><p>parafolicular e medula. Atuam sobre</p><p>receptores de quimiocina diferente nos</p><p>linfócitos B e T. Quando entram no órgão,</p><p>vão para a região onde está sendo</p><p>produzida a quimiocina.</p><p>Ao realizar um corte histológico se vê isso</p><p>na prática. Na região de contato às vezes</p><p>se encontram alguns perdidos. Nessa</p><p>etapa inicial de reconhecimento, T e B</p><p>ficam separados fisicamente.</p><p>Os antígenos são transportados por vasos</p><p>linfáticos até a região de entrada dos vasos</p><p>aferentes. Entram no folículo pelo conduíte,</p><p>uma estrutura parecida com um canal que</p><p>conduz os antígenos pequenos até o</p><p>interior do folículo linfoide. Os antígenos</p><p>maiores não conseguem passar por ai,</p><p>logo vão ter macrofágos especializados no</p><p>sinus subcapsular que vão pegar eles e</p><p>levar para o interior do folículo, sem fazer</p><p>processamento, apenas transportando</p><p>mesmo.</p><p>O que são as células dendríticas</p><p>foliculares?</p><p>• Não tem nada a ver com as células</p><p>dendríticas que vimos até hoje, não</p><p>tem capacidade de processar,capturar,</p><p>apresentar. Apenas servem de stand de</p><p>exposição.</p><p>• Não são hematopoiéticas</p><p>• Fonte de CXCL13 - produzem essa</p><p>quimiocina que atrai os linfócitos B para</p><p>o folículo.</p><p>• Armazenam antígenos não processados.</p><p>• Fazem adsorção de antígenos que</p><p>chegam ao folículo primário, grudam</p><p>eles à sua superfície, o que mantem o</p><p>contato do B com o antígeno durante a</p><p>hipermutação somática.</p><p>• Possuem prolongamentos com</p><p>bolhinhas que são nódulos, onde os</p><p>antígenos são armazenados. Possuem o</p><p>nome de célula dendrítica devido apenas</p><p>a esses prolongamentos</p><p>• São células do estroma do centro</p><p>germinativo e dos folículos.</p><p>• Antígenos T independentes e T</p><p>dependentes</p><p>• T dependente: Normalmente um</p><p>reconhecimento mais específico de um</p><p>patógeno depende das proteínas que ele</p><p>expressa. Resposta imunológica mais</p><p>especifica. Normalmente o linfócito B</p><p>folicular faz isso. Mas não faz isso</p><p>sozinho, ele interage com o TCD4 efetor.</p><p>Sem essa cooperação ele não consegue</p><p>produzir anticorpo sozinho.</p><p>• T independente: ativam sozinhos os</p><p>linfócitos B. Só conseguem produzir</p><p>uma classe de anticorpo, que é o IgM.</p><p>Existem dois tipos deles: T1 e T2.</p><p>• TI1: antígenos que junto com ele tem um</p><p>PAMP. Estrutura grande e complexa.</p><p>Normalmente se liga ao BCR, para fazer</p><p>sinalização via Ig alfa e Ig beta, com um</p><p>PAMP que estimula toll like receptor, que</p><p>também sinaliza e gera outros fatores de</p><p>transcrição nuclear.</p><p>• TI2: antígenos poliméricos onde ocorre a</p><p>repetição dos mesmos epítopos. O</p><p>linfócito B tem vários receptores</p><p>espalhados por ele. Se tiver opsonizado</p><p>por C3, esse antígeno se liga ao receptor</p><p>(sinalização com correceptor nao é</p><p>essencial, porém amplifica a ativação)</p><p>• Na mesma proteína temos epítopos</p><p>diversos, mas normalmente eles nao são</p><p>tão repetitivos, como em carboidratos,</p><p>polissacarídeos, etc.Cada um é</p><p>diferente. Tem um epitopo que é</p><p>formado pela dobra da proteína, o</p><p>epitopo conformacional. Cada tipo de</p><p>epitopo é reconhecido por um linfócito</p><p>diferente.</p><p>• Se ocorrer a desnaturação da proteína, o</p><p>epitopo conformacional tem sua dobra</p><p>desfeita.</p><p>• O epitopo linear inacessível é escondido</p><p>na proteína, quando ela se desnatura ele</p><p>aparece, é exposto.</p><p>• Uma vez que o linfócito B é ativado, ele</p><p>começa a produzir e secretar anticorpo:</p><p>imunoglobulina é secretada.</p><p>• Os fatores de transcrição que ele</p><p>produziu começa a ativar os genes e o</p><p>Rna M leva à síntese de um monte de</p><p>cadeia leve. Ao mesmo tempo se inicia a</p><p>transcrição da cadeia pesada, que</p><p>produz Rna de dois tipos: sem e com a</p><p>porção constante, do mesmo Rna</p><p>primário.</p><p>• A cadeia pesada tem vários exóns na</p><p>cadeia pesada, inclusive os que</p><p>codificam o pedacinho do anticorpo, da</p><p>membrana e extra membrana. Entre eles</p><p>tem sítios de poliadenilação, o quefaz</p><p>com que possa haver splicing alternativo</p><p>e gerar Rna M que tem porção variável.</p><p>Com rabinho vira imunoglobulina de</p><p>superfície, o BCR, e a imunoglobulina</p><p>secretada, o anticorpo, sem rabinho.</p><p>• Os efeitos da ativação de linfócitos B</p><p>são o aumento da sobrevida,</p><p>proliferação, expressão de receptores</p><p>para citocinas, expressão de CCR7,</p><p>migração para as áreas de linfócitos T,</p><p>expressão de B7.1 e B7.2.</p><p>Cooperação T-B</p><p>1) Ativação completa de linfócitos B, que</p><p>reconhece o antígeno proteíco em sua</p><p>forma natural no folículo primário. Ao</p><p>ativados os Linfócitos B proliferam em</p><p>vários clones e parte das cópias</p><p>geradas de cara começa a secretar só</p><p>o IgM, virando plasmócito de vida curta</p><p>ou B de memória, de vida curta</p><p>também.</p><p>2) Linfócito TCD4 é ativado pelo</p><p>processamento e apresentação do</p><p>antígeno pela célula dendrítica, via</p><p>MHC II. O TCD4 reconhece e recebe os</p><p>sinais, virando linfócito efetor e se</p><p>proliferando em vários clones, sendo que</p><p>parte deles migra para a periferia e parte</p><p>permanece no órgão 2ário para fazer</p><p>cooperação com o linfócito B.</p><p>Linfócito T expressa receptor CCR7 e</p><p>responde às quimiocinas CCL19 e</p><p>CCL21.</p><p>Linfócito B expressa receptor CXCR5 e</p><p>responde à quimiocina CXCL13.</p><p>• Diferenciação de linfócito T efetor</p><p>em Th folicular, com o contato que</p><p>ocorre no sítio extrafolicular (zona</p><p>de linfócitos T), pelos 3 sinais. Os 3</p><p>sinais são: pela 1a via MHC II e</p><p>TCR, pela 2a via B7 e CD28 e pela</p><p>3a via CD40 e CD40L.</p><p>• Linfócito B faz a reapresentação</p><p>do antígeno para o linfócito T já</p><p>ativado, no contato entre eles no</p><p>sítio extrafolicular. Há a geração</p><p>de dois estímulos: o 1o é o sinal</p><p>gerado pela interação CD40/</p><p>CD40L, que faz com que o linfócito</p><p>B expresse mais moléculas</p><p>coestimulatórias como os ligantes</p><p>ICOSL e CD84L, que interagem</p><p>com ICOS e CD84 expressos pelos</p><p>T efetores. A 2a coestimulação é a</p><p>indução de alterações nos T</p><p>efetores, que, ao virar Thf,</p><p>começam a produzir IL21.</p><p>• O linfócito T efetor ao virar Thf,</p><p>com expressão de BCL6, começa</p><p>a produzir IL21 que agirá na</p><p>diferenciação dos anticorpos</p><p>produzidos pelo linfócito B.</p><p>• Migração para região de interface</p><p>do sítio extrafolicular. Essa</p><p>migração ocorre pela troca dos</p><p>receptores para as quimiocinas</p><p>atratoras, entre B e T, fazendo com</p><p>que assim eles consigam entrar em</p><p>contato um com o outro. Eles</p><p>migram em direção um ao outro e</p><p>chegam na região da interface entre</p><p>folículo e zona de linfócitos T, entre</p><p>folículo e a zona extrafolicular, onde</p><p>eles entram em contato pela primeira</p><p>vez, para que o linfócito B consiga</p><p>ser completamente ativado e o</p><p>linfócito T efetor seja diferenciado</p><p>em Thf, que possui subpopulações</p><p>como: Th1, Th2,Th17 e Treg, que</p><p>produzem diferentes citocinas.</p><p>• Th1 se</p><p>diferencia em ThF1 que</p><p>produz IL21 e IFN-gama</p><p>• Th2 se diferencia em ThF2 que</p><p>produz IL2,IL4 e IL5</p><p>• Th17 se diferencia em ThF17 que</p><p>produz IL21,IL17,IL6</p><p>• Treg se diferencia em Threg que</p><p>produz IL21 e TGF-beta</p><p>• O que acontece na reação de</p><p>centro germinativo?</p><p>• Fenômeno de Switch de Anticorpo.</p><p>Mudança de classe do anticorpo.</p><p>• Maturação de afinidade dos</p><p>Anticorpos.</p><p>• Esses dois processos citados podem</p><p>ocorrer ao mesmo tempo em um</p><p>linfócito B.</p><p>• Cada um dos exóns codifica uma</p><p>porção constante diferente de uma</p><p>classe de imunoglobulina diferente.</p><p>Tem IgM e IgG, que funcionam como</p><p>receptores de antígenos e como</p><p>anticorpos secretados IgG, IgA e IgE.</p><p>A diferença entre essas classes de</p><p>anticorpos está nas cadeias</p><p>pesadas, o que dá às</p><p>imunoglobulinas diferentes funções</p><p>diferentes. O switch de anticorpo</p><p>ocorre por quebra e recombinação</p><p>de Dna na região S.</p><p>• A mudança de IgM para IgD é a</p><p>primeira mudança de classe que</p><p>consegue ocorrer e a única que</p><p>não depende da cooperação com</p><p>T. As demais classes precisam da</p><p>cooperação T/B no centro</p><p>germinativo, via sinais CD40/CD40L</p><p>+ citocina específica de indução de</p><p>troca de classes.</p><p>• Entre os éxons mi e episolon há 2</p><p>sítios de poliadenilação alternativos.</p><p>O linfócito B consegue produzir um</p><p>RNAm que gera cadeia pesada mi. O</p><p>CD40L dá o sinal para se iniciar a</p><p>quebra do DNA- processamento</p><p>alternativo. Tem enzimas que</p><p>quebram o DNA da região de switch</p><p>e outras que reparam e juntam. Joga</p><p>fora um pedaço e recombina- cadeia</p><p>pesada episolon em lugar da cadeia</p><p>mi, tanto com rabinho quanto sem</p><p>rabinho, formando IgM. Dá para</p><p>mudar o tipo de anticorpo que está</p><p>sendo produzido, para cadeia</p><p>pesada de IgM (mi) ou IgD</p><p>(episolon)- por inclusão de outro</p><p>sítio de poliadenilação, da cadeia</p><p>episolon.</p><p>• Os demais anticorpos sem ser IgM</p><p>e IgD mudam de classe dependendo</p><p>de sinalizações adicionais pela</p><p>cooperação T/B, com sinais via</p><p>CD40/CD40L + citocina específica</p><p>que ativa no linfócito B certas</p><p>enzimas. Elas fazem clivagem das</p><p>regiões S da IgM e de outra classe</p><p>de anticorpo (para qual vai mudar).</p><p>Ocorre remoção da região</p><p>intermediária da fita de DNA que</p><p>codifica a cadeia pesada e</p><p>recombinação com o éxon VDJ da</p><p>cadeia variável. O linfócito B passa a</p><p>secretar o anticorpo correspondente</p><p>à troca.</p><p>•</p><p>• Citocinas específicas para a</p><p>indução de troca de classes:</p><p>• IgA: TGF-beta</p><p>• IgI: IFN-gama</p><p>• IgG4: IL4</p><p>• IgE: IL4 e IL13</p><p>Maturação de afinidade</p><p>(hipermutação somática)</p><p>No sitio extrafolicular linfócito TCD4 efetor</p><p>e plasmócito já estão interagindo.</p><p>Linfócitos B e Thf ativados</p><p>extrafolicularmente. Ai vai pro centro</p><p>germinação e faz a mudança de classe do</p><p>anticorpo.</p><p>O centro germinativo tem diferentes áreas-</p><p>zona do manto, folículo e no próprio centro</p><p>germinativo tem a zona clara e a zona</p><p>escura. Os linfócitos B se proliferam</p><p>intensamente na zona escura do centro</p><p>germinativo. Cada linfócito B que se</p><p>prolifera passa por um processo de</p><p>hipermutação somática. O linfócito B inicial</p><p>sem ter passado pela hipermutacao</p><p>somática é especifico para seu antígeno,</p><p>porém com baixa afinidade. Justamente</p><p>pelo processo de hipermutação somática</p><p>ele tem a oportunidade de virar um linfócito</p><p>B de alta afinidade.</p><p>Na hipermutação somática, é uma tentativa</p><p>que o encaixe, na região variável do</p><p>receptor do antígeno (onde ocorre a</p><p>interação antígeno + receptor) que não é</p><p>perfeito, fique o mais perfeito possível.</p><p>Para isso, tem mutações de ponto,</p><p>alterando a sequência de aminoácidos da</p><p>proteína e fazendo com que o encaixe</p><p>possa se tornar perfeito-melhorando o</p><p>encaixe entre antígeno e anticorpo. Quanto</p><p>mais tempo de interação, mais mutações</p><p>de ponto vão ocorrendo.Entretanto, em</p><p>algumas situações, as mutações de ponto</p><p>ao invés de melhorar podem piorar esse</p><p>encaixe, tornando o linfócito inviável.</p><p>Linfócitos que aumentaram a afinidade são</p><p>selecionados. Só os linfócitos B que tem</p><p>alta afinidade por seu antígeno específico</p><p>continuam o processo, os com baixa</p><p>afinidade que deixam de reconhecer seu</p><p>antígeno morrem por apoptose.</p><p>Linfócitos B selecionados que se</p><p>proliferam na zona escura começam a</p><p>migrar para a zona clara. Na zona clara</p><p>seu receptor começa a interagir com o</p><p>antígeno que está na superfície da célula</p><p>dendrítica folicular, além de apresentar</p><p>antígenos para os linfócitos Thf.</p><p>Isso gera plasmócitos de vida longa e</p><p>linfócitos B de memória, de longa duração</p><p>também. Depois de um tempo eles vão</p><p>para a medula óssea e ali vão durar</p><p>décadas, produzindo sempre um</p><p>pouquinho de anticorpo todo dia, para</p><p>aquele antígeno que ele foi ativado.</p><p>Plasmócito é diferente de célula Linfócito B</p><p>de memória.</p><p>Conceito de Afinidade/Avidez</p><p>Em algumas situações tem antígenos que</p><p>conseguem reagir com dois bracinhos de</p><p>cada vez. Isso é a avidez.</p><p>Conforme se vai estimulando a célula, o</p><p>encaixe vai se tornando mais perfeito, até</p><p>ter afinidade ou avidez máxima, com o</p><p>tempo de resposta imune. Dá para estimar</p><p>a quanto tempo entrei em contato com o</p><p>patógeno, em exames, para ver se é</p><p>infecção recente, se ainda está</p><p>acontecendo, ou ocorreu há muito tempo</p><p>atrás.</p><p>• A afinidade é a força de interação entre 1</p><p>sítio de ligação entre antígeno e</p><p>anticorpo - existem pelo menos 2. A</p><p>avidez é a somatória das forças de</p><p>ligação dos 2 ou mais sítios de ligação.</p><p>TFC7- Forms</p><p>Linfócitos B e linfócitos T ativados para</p><p>antígenos cognatos migram para a</p><p>interface dos folículos primários e zona de</p><p>linfócitos T, em resposta à alteração da</p><p>produção de quimiocinas pelas células do</p><p>estroma presentes nessas regiões</p><p>Verdadeiro? Falso.</p><p>Os linfócitos B e T apresentam como</p><p>receptores de antígeno moléculas</p><p>expressas na membrana denominados de</p><p>BCR e TCR, respectivamente. Os BCRs</p><p>necessitam que os antígenos sejam</p><p>processados e apresentados por células</p><p>específicas, as células apresentadoras de</p><p>antígeno profissionais, enquanto que TCRs</p><p>são capazes de reconhecer os antígenos</p><p>em sua forma natural.</p><p>Falso- o BCR não necessita que o antígeno</p><p>seja processado e apresentado.</p><p>Os centros germinativos são formados</p><p>predominantemente por linfócitos B</p><p>ativados em intensa atividade de</p><p>proliferação, células ThF e células</p><p>dendríticas foliculares. Durante os</p><p>processos que ocorrem nos centros</p><p>germinativos os receptores de antígenos</p><p>dos linfócitos B podem perder a afinidade</p><p>pelo antígeno, sendo que esses linfócitos</p><p>são eliminados por apoptose.</p><p>Verdadeiro</p><p>Para que haja diferenciação dos linfócitos</p><p>ThF (T helper foliculares) é necessária a</p><p>apresentação de antígenos proteicos pelos</p><p>linfócitos B a linfócitos T naive (virgens), via</p><p>moléculas de MHC de classe II e sinais</p><p>auxiliares dados por moléculas</p><p>coestimulatórias como ICOSL-ICOS.</p><p>Falso- a apresentação é feita por linfócitos</p><p>B para linfócitos T já ativados.</p><p>Células dendríticas foliculares encontradas</p><p>nos centros germinativos são responsáveis</p><p>pela apresentação de antígenos aos</p><p>linfócitos T “helper” foliculares (ThF) via</p><p>MHC de classe II.</p><p>Falso- essas células dendríticas foliculares</p><p>não tem nada a ver com as células</p><p>dendríticas que já estudamos, só o fato</p><p>delas possuirem ramificações em sua</p><p>estrutura.</p><p>Linfócitos B que reconhecem antígenos</p><p>proteicos são ativados nos folículos</p><p>primários, migram para a interface do</p><p>folículo e zona de linfócitos T devido à</p><p>alteração de receptores de quimiocinas</p><p>presentes em sua membrana, e após a</p><p>cooperação com o linfócito T podem</p><p>retornar ao folículo formando os centros</p><p>germinativos.</p><p>Verdadeiro</p><p>Linfócitos B que reconhecem antígenos</p><p>proteicos são ativados nos folículos</p><p>primários, migram para a interface do</p><p>folículo e zona de linfócitos T devido à</p><p>alteração de receptores de quimiocinas</p><p>presentes em sua membrana, e após a</p><p>cooperação com o linfócito T podem</p><p>retornar ao folículo formando os centros</p><p>germinativos.</p><p>Verdadeiro</p><p>Antígenos T-dependentes são sempre de</p><p>natureza proteica, levam à produção de</p><p>anticorpos de diversas classes (IgM, IgG,</p><p>IgE e IgA) e induzem memória</p><p>imunológica</p><p>de longo prazo. Antígenos T-independentes</p><p>apresentam natureza não-proteica e levam</p><p>a produção de anticorpos da classe IgM. A</p><p>mudança de classe de anticorpos nas</p><p>respostas T-dependentes requer interação</p><p>entre células T e B por meio de moléculas</p><p>de superfície como o CD40L e CD40. Além</p><p>dessa interação, o tipo de citocina</p><p>secretada no ambiente irá determinar a</p><p>classe de anticorpo produzida.</p><p>Verdadeiro.</p><p>Diferentes tipos de linfócitos ThF podem</p><p>ser gerados, dependendo do tipo de</p><p>linfócito Th efetor do qual ele é derivado.</p><p>Dessa forma existem linfócitos ThF do tipo</p><p>1 (ThF1), ThF2, ThF17 e ThFreg. Essas</p><p>subpopulações podem produzir diferentes</p><p>tipos de citocinas que serão importantes</p><p>para gerar classes de anticorpos distintas</p><p>pelos linfócitos B.</p><p>Verdadeiro</p><p>Células B podem ser divididas em 2</p><p>grandes grupos: B1 e B2. As primeiras são</p><p>desenvolvidas no baço e geram anticorpos</p><p>IgM e IgG quando ativadas por antígenos,</p><p>enquanto as B2 são produzidas e</p><p>amadurecidas no fígado fetal e produzem</p><p>anticorpos IgM (conhecidos como os</p><p>anticorpos naturais).</p><p>Falso. O contrário. B1 desenvolvido no</p><p>fígado fetal e depois na medula óssea, B2</p><p>desenvolvido na medula óssea.</p><p>Tendo em vista a função das moléculas de</p><p>CD40L, assinale abaixo a alternativa que</p><p>descreve a consequência para um</p><p>indivíduo que apresente mutação (com</p><p>perda de função) no gene que codifica</p><p>essa molécula.</p><p>Não seria capaz de produzir anticorpos de</p><p>classe de IgM ou IgD</p><p>A mudança de classe pode ser repetida</p><p>no mesmo linfócito? Por que deve haver</p><p>mudança de classe? Qual a função de</p><p>diferentes classes?</p><p>Imunidade adaptativa</p><p>humoral: Anticorpo</p><p>✦ Dentro da resposta adaptativa tem a</p><p>humoral e a celular</p><p>✦ Anticorpo não é célula, é uma proteína</p><p>✦ Combatem agentes extracelulares e</p><p>toxinas</p><p>✦ Imunoglobulinas</p><p>✦ Os anticorpos são receptores de células</p><p>B.</p><p>✦ Anticorpos reconhecem o antígeno</p><p>sozinho</p><p>✦ Proteína é timo dependente e</p><p>polissacarídeo é timo independente</p><p>✦ Cada plasmócito consegue produzir até</p><p>10.000 anticorpos por segundo</p><p>✦ Anticorpo atua fora de célula,</p><p>especialmente em secreções de mucosa</p><p>mas também em saliva, sangue,</p><p>interstício dos tecidos.</p><p>Propriedades do Anticorpo:</p><p>• Divalência ou Bivalência: forma-se uma</p><p>trama de muitas moléculas ligadas ao</p><p>antígeno, que precipita, pois se o</p><p>antígeno tem muitos epítopos os</p><p>anticorpos grudam. Pode-se fazer uma</p><p>prova de soroprecipitação graças a essa</p><p>propriedade.</p><p>• Especificidade: bastante grande nos</p><p>anticorpos.</p><p>• Diversidade: Enorme diversidade de</p><p>anticorpos, em termos de terapia</p><p>também.</p><p>• Bifuncionalidade: Fab (fração que liga</p><p>no antígeno -binding- lá tem os domínios</p><p>variáveis) e Fc (porção que se liga na</p><p>membrana de diversas células)</p><p>Antígenos</p><p>• Qualquer molécula capaz de reagir com</p><p>um anticorpo ou com um receptor de</p><p>linfócito T</p><p>• Tem antígenos próprios e não próprios</p><p>• Epítopo ou Determinante antigênico:</p><p>região do antígeno para a qual minha</p><p>resposta imune tende a ser direcionada.</p><p>• Vai ter uma implicação em relação ao</p><p>tamanho do antígeno.</p><p>• Tipos de epítopos diferentes - tem locais</p><p>que o epitopo é formado pela estrutura</p><p>tridimensional da proteína</p><p>O que é ser imunogênico? É o que ativa o</p><p>sistema imune e gera resposta. Pode ter</p><p>uma molécula que não gera resposta.</p><p>Hapteno e carreador e alergia à penicilina.</p><p>Dermatite alérgica de contato</p><p>Propriedades de um Ag imunogênico:</p><p>• Tamanho. Antígeno muito pequeno</p><p>acaba não sendo muito imunogênico. Os</p><p>maiores sim.</p><p>• Complexidade (proteínas,</p><p>carboidratos, lipídios). Carboidratos e</p><p>lipídios são pouco imunogênicos. Para</p><p>próteses é melhor usar materiais</p><p>poliméricos, relativamente não</p><p>imunogênicas.</p><p>• Baixa degradabilidade. Em vacinas se</p><p>coloca uma substância que retarda a</p><p>liberação do antígeno, como uma</p><p>emulsão de óleo. Isso se chama</p><p>adjuvante, para tornar a vacina mais</p><p>imunogênica.</p><p>• Instabilidade: moléculas com</p><p>instabilidade estrutural nao são bons</p><p>antígenos. Flagelina.</p><p>Reação Cruzada</p><p>★ Síndrome de Guillain-Barre: reação</p><p>autoimune. Muitas vezes ocorre por</p><p>reação anterior. Tem a ver com um</p><p>processo de reação cruzada, pois</p><p>quando há antígenos diferentes mas que</p><p>tem alguma porção parecida, epítopos</p><p>comum, tem chance de ter uma reação</p><p>cruzada. Semelhança entre epítopos em</p><p>antígenos diferentes. Pode haver falso</p><p>positivo decorrente de reação cruzada.</p><p>Ligação antígeno-anticorpo:</p><p>• Não é covalente</p><p>• É reversível</p><p>• Podem se romper em situações de muito</p><p>sal, extremos de pH.</p><p>Afinidade x Avidez:</p><p>• Afinidade é fácil de entender. Força de</p><p>ligação.</p><p>• Avidez é a somatória dessas forças.</p><p>• Mesmo que cada braço tenha uma</p><p>afinidade mais ou menos, se tiver muitos</p><p>braços, haverá uma avidez maior.</p><p>• Avidez da IgG pode ter aplicação para</p><p>discriminar entre infecções recentes ou</p><p>antigas</p><p>Funções:</p><p>• Neutralização: adesão.</p><p>• Opsonização. Fagocitose.</p><p>• Ativação do sistema complemento - a</p><p>via clássica é dependente de anticorpo.</p><p>Ativação de antígeno-anticorpo ocorre</p><p>por questão de defesa e patologias do</p><p>sistema imunológico- o sistema</p><p>complemento pode ser ativado em cima</p><p>de tecidos que vão inflamar.</p><p>Hipersensibilidades. Os anticorpos que</p><p>melhor ativam o sistema complemento</p><p>são a IgM e a IgG.</p><p>• Citoxicidade celular dependente de</p><p>Anticorpo- IgE é um anticorpo bastante</p><p>específico para helmintos. Eosinófilo tem</p><p>receptor para a região Fc da IgE. Joga</p><p>granulo toxico em cima do verme, via um</p><p>anticorpo. Isso também pode se aplicar</p><p>a tumores - pode ter a colaboração dos</p><p>anticorpos para essa mediação também.</p><p>Classes ou Subtipos</p><p>★IgM e IgE tem um domínio a mais - não</p><p>tem região de dobradiça.</p><p>★IgD está em quantidade pequena no</p><p>sangue. Não se conhece tão claramente</p><p>sua função. É um anticorpo</p><p>evolutivamente antigo. Está na superfície</p><p>do linfócito naive junto com a IgM.</p><p>Mucosas, lágrima. Dura apenas 3 dias.</p><p>★IgE é o anticorpo que é ligado a</p><p>helminto e reações alérgicas tipo 1</p><p>(imediatas). A maioria não está solta-</p><p>encaixada em mastócito nos tecidos. E</p><p>basófilos, no sangue. São células que</p><p>são saquinhos de citocinas.</p><p>★IgA está principalmente nas secreções.</p><p>Cumpre exclusivamente função de</p><p>neutralização quando está nessas</p><p>secreções. É dimérica. Cumpre função</p><p>principalmente de neutralização, não as</p><p>outras funções - pois o trato digestivo,</p><p>ambiente externo (luz), cheio de</p><p>microbiota, tem um quantidade absurda</p><p>de antígenos passando. Se lá tiver as</p><p>mesmas reações que teriam em outros</p><p>tecidos, ficaria acontecendo resposta</p><p>inflamatória toda hora. tem um sistema</p><p>de tolerância a antígenos diferenciado. A</p><p>função da IgA é bloquear adesão e</p><p>contar com os mecanismos de superfície</p><p>para expulsar o antígeno - muco, saliva.</p><p>★Transcitose: passagem de IgG pela</p><p>placenta - criança já nasce com</p><p>anticorpo materno. Passagem da IgA</p><p>pela luz intestinal, pelo plasmócito que</p><p>produz IgA e o receptor para IgA</p><p>captura, endocita e joga para cima.</p><p>Anticorpos naturais são uma defesa rápida</p><p>Células B1 são um anticorpo não tão bom,</p><p>usado até você ter formado um melhor -</p><p>reconhecem coisas poliméricas - não</p><p>envolvem proteína</p><p>Plasmócito é de vida curta - resposta mais</p><p>fraca mas mais rápida</p><p>IgG é anticorpo de resolução do</p><p>processo infeccioso, aparece depois do</p><p>IgM. IgM indica quadro agudo, vigente.</p><p>IgG é o mais abundante no sangue.</p><p>Anticorpos Monoclonais</p><p>• Anticorpo que vem de um único clone de</p><p>célula B</p><p>• Tumor de plasmócito tem a corrente</p><p>sanguínea inundada pelo mesmo tipo de</p><p>anticorpo.</p><p>• Linfócito B comum + mieloma</p><p>• Usado para imunodiagóstico</p><p>• Imunoterápicos: específicos para</p><p>neutralizar citocinas, interferir em</p><p>sinalização celular, induzir a ativação de</p><p>complemento. Tratamento de tumores.</p><p>Imunoterápico gruda no tumor.</p><p>Tratamento de linfomas.</p><p>Anticorpos- Teste em Sala</p><p>1. Na REAÇÃO CRUZADA temos:</p><p>antígenos diferentes com</p><p>epítopos iguais</p><p>2. São características de um antígeno</p><p>IMUNOGÊNICO: grande tamanho,</p><p>grande complexidade e boa</p><p>estabilidade</p><p>3. Analise</p><p>as seguintes afirmações e</p><p>indique a alternativa que contempla</p><p>todas as afirmativas corretas:     I – Ag</p><p>imunogênico é aquele capaz de</p><p>desencadear resposta imunológica     II</p><p>– Adjuvantes são Ag invasores não</p><p>imunogênicos.     III – Adjuvantes</p><p>cumprem a função de retardar a</p><p>liberação do Ag      IV – Ags podem ser</p><p>definidos como qualquer molécula</p><p>capaz de reagir com um anticorpo ou</p><p>um TCR.     V – Determinante</p><p>antigênico é a porção do antígeno</p><p>incapaz de desencadear resposta</p><p>imunológica, embora seja um</p><p>importante marcador de antigenicidade</p><p>(o quanto é estranho). As afirmações I,</p><p>III e IV estão corretas</p><p>4. Atualmente são usadas válvulas</p><p>cardíacas artificiais, e é preciso que</p><p>elas sejam feitas de materiais que</p><p>despertam o menos possível a reposta</p><p>imune do receptor. A propriedade dos</p><p>antígenos dessas válvulas que</p><p>possibilita essa importante vantagem é</p><p>o fato de:Esses Ags são polímeros e,</p><p>portanto, pouco complexos, não</p><p>suscitando respostas imunes.</p><p>5. São circunstâncias que podem</p><p>envolver reações cruzadas:Testes</p><p>diagnósticos, Desenvolvimento de</p><p>doenças auto-imunes a partir de</p><p>determinadas infecções, Drogas</p><p>farmacológicas</p><p>6.Constituem as 5 classes de</p><p>imunoglobulinas presentes no ser</p><p>humano  e aquela que é de suma</p><p>importância para a defesa de infecções</p><p>oculares: IgA, IgM, IgG, IgD, e IgE / :</p><p>IgA</p><p>7.Quais são as propriedades dos</p><p>anticorpos? Especificidade,</p><p>Diversidade, Divalência,</p><p>Bifuncionalidade</p><p>8.Em relação às moléculas de</p><p>anticorpo, assinale a alternativa</p><p>CORRETA: A ligação com o antígeno</p><p>ocorre entre um domínio variável da</p><p>cadeia leve e um domínio variável da</p><p>cadeia pesada</p><p>9.A propriedade que explica a</p><p>diversidade dos anticorpos é a</p><p>Especificidade</p><p>10. A citotoxicidade celular dependente</p><p>de anticorpo atua:Intermediando a</p><p>atuação de células que possuem</p><p>grânulos tóxicos para os alvos.</p><p>Forms Anticorpos</p><p>1.Antígenos se referem exclusivamente</p><p>a moléculas estranhas?Falso</p><p>2.Um antígeno de tamanho muito</p><p>reduzido que não consegue gerar</p><p>resposta imune chama-se:hapteno</p><p>3.Antígenos timo-independentes são:</p><p>geralmente estruturas poliméricas,</p><p>como proteínas e glicoproteínas,</p><p>para os quais produzimos uma</p><p>resposta ruim de baixa afinidade.</p><p>4.Circunstâncias que envolvem a dupla</p><p>Hapteno-Carreador e que são do</p><p>interesse da área da saúde:</p><p>Dermatites alérgicas de contato,</p><p>alergias a metais e bijuterias, alergia</p><p>à penicilina</p><p>5.A imunoglobulina mais abundante</p><p>ligada às secreções (saliva, muco,</p><p>lágrima, leite, etc.) e a imunoglobulina</p><p>ligada às reações alérgicas são,</p><p>respectivamente: IgA e IgE</p><p>6.IgA cumpre a função de</p><p>neutralização</p><p>7.A região do anticorpo que se liga ao</p><p>antígeno e a região do anticorpo que se</p><p>liga às células do sistema imune são,</p><p>respectivamente Fab e Fc</p><p>8.A imunoglobulina de resposta primária</p><p>é a: IgM</p><p>9.A propriedade que explica a</p><p>diversidade dos anticorpos é a:</p><p>especificidade</p><p>10.Opsonizacao é facilitar a fagocitos</p><p>Finalização- Regulação e</p><p>Modulação da Resposta</p><p>Imunológica</p><p>• Após a eliminação dos patógenos,</p><p>ocorre a resolução da resposta</p><p>inflamatória.</p><p>Na resposta inata, pela ausência de</p><p>estímulos Pamps e Damps tem uma</p><p>diminuição da produção de mediadores</p><p>inflamatórios com alteração dos</p><p>macrófagos para M2, os resolutivos.</p><p>Ocorre aumento da produção de fatores</p><p>pró-resolução e de restauração tecidual. O</p><p>sistema inato é programado para agir de</p><p>forma diferente, conforme a intensidade de</p><p>perigo que o patógeno apresenta.</p><p>Gradações de resposta imunológica.</p><p>Sempre vou ter uma resposta mas o nível</p><p>dela depende da situação. Dependendo do</p><p>local onde a invasão ocorreu, ativo de</p><p>forma diferencial. Se for na superficie, sem</p><p>ruptura, induzo tolerância (risco baixo pro</p><p>sistema), caso tenha ocorrido ruptura e</p><p>entrado comensal configura risco médio,</p><p>caso tenha entrado um patógeno de</p><p>verdade ou oportunista, há risco médio</p><p>também. Se o patógeno cair na circulação</p><p>sistêmica, com disseminação, há a</p><p>ativação do máximo possível, mesmo que</p><p>isso possa levar ao choque séptico. Tem</p><p>um conjunto diferente de receptores de</p><p>reconhecimento padrão, que reconhecem</p><p>diferentes Pamps. Ao receber estímulos</p><p>distintos fica programada por aquele</p><p>estímulo, seja vírus, bactéria e vai</p><p>transportar isso pro órgão linfoide mais</p><p>próximo, encontrando o naive e liberando</p><p>diferentes citocinas especificas para cada</p><p>tipo de patógeno. Diferenciação em</p><p>subpopulacoes diferentes. Quando</p><p>coopera com linfócito B também atua de</p><p>modo diferencial.Produção de tipos de</p><p>anticorpos diferentes como resultado</p><p>disso.</p><p>Na resposta adaptativa, ocorre uma</p><p>parada na ativação dos linfócitos T e B</p><p>naive. Os linfocitos efetores deixam de ser</p><p>efetores e passam a ser inibidos pela ação</p><p>de duas moléculas, nesse processo de</p><p>desativação, que são moléculas chamadas</p><p>de ponto de checagem. Linfócito T</p><p>começa a receber sinais via essas duas</p><p>moléculas inibitórias- CTLA-4 e PD1.</p><p>Suprime a intensidade da resposta</p><p>adaptativa e induz a apoptose de linfócitos</p><p>T efetores CD8.</p><p>Nas duas respostas ocorre aumento do</p><p>número e atividade de linfócitos T</p><p>regulatórios.</p><p>Desativação de linfócito T</p><p>Para desativar linfócito T ele deixa de</p><p>receber o estimulo de ativação e passa a</p><p>receber estímulos de desativação.</p><p>Na desativação por CTLA-4, após</p><p>eliminação do patógeno, o linfócito deixa</p><p>de receber sinal via MHC pelo macrófago</p><p>com peptídeos curtos do antígeno. A</p><p>molécula coestimulatória B7 deixa de ser</p><p>expressa na membrana do macrófago. O</p><p>CDLA-4 começa a competir com o CD28</p><p>pela ligação com o b7. O CDLA-4 possui</p><p>uma afinidade muito maior, então ele</p><p>ganha. Vai deixando de receber sinais</p><p>positivos e passa a receber negativos.</p><p>Células T desativadas sofrem apoptose.</p><p>PD1 também dá sinal de desativação</p><p>pro linfócito T. Antes de o macrófago ser</p><p>M2, não expressa ligante pro PDL1, só</p><p>um monte de B7, que vai deixando de</p><p>ser expresso na membrana conforme a</p><p>resolução da inflamação. Começa a</p><p>receber sinal via CDTLA4 pois está</p><p>diminuindo a quantidade de B7.</p><p>M2 começa a expressar PDL1 ou</p><p>PDL2, que faz a ligação no PD1.</p><p>O tumor expressa muito PDL1 para</p><p>escapar do sistema imunológico.</p><p>Terapia tumoral de pontos de checagem</p><p>revolucionou o tratamento de</p><p>melanoma, tumor muito agressivo.</p><p>Desativação de linfócito B</p><p>Excesso de anticorpo é ruim para o corpo.</p><p>Se depositado no lugar errado, causa</p><p>inflamação. Forma imunocomplexos que</p><p>podem se ligar ao receptor Fc. Feedback</p><p>negativo pelo excesso de anticorpo na</p><p>circulação. Mas nao chega a parar a</p><p>produção dos anticorpos.</p><p>Fc de anticorpo é o pé do anticorpo.</p><p>Tolerância Central</p><p>Tem antígenos próprios no corpo que</p><p>podem encaixar nos receptores de</p><p>antígeno. Como garanto que não vou reagir</p><p>a antígeno próprio?</p><p>Pro linfócito T ser eliminado ele precisa</p><p>reconhecer antígeno próprio com alta</p><p>afinidade - é selecionado para ser</p><p>destruído pois pode ser nocivo. Isso é a</p><p>seleção negativa que já estudamos.</p><p>Tem órgãos que produzem proteínas muito</p><p>especificas.</p><p>Na célula epitelial tímica tem um fator de</p><p>transcrição nuclear promíscuo que é</p><p>expressado, que encaixa em quase todos</p><p>os promotores gênicos da célula e faz</p><p>com que ela produza um monte de</p><p>antígeno próprio, capazes de expressar</p><p>quase todas as proteínas que expressamos</p><p>no corpo.</p><p>Linfócito T e B auto-reativos são</p><p>eliminados durante a maturação.</p><p>Ele tem uma chance de deixar de</p><p>reconhecer antígeno próprio, por um teste,</p><p>fazendo uma edição de receptor com</p><p>expressão de uma nova cadeia leve, de</p><p>kappa para lambda. Se ele deixar de</p><p>reconhecer o antígeno próprio, ele</p><p>sobrevive, se não sofre apoptose.</p><p>Tolerância Periférica</p><p>• Deleção- ligação FAS-FASL que induz</p><p>apoptose de célula epitelial infectada em</p><p>caso de contato prolongado entre a</p><p>célula dendritica e o linfócito</p><p>• Ignorância imunológica - barreira</p><p>anatomica.Tem barreiras, como a</p><p>hematoencefálica, que dificulta o</p><p>encontro do antígeno com um linfócito</p><p>autorreativo que tenha escapado. Muco,</p><p>olho (pouca irrigação sanguínea e sem</p><p>circulação linfática), placenta, testículos</p><p>(barreira hematotesticular).</p><p>Doença</p><p>autoimune pode te deixar infértil por</p><p>quebra de barreira.</p><p>• Anergia- em caso de pouco contato, há</p><p>falta de estimulo e ele sofre apoptose</p><p>• Supressão- células T regulatórias</p><p>suprimem os linfócitos autorreativos.</p><p>Tregs participam da supressão.Caso não</p><p>dê o segundo sinal, pro linfócito T naive,</p><p>não há a estimulação completa e ele</p><p>entra em anergia.</p><p>Células T regulatórias</p><p>Subpopulação de células que temos no</p><p>corpo, circulando constantemente, e tem a</p><p>função de regular e de finalizar a resposta</p><p>imunológica quando as T efetoras não são</p><p>mais necessárias. Inibem a ativação de</p><p>linfócitos T naive, inibe funções efetoras de</p><p>linfócitos T já ativados e inibe células NK e</p><p>linfócito B também.</p><p>Tem diferentes populações de linfócitos T</p><p>CD4. Tem iTreg e nTreg. As duas células</p><p>tem características fenotipicas muito</p><p>parecidas, as duas expressam CD4, as</p><p>duas expressam constitutivamente o</p><p>receptor de ata afinidade para IL2- o IL2R.</p><p>Suas funções são muito parecidas, tem a</p><p>capacidade de através de muitos</p><p>mecanismos inibir linfócito naive, linfócitos</p><p>T já efetores e todas as células do sistema</p><p>imunológico. Extremamente potentes na</p><p>supressão de resposta. Se os mecanismos</p><p>de desativação não funcionam, se elas</p><p>chegarem elas desativam tudo para valer,</p><p>não por mecanismo citotóxico mas</p><p>induzindo apoptose por ausência de</p><p>estimulação.</p><p>IgA muito envolvido na tolerância da</p><p>microbiota a Ags, alimentares e próprios,</p><p>assim como o controle de resposta</p><p>inflamatória.</p><p>Elas fazem a supressão por contato, por</p><p>produção de citocinas supressoras,</p><p>consumo de fatores de crescimento</p><p>(IL-2) e indução de metabólitos</p><p>supressores (IDO)</p><p>As células T regulatórias vem de TCD4,</p><p>podendo ser natural (nTreg) ou induzidas</p><p>(iTreg)</p><p>nTreg reconhecem Ag com alta afinidade e</p><p>por terem função supressora não passam</p><p>pelo processo de seleção negativa.</p><p>iTreg surge a partir da secreção de IL2 e</p><p>TGF beta pelas células dendríticas.</p><p>Ambas expressam o FOXP3 e produzem</p><p>citocinas supressoras como TGF beta e</p><p>IL10. iTreg produz muitas citocinas</p><p>supressoras como IL-10 e TGF beta.</p><p>Uma vez expressando Foxp3, sempre</p><p>expressa.</p><p>Mecanismos de ação:</p><p>• Supressão por contato</p><p>• Produção das citocinas supressoras</p><p>TGF beta e IL10</p><p>• Consumo de fatores de crescimento -</p><p>muitos receptores de IL2 são</p><p>expressos o que prejudica a</p><p>proliferação dos linfócitos T</p><p>• Indução de metabólitos supressores -</p><p>enzima IDO produzida pelas células</p><p>dendríticas que é toxica pros</p><p>linfócitos T. Por produção de</p><p>metabólitos tóxicos.</p><p>Treg faz parte do escape tumoral. Os</p><p>tumores aumentam a quantidade de</p><p>células Treg, que faz supressão da</p><p>resposta imunológica contra células</p><p>tumorais para garantir sua proliferação</p><p>no organismo.</p><p>Imunidade de Mucosas</p><p>• Tolerancia oral da microbiota e</p><p>antígenos alimentares</p><p>• MALT (associado a mucosas)</p><p>• Disbiose e hipersensibilidade a Ags</p><p>alimentares</p><p>• Células micropregas ou células M-</p><p>transporte do antígeno luminal para</p><p>placas de Peyer</p><p>• Linfócitos intraepiteliais encurtam a</p><p>resposta, tornando ela mais rápida. São</p><p>os IELs. Ligação Fas+Fas ligante, induz</p><p>apoptose da célula epitelial infectada</p><p>pelo vírus (Deleção em caso de contato</p><p>muito prolongado entre o linfócito T e a</p><p>célula dendrítica)</p><p>• Produção de IgA, t-dependente e t-</p><p>independente, predominantemente no</p><p>tecido mucoso.</p><p>• Transporte de IgA via células epiteliais.</p><p>IgA secretada de maneira ativa. Peça</p><p>secretória impede que enzimas do TGI</p><p>ingiram o IgA, fazendo ele permanecer</p><p>por mais tempo.</p><p>• Controle da migração celular para</p><p>tecidos específicos - Homing imprinting</p><p>(endereçamento). Precisa combater</p><p>antes de morrer- linfócito nao pode</p><p>perder tempo indo pro lugar errado.</p><p>Processo que chama de endereçamento.</p><p>Como o linfócito que foi ativado na pele</p><p>sabe que ele tem que ir pra pele?</p><p>Participação da vitamina D!.No caso da</p><p>pele o fator tecidual são metabólitos de</p><p>vitamina D, que direcionam os linfócitos</p><p>pra pele. No caso do intestino, libera</p><p>metabólitos de Vitamina A, liberando</p><p>ácido retinóico.</p><p>• Doença de Crohn</p><p>O objetivo é aumentar a produção de</p><p>peptídeos antimicrobianos e ao mesmo</p><p>tempo impedir que isso fuja do controle.</p><p>No intestino deve sempre haver o equilíbrio</p><p>entre inflamação e resolução - é o</p><p>ambiente mais controlado do corpo. Tem</p><p>tolerância justamente para que não haja</p><p>inflamação grave. Na doença de Crohn</p><p>isso não funciona adequadamente,</p><p>afetando mucosa intestinal.</p><p>A Covid-19, nos pulmões, é agravada por</p><p>problema nesse balanço.</p><p>TFC-9</p><p>1.Um dos processos mais importantes de</p><p>tolerância periférica envolve a participação</p><p>de células específicas com atividade</p><p>supressora. Essas células são</p><p>denominadas de células T regulatórias, que</p><p>apresentam como fenótipo</p><p>CD4+CD25+FOXP3+. Essas células</p><p>podem ser originadas no timo durante o</p><p>desenvolvimento dos linfócitos T (nTreg) ou</p><p>na periferia (órgão linfoide secundário)</p><p>após a apresentação de antígenos na</p><p>presença de TGF-beta (iTreg).</p><p>Verdadeiro. TGF beta faz parte da</p><p>diferenciação das Treg. No caso da iTreg,</p><p>junto com IL2.</p><p>2.A migração de células do sistema</p><p>imunológico para o trato gastrointestinal é</p><p>modulada pela expressão de integrinas</p><p>como a alfa4-beta7. Essas integrinas são</p><p>expressas pelos linfócitos após a</p><p>apresentação de antígenos e liberação de</p><p>fatores teciduais pelas células</p><p>apresentadoras de antígenos, como</p><p>metabólitos derivados de vitamina A.</p><p>Verdadeiro, no endereçamento no intestino</p><p>a vitamina A e metabólitos do ácido</p><p>retinóico fazem parte</p><p>3.Algumas células autorreativas são</p><p>eliminadas na periferia por meio da</p><p>expressão de moléculas que estão</p><p>associadas à indução de apoptose, como</p><p>as moléculas de Fas(CD95) e Fas Ligante</p><p>(CD95L). Esse mecanismo é denominado</p><p>de deleção, e normalmente ocorre quando</p><p>os linfócitos T são estimulados por tempo</p><p>excessivo (superestimulação).</p><p>Verdadeiro, esse processo é chamado de</p><p>deleção e ele ocorre no excesso de</p><p>estimulo ou tempo excessivo de contato</p><p>4.O mecanismo de ignorância imunológica</p><p>está baseado na ausência de células</p><p>dendríticas em alguns tecidos, o que</p><p>impede a captura e processamento de</p><p>antígenos próprios e sua posterior</p><p>apresentação a células T possivelmente</p><p>autorreativas. Esse mecanismo ocorre em</p><p>sítios denominados de imunoprivilegiados</p><p>como os olhos, testículos e no sistema</p><p>nervoso central.</p><p>Verdadeiro. A ignorância imunologica</p><p>ocorre por meio do mecanismo de ação de</p><p>barreira anatômica</p><p>5.Linfócitos T regulatórios (Treg) podem</p><p>participar do processo de tolerância</p><p>periférica denominado supressão por</p><p>diversos mecanismos. Entre esses</p><p>mecanismos pode-se destacar a supressão</p><p>por contato, a produção e secreção de</p><p>citocinas supressoras como o TNF-alfa e a</p><p>IL-12, o consumo de fatores de</p><p>crescimento como a IL-2 e a indução da</p><p>produção de metabólicos tóxicos para os</p><p>linfócitos T convencionais.</p><p>Verdadeiro</p><p>6.Mutações no gene que codifica a proteína</p><p>AIRE são responsáveis por uma doença</p><p>conhecida como APECED. Tendo em vista</p><p>o papel dessa proteína, discutido em aula,</p><p>é possível afirmar que os pacientes</p><p>afetados irão apresentar como principal</p><p>sintoma:</p><p>Doenças autoimunes que afetam</p><p>principalmente glândulas endócrinas.</p><p>7.O processo de tolerância periférica por</p><p>anergia ocorre quando o linfócito T</p><p>reconhece antígenos apresentados nas</p><p>moléculas de MHC via TCR (1º sinal), e</p><p>recebe o sinal de coestimulação (2º sinal)</p><p>excessivo, por meio de moléculas como o</p><p>CD80/CD86 (B7.1/B7.2) que interagem</p><p>com a molécula de CD28.</p><p>Falso, a anergia ocorre por falta da</p><p>estimulação completa</p><p>8.Uma das citocinas mais importantes no</p><p>sistema imunológico associado a mucosas</p><p>é o TGF-beta. Essa citocina é responsável</p><p>pela diferenciação de células T regulatórias</p><p>induzidas nos órgãos linfoides associados</p><p>à mucosa, além de contribuir para a</p><p>produção (mudança de classe) de IgA.</p><p>Dessa forma atuando na manutenção da</p><p>homeostase desse tecido.</p><p>Verdadeiro, ela faz parte da diferenciação</p><p>da iTreg junto com IL2.</p><p>9.Após a sua ativação linfócitos T CD4+</p><p>naive</p><p>podem se diferenciar em diversas</p><p>subpopulações dependendo do tipo de</p><p>citocina presente no ambiente. As</p><p>principais subpopulações são conhecidas</p><p>como Th1, Th2, Th17 e iTreg, e são</p><p>diferenciadas na presença de: IL-12; IL-4;</p><p>IL-6 e TGF-beta; e TGF-beta,</p><p>respectivamente. Após a sua diferenciação,</p><p>essas subpopulações (exceto para as</p><p>Th17) são capazes de controlar e modular</p><p>a diferenciação de outras subpopulações.</p><p>Verdadeiro</p><p>10.Um dos componentes do sistema</p><p>imunológico associado às mucosas é a</p><p>célula M (Microprega), que captura e</p><p>processa antígenos presentes na luz</p><p>intestinal. Dessa forma, essas células são</p><p>responsáveis pela apresentação de</p><p>antígenos para os linfócitos presentes nas</p><p>placas de Peyer, induzindo a produção de</p><p>citocinas e de anticorpos por esses</p><p>linfócitos.Verdadeiro</p><p>11.A finalização da resposta imunológica</p><p>envolve mecanismos tanto da resposta</p><p>inata quanto da adaptativa. Dentre os</p><p>mecanismos de finalização da resposta</p><p>inata estão a ausência de sinais</p><p>provenientes do patógeno (PAMPs) e</p><p>alteração do fenótipo de macrófagos de M1</p><p>para M2. Já a resposta adaptativa</p><p>apresenta como um dos mecanismos de</p><p>finalização da resposta o aumento da</p><p>expressão e sinalização por moléculas</p><p>inibitórias, como as moléculas de CTLA-4 e</p><p>PD1 pelos linfócitos T (pontos de</p><p>checagem).</p><p>Verdadeiro</p><p>12.Linfócitos B presentes no tecido mucoso</p><p>produzem anticorpos com predomínio da</p><p>classe IgA. A mudança de classe para esse</p><p>tipo de anticorpo no tecido mucoso pode</p><p>ocorrer de maneira T-dependente</p><p>(necessitando da interação T-B via CD40L-</p><p>CD40 e presença de TGF-beta) ou de</p><p>maneira T-independente (necessitando da</p><p>presença das citocinas BAFF e APRIL e de</p><p>TGF-beta).</p><p>Verdadeiro</p><p>Seminário- Vacinas e Soroterapias</p><p>• Parte das respostas das vacinas por vetor e por RNA (recombinante) gera uma boa</p><p>resposta celular, além da humoral. A dosagem de resposta celular é mais complexa,</p><p>por isso não aparece no exame de dosagem de anticorpos. É importante não ficar</p><p>apenas focado em anticorpos. Tem vacina (inativadas) que geram principalmente</p><p>anticorpos. A vacina atenuada gera boa resposta humoral tanto quanto celular.</p><p>• A imunidade a vírus não é muito duradoura (trato gastrointestinal e respiratório), pois o</p><p>sítio de entrada tem uma programação de tolerância diferente- imunidade não é muito</p><p>sustentada</p><p>• A vacina da COVID não gera uma boa resposta para evitar a infecção, mas sim para</p><p>evitar maiores complicações, ter uma resposta melhor - a ideia é simular uma infecção</p><p>natural - reduzir a mortalidade- não desenvolver a doença</p><p>• Simular a entrada natural da doença é a melhor maneira de gerar uma resposta</p><p>adequada - gotinha, intramuscular. Vacinas injetadas tem pico de IgM e depois de IgG.</p><p>Através da mucosa se cria uma boa quantidade de IgA. Vacina inalável simularia a</p><p>entrada do agente- só que a nasal você não garante que o indivíduo receba a dose</p><p>adequada, como na intramuscular, pois ele pode tossir, etc. Não se consegue padronizar</p><p>a dose. As vezes não compensa em relação ao custo, às vezes nem precisa ser por essa</p><p>via.</p><p>• A vantagem da gotinha (Sabin) é que se induz uma ótima resposta celular e humoral-</p><p>vírus vivo se replica nas células, induz resposta e faz uma simulação da doença. A</p><p>intramuscular (Salk) a resposta é menos sustentada. Vacinas Sabin e Salk- se a Salk</p><p>fosse tomada pela gotinha, o vírus passaria pelo trato como se fosse um vírus de</p><p>banana, alarmando pouco perigo e induzindo uma resposta de menor intensidade</p><p>• Uso de adjuvantes- hidróxido de alumínio- resposta imunológica prolongada, protege</p><p>os antígenos de degradação rápida, prolongando o efeito</p><p>• Problema da sabin (vacina da poliomielite)- reversão de virulência- crianças que</p><p>tomaram e desenvolveram a poliomielite. Isso também pode ocorrer na vacina de febre</p><p>amarela.</p><p>• Relação custo-benefício, estimar riscos</p><p>• Predisposição genética a efeitos adversos - respostas alérgicas (hipersensibilidade),</p><p>relação cruzada com antígeno próprio (desenvolver autoimunidade), resposta inflamatória</p><p>exarcebada (formação de granuloma e necrose tecidual),</p><p>• Vacina da gripe e síndrome Guillain-Barre</p><p>Estudo Dirigido- Doença de</p><p>Crohn- Imunidade de</p><p>Mucosas</p><p>1. A Doença de Crohn é uma doença</p><p>inflamatória intestinal com</p><p>características autoimunes, que ocorre</p><p>devido a fatores genéticos e</p><p>ambientais. Não é uma doença</p><p>autoimune clássica.Na doença de</p><p>Crohn, a resposta imune anormal é</p><p>direcionada contra a própria microbiota</p><p>intestinal, o que leva à inflamação</p><p>crônica do trato gastrointestinal. É</p><p>imunomediada pela própria microbiota</p><p>intestinal. Mutação no gene NOD2 que</p><p>codifica um receptor que reconhece</p><p>produtos bacterianos como os Pamps,</p><p>regula a resposta inflamatória no</p><p>processo da clivagem do antígeno em</p><p>peptídeos antimicrobianos. As células</p><p>de Paneth que secretam os peptídeos.</p><p>Sem a geração adequada dos</p><p>peptídeos curtos, o antígeno se</p><p>reproduz rapidamente sem ser</p><p>apresentado e neutralizado pela</p><p>resposta imunológica - resposta</p><p>inflamatória exarcebada.</p><p>2. Mecanismo imunopatológico da</p><p>retocolite ulcerativa: A retocolite</p><p>ulcerativa é caracterizada por uma</p><p>resposta imune anormal contra a</p><p>própria microbiota intestinal, levando à</p><p>inflamação contínua. Ao contrário da</p><p>doença de Crohn, que envolve uma</p><p>resposta Th1 e Th17 excessiva, a</p><p>retocolite ulcerativa é</p><p>predominantemente associada a uma</p><p>resposta imune Th2. Disbiose: Assim</p><p>como na doença de Crohn, alterações</p><p>na composição e função da microbiota</p><p>intestinal são observadas na retocolite</p><p>ulcerativa. A disbiose pode contribuir</p><p>para a inflamação crônica e a</p><p>patogênese da doença. Barreira</p><p>epitelial danificada: Aumentos na</p><p>permeabilidade intestinal, também</p><p>conhecidos como "leaky gut", podem</p><p>permitir que bactérias e outras</p><p>substâncias potencialmente nocivas</p><p>entrem na corrente sanguínea e</p><p>estimulem a resposta imune, levando à</p><p>inflamação crônica.</p><p>3. Tratamento com imunobiológicos</p><p>(anticorpos imunoclonais). Os</p><p>imunobiológicos são medicamentos</p><p>produzidos a partir de organismos</p><p>vivos, utilizando técnicas de</p><p>biotecnologia e engenharia genética.</p><p>No caso da doença de Crohn e da</p><p>retocolite ulcerativa, esses</p><p>medicamentos geralmente são</p><p>anticorpos monoclonais que têm como</p><p>alvo proteínas específicas envolvidas</p><p>na resposta inflamatória. Infliximabe e</p><p>adalimumabe são exemplos de</p><p>imunobiológicos usados no tratamento</p><p>dessas condições.</p><p>Vantagens dos imunobiológicos em relação</p><p>aos tratamentos tradicionais:</p><p>Especificidade: Os imunobiológicos têm</p><p>como alvo proteínas específicas envolvidas</p><p>na inflamação, o que pode resultar em uma</p><p>redução mais eficaz da inflamação e,</p><p>consequentemente, no controle dos</p><p>sintomas e na prevenção de danos ao</p><p>tecido intestinal.</p><p>Eficácia: Imunobiológicos podem ser</p><p>eficazes em pacientes que não respondem</p><p>adequadamente aos tratamentos</p><p>convencionais, como corticosteroides,</p><p>imunossupressores e aminossalicilatos.</p><p>Menor risco de efeitos colaterais</p><p>sistêmicos: Devido à sua especificidade, os</p><p>imunobiológicos geralmente têm um perfil</p><p>de efeitos colaterais mais favorável em</p><p>comparação com os tratamentos</p><p>tradicionais, que podem afetar todo o</p><p>organismo.</p><p>Desvantagens dos imunobiológicos em</p><p>relação aos tratamentos tradicionais:</p><p>Custo: Os imunobiológicos são geralmente</p><p>mais caros do que os tratamentos</p><p>convencionais, o que pode limitar seu</p><p>acesso e uso, especialmente em países</p><p>com sistemas de saúde com recursos</p><p>limitados.</p><p>Administração: Imunobiológicos, como</p><p>infliximabe e adalimumabe, geralmente</p><p>requerem administração intravenosa ou</p><p>subcutânea, o que pode ser menos</p><p>conveniente em comparação com os</p><p>tratamentos orais tradicionais.</p><p>Risco de infecções: Como os</p><p>imunobiológicos suprimem a resposta</p><p>imunológica, eles podem aumentar o risco</p><p>de infecções, incluindo infecções</p><p>oportunistas.</p><p>Reações adversas: Além do risco de</p><p>infecções, os imunobiológicos podem</p><p>causar outros efeitos colaterais, como</p><p>reações alérgicas, problemas hepáticos e</p><p>um risco aumentado de certos tipos</p>