Conceitos em Imuno e doencas auto imunes - slide

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<p>Prof. Dr. Ivanio Pereira</p><p>ivanioreumato@gmail.com</p><p>Conceitos de</p><p>Imunologia</p><p>Objetivos</p><p>◼ Conhecimento básico de imunologia</p><p>que seja de relevância direta para o</p><p>entendimento das vias patogênicas</p><p>das doenças reumáticas autoimunes</p><p>◼ Componentes celulares e moleculares</p><p>◼ Imunidade inata (natural ou nativa) e</p><p>adaptativa (adquirida)</p><p>Introdução</p><p>◼ O termo imunidade é derivado da palavra latina imunitas,</p><p>que se refere à proteção contra processos legais oferecida</p><p>aos senadores romanos durante seus mandatos.</p><p>◼ Historicamente, a imunidade significa proteção contra</p><p>doenças e, mais especificamente, doenças infecciosas.</p><p>◼ As células e moléculas responsáveis pela imunidade</p><p>constituem o sistema imune, e sua resposta coletiva e</p><p>coordenada contra a entrada de substâncias estranhas é</p><p>denominada resposta imune.</p><p>Conceito</p><p>◼ Imunidade é definida como a</p><p>resistência a doenças, mais</p><p>especificamente contra as doenças</p><p>infecciosas</p><p>Ativação dos linfócitos T</p><p>Resposta imune</p><p>Pardoll DM Nat Rev Cancer 2012;12:252</p><p>CHECK POINTS</p><p>IMUNOLÓGICOS REGULAM</p><p>DIFERENTES COMPONENTES</p><p>DA RESPOSTA IMUNE</p><p>Diferenciação da célula T helper</p><p>1. Mangan PR, et al. Nature 2006; 441:231–235;</p><p>2. Bettelli E, et al. Nature 2006; 441:235–238.</p><p>IFNγ</p><p>IL-12</p><p>IL-4</p><p>TGFβ</p><p>TGFβ</p><p>IL-6</p><p>TH0</p><p>TH2</p><p>Treg</p><p>TH17</p><p>TH1</p><p>O ambiente das citocinas regula a</p><p>diferenciação de linfócitos</p><p>Adaptado de:</p><p>Leung S et al. Cell Mol Immunol. 2010;7:182-189.</p><p>Zhu J et al. Ann Rev Immunol. 2010;28:445-489.</p><p>?</p><p>IFN-γ, TNF-α</p><p>Imunidade mediada por célula</p><p>(bactérias intracelulares, vírus)</p><p>IL-4, IL-5, IL-13</p><p>Imunidade humoral</p><p>(parasitas extracelulares)</p><p>IL-17A, IL-17F, IL-22</p><p>Inflamação mediada por célula</p><p>Doenças autoimunes</p><p>(patógenos extracelulares, fungos)</p><p>TGF-β, IL-10</p><p>Imunorregulação</p><p>(tolerância periférica)</p><p>IL-2R TGF-β1R</p><p>TGF-β1R IL-</p><p>23R</p><p>IL-4R</p><p>IL-</p><p>12R</p><p>IFN-</p><p>γR</p><p>Th1</p><p>Th2</p><p>Th17</p><p>Treg</p><p>IL-12</p><p>STAT4, T-bet</p><p>IL-4</p><p>STAT6, GATA3</p><p>TGF-β, IL-</p><p>6</p><p>STAT3, RORγt</p><p>TGF-β</p><p>FoxP3</p><p>Célula dendrítica</p><p>Célula T não ativada</p><p>Há potencial para</p><p>identificação de linhagens</p><p>de células T adicionais</p><p>Células apresentadoras de</p><p>antígenos</p><p>◼ Células dendríticas</p><p>◼ Macrófagos</p><p>◼ Linfócitos B</p><p>◼ Outras células</p><p>◼ Expressam antígenos ligados a MHC II</p><p>p/ linfócito T helper</p><p>MHC</p><p>◼ Complexo de histocompatibilidade principal</p><p>◼ HLA – Antígeno leucocitário humano</p><p>◼ Apresentação de antígenos / reconhecimento de</p><p>células self</p><p>◼ MHC I expresso por todas as células nucleadas,</p><p>– TCR CD8</p><p>– HLA A,B,C, E</p><p>◼ MHC II</p><p>– APCs</p><p>– HLA DQ, DR</p><p>Representação esquemática do</p><p>complexo HLA</p><p>Definições dos componentes</p><p>do sistema imune</p><p>◼ Anticorpos-moléculas produzidas por cels. B</p><p>compostas de cadeias leve e pesada. Podem</p><p>existir como moléculas de superficie de cel.</p><p>B ou como moléculas secretadas</p><p>◼ Antígenos-moléculas estranhas ou próprias</p><p>(self) reconhecidas pelo sistema imune inato</p><p>e adaptativo</p><p>Anticorpos</p><p>IgM aumentam na</p><p>exposição ao antígeno</p><p>Definições do componente</p><p>imune</p><p>◼ Citocinas-proteínas solúveis que</p><p>interagem com receptores celulares</p><p>específicos e modulam respostas</p><p>inflamatórias e imune, normal ou</p><p>patológica</p><p>◼ Quimiocinas-moléculas solúveis que</p><p>determinam movimentos das cels.</p><p>imunes</p><p>Citocinas</p><p>TNF</p><p>IL-1, IL-6,</p><p>IL17</p><p>IL-1ra</p><p>sIL-1R</p><p>sTNFR</p><p>IL-10</p><p>IL-4</p><p>IL-11</p><p>DESEQUILÍBRIO DAS CITOCINAS NAS</p><p>DOENÇAS AUTOIMUNES. EX: ARTRITE</p><p>REUMATÓIDE</p><p>Pró-inflamatória Anti-inflamatória</p><p>Arend. Arthritis Rheum 2001.</p><p>TNF é uma citocina pró-inflamatória</p><p>chave</p><p>Choy et al. N Engl J Med. 2001; 344:164-169.</p><p>Feldman M. Nature Rev. 2002; 2:364-370.</p><p>AÇÕES PRINCIPAIS DO TNF:</p><p>Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907–916.</p><p>Feldmann M et al. Annu Rev Immunol. 1996;14:397–440.</p><p>Gravallese EM, Goldring SR. Arthritis Rheum. 2000;43:2143–2151.</p><p>A IL-6 desempenha um papel central na</p><p>manutenção da inflamação crônica e sist.</p><p>imune</p><p>Monócito/</p><p>macrófago</p><p>Ativação da célula T</p><p>Maturação do</p><p>megacariocitos</p><p>Trombocitose</p><p>Células endoteliais</p><p>Hiper-g-globulinemiaAuto-anticorpos (FR)</p><p>Ativação do osteoclasto</p><p>Reabsorção óssea</p><p>Proteínas de fase-aguda</p><p>hepcidina, PCR</p><p>Hepatócitos</p><p>Células B</p><p>IL-6</p><p>Células mesenquimais,</p><p>Fibroblastos/sinoviócitos</p><p>FIRESTEIN, GS. Nature 2003;423:356; SMOLEN, JS. & STEINER, G. Nat Ver Drug Disc 2003;2:473-488.</p><p>TH1</p><p>Cél. B</p><p>Efeitos imunológicos: IL-6 influencia</p><p>proliferação e diferenciação da célula B</p><p>Cél. B</p><p>ativada</p><p>IL-6</p><p>Produção Ig</p><p>Diferenciação/proliferação</p><p>Céls dendríticas</p><p>Várias citocinas</p><p>incluindo IL-6</p><p>Produz citocinas</p><p>Jego G, et al. Curr Dir Autoimmun. 2005; 8:124–139.</p><p>TH0</p><p>Plasmócito</p><p>IL-17A tem Atividade Efetora em Células de Diversas</p><p>Linhagens</p><p>Produzida por:</p><p>• CélulasTH17</p><p>• Outras células T</p><p>• Mastócitos</p><p>• Neutrófilos</p><p>IL-17</p><p>Trombose</p><p>Fatores teciduais,</p><p>IL-6 e IL-8</p><p>IL-6, IL-8,</p><p>CCL20, G-CSF</p><p>e GM-CSF</p><p>IL-1, TNF e IL-6</p><p>Óxido</p><p>Nítrico</p><p>Osteoclastogênese</p><p>MMPs</p><p>Inflamação</p><p>Dano</p><p>Cartilaginoso</p><p>Erosão ÓsseaRANKL</p><p>Células Endoteliais</p><p>Células Epiteliais ou</p><p>Fibroblastos</p><p>Macrófagos ou</p><p>células dendríticas</p><p>Condrócitos</p><p>Osteoblastos</p><p>Miossec P, Kolls J. Nature Rev. Drug Discov. 2012;11:763–76</p><p>As diferentes citocinas</p><p>tem múltiplos efeitos:</p><p>++ ++</p><p>++ –</p><p>Osteoblast inhibition</p><p>++++PMN (neutrophil migration)</p><p>++++++Levels in blood and synovial fluid</p><p>+++++++Central nervous system</p><p>++++Bone marrow (anaemia)</p><p>+++++Acute-phase proteins production</p><p>+TH17 promotion</p><p>(+)–++B cell function and survival</p><p>++++Osteoclast activation</p><p>++++++Proteases, matrix metalloproteinase secretion</p><p>+++++Endothelium activation</p><p>IL-1TNFIL-6</p><p>Joint</p><p>inflammation</p><p>Bone</p><p>destruction</p><p>Systemic</p><p>effects</p><p>Autoimmunity</p><p>Complemento</p><p>◼ Série de enzimas plasmáticas e</p><p>proteínas efetoras cuja função é lisar</p><p>patógenos e/ou subst. alvos, os quais</p><p>são fagocitados por neutrófilos e</p><p>monócitos/macrófagos do sist.</p><p>reticuloendotelial.</p><p>Ativação clássica do</p><p>complemento</p><p>Deficiencia de complemento e</p><p>susceptibilidade a lupus e infecções</p><p>Linfócitos</p><p>◼ Linfócitos B</p><p>– Imunidade humoral</p><p>– Receptores: Igs</p><p>◼ Linfócitos T</p><p>– Imunidade celular</p><p>– Receptores TCR</p><p>– Maturação no timo</p><p>Linfócitos B</p><p>◼ Produção de anticorpos</p><p>◼ Citocinas</p><p>◼ APCs</p><p>Desenvolvimento e</p><p>maturação das células B</p><p>Funções dos linfócitos B</p><p>Participação da célula B nas</p><p>doenças auto-imunes</p><p>Linfócitos T</p><p>◼ Subtipos</p><p>– Helper (Th) CD4+</p><p>– Citotóxicos CD8+</p><p>– Reguladores</p><p>Structure of interleukin (IL)-17A and IL-17F and of their receptors IL-17RA and IL-17RC.</p><p>Hot A , Miossec P Ann Rheum Dis 2011;70:727-732</p><p>©2011 by BMJ Publishing Group Ltd and European League Against Rheumatism</p><p>Anticorpo monoclonal contra</p><p>Interleukin-17A é efetivo em psoríase,</p><p>AR e uveíte</p><p>Hueber W. Sci Transl Med 2010</p><p>Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907–916.</p><p>INIBIÇÃO DAS</p><p>CITOCINAS</p><p>Citocina</p><p>Receptor Receptor</p><p>solúvel</p><p>Ac.</p><p>monoclonal</p><p>Ac.monoclo</p><p>-nal</p><p>Antagonista</p><p>receptor</p><p>Citocina anti-</p><p>inflamatória</p><p>Supressão das</p><p>citocinas</p><p>inflamatórias</p><p>Ausência de</p><p>sinal</p><p>Ausência de</p><p>sinal</p><p>Sinal</p><p>inflamatório.</p><p>Development of RA therapies</p><p>1980s</p><p>MTX</p><p>2000s</p><p>Anti-TNF</p><p>Anti-IL1</p><p>Rituximab (2006)</p><p>TTT anti-B</p><p>Anti-CD20</p><p>Tocilizumab (2009)</p><p>IL-6R inhibitor</p><p>Biologics with another mode</p><p>of action</p><p>2006</p><p>Abatacept (2006)</p><p>T-cell inhibitor</p><p>Golimumab (2011)</p><p>Ac Anti-TNF</p><p>2009 - 2011</p><p>Certolizumab (2010)</p><p>Anti-TNF-pegol</p><p>Denozumab (2011)</p><p>Anti-RANK-L</p><p>Infliximab (1999)</p><p>Etanercept (1999)</p><p>Adalimumab (2003)</p><p>Anakinra (2002)</p><p>Expert Opin Ther Pat. 2008 July; 18(7): 723–738.</p><p>Antibody to TNF inhibits the production of</p><p>other pro-inflammatory cytokines by</p><p>rheumatoid synovial cells</p><p>Brennan FM et al. 1989, Lancet ii: 244</p><p>“In rheumatoid arthritis, TNF may be the main inducer of IL-1</p><p>and anti-TNF agents may be useful in treatment”</p><p>Overview of TNF-blockers</p><p>Infliximab1 Adalimumab2 Golimumab3 Certolizumab</p><p>pegol4</p><p>Etanercept4</p><p>Class Chimeric mAb Human mAb Human mAb Humanized Fab’</p><p>fragment conjugated</p><p>to PEG</p><p>Soluble TNF</p><p>receptor</p><p>Construct Chimeric mAb Recombinant</p><p>human mAb</p><p>Recombinant</p><p>human mAb</p><p>Recombinant</p><p>fusion</p><p>protein</p><p>Recombinant</p><p>fusion protein</p><p>Binding</p><p>target</p><p>TNF-α TNF-α TNF-α TNF-α</p><p>TNF-α and</p><p>lymphotoxin-α</p><p>(LT-α)</p><p>Half-life 8.0-9.5 days 14 days 12 ±3 days 14 days 70 hours</p><p>Antibodies</p><p>that affect</p><p>efficacy</p><p>Yes Yes Yes No No</p><p>PEG, polyethylene glycol; mAb, monoclonal antibody; LT-α , lymphotoxin-α.</p><p>1. Remicade EU SmPC; 2. Humira EU SmPC; 3. Simponi EU SmPC; 4. Cimzia [package insert]. Smyrna, GA; 5. Enbrel EU SmPC.</p><p>Because immunogenicity analyses are product-specific, comparison of antibody rates with those from other products is not appropriate.</p><p>Nomenclatura dos</p><p>agentes biológicos</p><p>-cept: receptor drug which prevents a ligand from</p><p>binding to its receptor (e.g., etanercept, abatacept,</p><p>rilonacept).</p><p>-ximab: chimeric monoclonal antibody (e.g.,</p><p>infliximab, rituximab).</p><p>-zumab: humanized monoclonal antibody (e.g.,</p><p>certilizumab, tocilizumab, eculizumab).</p><p>-mumab: fully human monoclonal antibody (e.g.,</p><p>adalimumab, golimumab, belimumab, ustekinumab).</p><p>-ra: receptor antagonist (e.g., anakinra).</p><p>-tinib: inhibitor (e.g., tofacitinib).</p><p>Agentes biológicos nas doenças</p><p>reumáticas:</p><p>Cytokine-targeted therapies.</p><p>◼ •Tumor necrosis factor (TNF)-α inhibitors: etanercept,</p><p>infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab.</p><p>◼ •Interleukin (IL)-1 inhibitors: anakinra, rilonacept,</p><p>canakinumab.</p><p>◼ •Anti-IL-6 receptor: tocilizumab.</p><p>◼ •Anti-IL-12/IL-23: ustekinumab.</p><p>◼ •Oral tyrosine kinase inhibitors: tofacitinib (Janus activated</p><p>kinase [JAK] inhibitor).</p><p>B cell targeted therapies.</p><p>◼ •Rituximab (anti-CD20).</p><p>◼ •B cell growth factor inhibitors: belimumab (anti-Blys).</p><p>T cell targeted therapies.</p><p>◼ •Costimulatory molecule inhibitors: abatacept (anti-CD80/86).</p><p>Complement targeted therapies.</p><p>•Eculizumab (anti-C5a/C5b-9).</p><p>Efficacy: Biologic versus placebo</p><p>ACR50</p><p>Scand J Rheumatol. 2007 Nov-Dec;36(6):411-7.</p><p>http://images.google.be/imgres?imgurl=http://rdoc.org.uk/gifs/external/cochrane.gif&imgrefurl=http://rdoc.org.uk/dentistcomplications.html&usg=__xYQu-i3tob87c3qhKR8KdkUchqo=&h=115&w=98&sz=2&hl=en&start=13&um=1&tbnid=SD4ZMMQyhGwQUM:&tbnh=87&tbnw=74&prev=/images?q=the+cochrane+library&hl=en&sa=N&um=1</p><p>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18092260</p><p>Number Needed to Treat: NNT</p><p>NNT</p><p>95% CI</p><p>ETA 3 3-5</p><p>ADA 4 3-6</p><p>RIT 4 3-8</p><p>ABA 5 3-10</p><p>INF 5 3-18</p><p>Scand J Rheumatol. 2007 Nov-Dec;36(6):411-7.</p><p>http://images.google.be/imgres?imgurl=http://rdoc.org.uk/gifs/external/cochrane.gif&imgrefurl=http://rdoc.org.uk/dentistcomplications.html&usg=__xYQu-i3tob87c3qhKR8KdkUchqo=&h=115&w=98&sz=2&hl=en&start=13&um=1&tbnid=SD4ZMMQyhGwQUM:&tbnh=87&tbnw=74&prev=/images?q=the+cochrane+library&hl=en&sa=N&um=1</p><p>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18092260</p><p>Ação dos agentes biológicos nos</p><p>eventos celulares da inflamação</p><p>CTLA-4</p><p>Ig</p><p>Anakinra</p><p>Adalimumabe</p><p>Infliximabe</p><p>Etanercepte</p><p>TNF-α</p><p>Pannus</p><p>Metaloproteinases</p><p>IL-1</p><p>IL-12</p><p>TH1</p><p>Macrófago</p><p>APC</p><p>CD40 CD40L</p><p>B7</p><p>(CD80)</p><p>CD28</p><p>IL2</p><p>B</p><p>IL2</p><p>Rituximabe CD20</p><p>a-CCP</p><p>FR</p><p>INF-g</p><p>Múltiplos alvos terapeuticos existem nas doenças autoimunes</p><p>Etanercepte liga-se e neutraliza</p><p>TNF solúvel and Linfotoxinas</p><p>Linfotoxina</p><p>TNF solúvel</p><p>TNF ligado ao receptor</p><p>Receptor</p><p>solúvel</p><p>construído</p><p>Anticorpos monoclonais ligam-se e</p><p>neutralizam TNF solúvel e ligado a</p><p>membrana</p><p>Tocilizumab: Anticorpo Monoclonal</p><p>Anti-IL-6R Humanizado</p><p>• Tocilizumab liga-se tanto ao mIL-6R quanto ao sIL-6R para inibir a</p><p>sinalização da IL-6 na AR</p><p>Inibição da transdução</p><p>do sinal</p><p>gp 130</p><p>Membrana celular</p><p>mIL-6R</p><p>IL-6sIL-6R</p><p>Smolen J. Lancet 2008</p><p>Induction of antibodies against a anti-TNF depends</p><p>mainly on its properties</p><p>Adalimumab2 and Golimumab3</p><p>TNF Receptors</p><p>(TNF-α binding sites)</p><p>Soluble TNF-α receptor:</p><p>Fc fusion protein</p><p>Fc</p><p>fragment</p><p>Etanercept1</p><p>Human</p><p>Antigen (TNF-α)</p><p>Binding Sites</p><p>Anti–TNF-α</p><p>mAb</p><p>Fc</p><p>fragment</p><p>Human</p><p>Human</p><p>Antigen (TNF-α)</p><p>Binding Sites</p><p>Anti–TNF-α</p><p>mAb</p><p>Fc</p><p>fragment</p><p>Human</p><p>Mouse</p><p>Infliximab4</p><p>Fc, fragment crystallizable.</p><p>1. Enbrel EU SmPC; 2. Remicade EU SmPC; 3. Humira EU SmPC; 4. Simponi EU SmPC.</p><p>Etanercept has a unique structure</p><p>and is fully human</p><p>Adalimumab and Golimumab</p><p>are human mAb</p><p>Infliximab is a chimeric mAb</p><p>(composed of human constant</p><p>and murine variable regions)</p><p>Because immunogenicity analyses are product-specific, comparison of antibody rates with those from other products is not appropriate.</p><p>Immunogenic regions of mABs</p><p>Adalimumab</p><p>Antigen (TNFα)</p><p>Binding Sites</p><p>Anti-TNFα</p><p>Monoclonal Antibody</p><p>Fc</p><p>Fragment</p><p>Antigen (TNFα)</p><p>Binding Sites</p><p>Anti-TNFα</p><p>Monoclonal Antibody</p><p>Fc</p><p>Fragment</p><p>Infliximab</p><p>Neutralising</p><p>antibodies</p><p>elicited by the</p><p>hypervariable</p><p>CDRs</p><p>The difference between neutralizing and non-neutralizing antibodies is that</p><p>neutralizing antibodies may neutralize the biological effects of the antigen</p><p>1. Adapted from: Tracey D, et al. Pharmacol Ther 2008;117:244-279.</p><p>2. Wolbink GJ, et al. Curr Opin Rheumatol 2009;21:211-215.</p><p>Because immunogenicity analyses are product-specific, comparison of antibody rates with those from other products is not appropriate.</p><p>Inibidores de sinalização</p><p>citoplasmática das citocinas-JAK</p><p>Células NK</p><p>◼ Tipo de linfócito citotóxico</p><p>◼ Imunidade inata</p><p>◼ Defesa contra células infectadas por</p><p>virus e contra células neoplásicas</p><p>◼ Deflagram apoptose</p><p>Neutrófilos</p><p>◼ Fagócitos</p><p>◼ Presentes nos vasos sanguíneos,</p><p>migram para os tecidos em resposta a</p><p>quimiocinas</p><p>◼ Principais células no início de processo</p><p>inflamatório agudo</p><p>Neutrophil Extra-cellular</p><p>Traps</p><p>◼ Armadilhas extra-celulares de neutrófilos, ou NETs,</p><p>são malhas extra-celulares compostas de proteínas</p><p>granulares de cromatina e neutrófilos</p><p>◼ Eles capturam bactérias enquanto simultaneamente</p><p>fornecem um esqueleto para promover altas</p><p>concentrações locais de componentes</p><p>antimicrobianos, matando micróbios extra-celulares.</p><p>◼ A formação de NET pode ser suicida para os</p><p>neutrófilos, levando a descondensação da</p><p>cromatina, ao edema nuclear e a perfuração da</p><p>membrana (NETosis).</p><p>Neutrophil Extra-cellular</p><p>Traps</p><p>Macrófagos</p><p>◼ Principais fagócitos</p><p>◼ Células apresentadoras de antígeno</p><p>◼ Produção de citocinas</p><p>◼ Scavengers</p><p>Mastócitos/basófilos</p><p>◼ Papel nas respostas alérgicas</p><p>◼ Liberam TNF alfa, IL 6 e interferon</p><p>gama em resposta a uma variedade de</p><p>PAMPs bacterianos</p><p>Eosinófilos</p><p>◼ Respondem a diversos estímulos:</p><p>lesão tecidual, infecções, alérgenos,</p><p>tumores</p><p>◼ Liberam citocinas, quimiocinas,</p><p>mediadores lipídicos</p><p>◼ Podem agir como APCs</p><p>Inflamassomo</p><p>◼ Inflammasomes are important multiprotein complexes that</p><p>are activated by a variety of PAMPs and DAMPs that</p><p>cleave and release mature pro-inflammatory</p><p>cytokines interleukin-1 beta(IL-1β) and interleukin-18 (IL-</p><p>18).</p><p>◼ They consist of a cytosolic sensor belonging to the AIM2</p><p>(absent in melanoma 2), or NLR, an adaptor protein ASC</p><p>(apoptosis-associated speck-like protein containing a</p><p>CARD), and an effector caspase, primarily capspase-1.</p><p>https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/inflammasome</p><p>https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/multiprotein-complex</p><p>https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/interleukin-1beta</p><p>https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/interleukin-18</p><p>https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/adaptor-protein</p><p>https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/caspase</p><p>Imunidade inata (nativa</p><p>ou natural)</p><p>– Mais primitiva</p><p>– Resposta imediata</p><p>– Reconhecem patógenos e desencadeiam</p><p>uma variedade de mecanismos de eliminação</p><p>dos mesmos.</p><p>– As celulas incluem os linfócitos natural killer</p><p>(NK), monócitos/macrófagos, celulas</p><p>dendríticas, neutrófilos, basófilos, eosinófilos</p><p>Componentes importantes</p><p>do sistema imune inato</p><p>◼ Receptores de reconhecimento de</p><p>padrões moleculares de patógenos</p><p>(PRR)</p><p>◼ Padrões moleculares associados a</p><p>patógenos (PAMP)</p><p>◼ Componentes do complemento</p><p>◼ citocinas</p><p>Toll-like receptors</p><p>◼ Família de receptores Toll-like (TLR) é um grupo de sensores</p><p>típicos de sinalização.</p><p>◼ Os TLRs são expressos na membrana plasmática ou no</p><p>endossomo e desempenham</p><p>papéis importantes na ativação</p><p>de células apresentadoras de antígenos (APCs).</p><p>◼ Os TLRs podem reconhecer uma variedade de PAMPs</p><p>◼ O ligante TLR mais amplamente investigado é o</p><p>lipopolissacarídeo (LPS), o qual é encontrado nas paredes</p><p>celulares externas das bactérias gram-negativas e é</p><p>reconhecido pelo TLR4.</p><p>Toll-like receptors</p><p>◼ Os TLRs também podem reconhecer DAMPs. Os</p><p>DAMPs são moléculas endógenas derivadas do</p><p>hospedeiro, escondidas dentro das células e</p><p>ignoradas pelo sistema imunológico no estado</p><p>estacionário. Após dano tecidual ou morte celular,</p><p>eles são liberados e detectados pelos sensores</p><p>imunes inatos. Ácidos nucléicos são DAMPs típicos e</p><p>são reconhecidos por TLR3, TLR7, TLR8 e TLR9</p><p>Imunidade adquirida</p><p>(adaptativa)</p><p>◼ -Encontrado apenas nos vertebrados</p><p>– Resposta mediada por linfócitos T e B</p><p>– Reconhecimento antígeno especifico</p><p>– Memória imunológica</p><p>– Células adicionais do sistema imune</p><p>adaptivo incluem vários tipos de cels.</p><p>apresentadoras de antigenos</p><p>Imunidade adquirida</p><p>◼ Imunidade humoral-mediada por</p><p>anticorpos produzidos por linfócitos B</p><p>◼ Imunidade celular-mediada por</p><p>linfócitos T</p><p>Células envolvidas na resposta imune</p><p>inata e adaptativa</p><p>Tolerância imune</p><p>◼ Reconhecimento de self / non-self</p><p>◼ Cada linfócito produz apenas 1 tipo de TCR ou Ig,</p><p>determinado por rearranjo gênico</p><p>◼ Clones autorreativos são eliminados</p><p>◼ Com exposição a antígeno, na vigência de sinais secundários,</p><p>há expansão clonal</p><p>◼ Perda da tolerância ao self - autoimunidade</p><p>Introdução:</p><p>◼ Tolerância imune é definida pela</p><p>ausência de resposta a um antígeno</p><p>específico (1950)</p><p>-Tolerância central</p><p>-Tolerância periférica</p><p>Horwitz DA. Arthritis Res Ther. 2008</p><p>Marcadores de células T</p><p>reguladoras naturais são</p><p>inespecíficos</p><p>◼ CD25</p><p>◼ Foxp3</p><p>◼ cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4</p><p>(CTLA-4)</p><p>◼ glucocorticoid-induced tumour necrosis</p><p>factor receptor family-related protein</p><p>(GITR).</p><p>◼ Latency-associated peptide</p><p>◼ Folate receptor 4</p><p>◼ CD39</p><p>Von Boehmer H. Nat Immunol 2005</p><p>Células T reguladoras</p><p>(Tregs) e auto-imunidade</p><p>◼ Tregs impedem auto-imunidade</p><p>◼ Tregs de ocorrência natural (CD4+CD25+Foxp3+) são</p><p>originadas no timo e Tregs induzidas (IL 2 e TGFb) na</p><p>periferia</p><p>◼ Tr1 e Th3 (induzidas na periferia), nem sempre expressam</p><p>Foxp3</p><p>◼ nTregs e iTregs tem fenótipo e propriedade similar</p><p>◼ Outras cels T regulatórias incluem IL4+CD8, cels T natural</p><p>killer (NK), CD8+CD28- e cels. CD3+CD4-CD8-</p><p>Paust S. Immunol Rev 2005</p><p>Desequilíbrio cels Tregs e Th1, Th17 nas</p><p>doenças auto-imunes</p><p>Mellanby RJ. Clin Science 2008</p><p>Mecanismos de ação das</p><p>células T regulatórias</p><p>◼ São anérgicas quando ocorre</p><p>estimulação de cel. T policlonal</p><p>◼ Inibem ativação de cel. T CD4CD25 e</p><p>CD8 dependente do contato direto</p><p>entre células</p><p>◼ Produção de IL-10 e TGF-b</p><p>◼ Inibem resposta de cel CD8</p><p>van Amelsfort JMR. Arthritis Rheum. 2004</p><p>Modo de ação das cels.</p><p>Tregs:</p><p>Mellanby RJ. Clin Science 2008</p><p>Modo de ação das cels.</p><p>Tregs:</p><p>Cels. Tregs estão diminuidas</p><p>nas doenças auto-imunes</p><p>Sakaguchi S. Annu Rev Immunol. 2004</p><p>Lupus eritematoso</p><p>sistêmico e células Tregs</p><p>◼ Camundongos c/ predisposição a LES,</p><p>c/ depleção de cels CD4+CD25+</p><p>(timectomizados) tem expansão de</p><p>cels. T autoreativas e >produção de</p><p>autoanticorpos.</p><p>Sakaguchi S. Immunol. 1995</p><p>Transferência de cels CD4+CD25- para camundongos</p><p>timectomizados causam doença auto-imune, com</p><p>melhora após transferência de cels CD4+CD25+</p><p>Sakaguchi S. Immunol. 1995</p><p>Cels. Tregs tem função</p><p>alterada nas doenças auto-</p><p>imunes</p><p>Mellanby RJ. Clin Science 2008</p><p>Cels. Tregs estão diminuidas ou</p><p>apresentam capacidade supressora</p><p>menor nas doenças auto-imunes</p><p>◼ Artrite reumatóide</p><p>◼ Diabetes melitos</p><p>◼ Psoríase</p><p>◼ Miastenia gravis</p><p>◼ Sarcoidose</p><p>◼ GVH (doença enxerto vs hospedeiro)</p><p>◼ Esclerose múltipla Ehrenstein MR. J Exp Med</p><p>2004</p><p>Viglietta V. J Exp Med 2004</p><p>Kriegel MA. J Exp Med 2004</p><p>Lindley S. Diabetes 2005</p><p>Células Tregs na Artrite</p><p>Reumatóide</p><p>◼ Células T são o tipo celular mais abundante</p><p>na sinovite reumatóide (30 a 50%), a</p><p>maioria CD4+</p><p>◼ Células T CD4+ podem se diferenciar em:</p><p>Th1, Th2, Th17 e Tregs</p><p>Tregs estão aumentadas no liq. sinovial</p><p>reumatóide vs sangue periférico</p><p>◼ Níveis elevados de cels. CD4+CD25+Foxp3</p><p>circulantes</p><p>Sarkar S. Arthritis Rheum 2007</p><p>Efeitos do uso de glicocorticóides e</p><p>anti-TNF nas Tregs</p><p>Papel das cels Tregs na</p><p>esclerose sistêmica</p><p>◼ Existe maior número de células Tregs</p><p>na ES</p><p>◼ Tregs na ES tem capacidade reduzida</p><p>para controlar células CD4 efetoras</p><p>◼ Defeito das Tregs na ES correlacionam</p><p>com menor expressão de CD69 e TGF</p><p>beta</p><p>Radstake TRDJ. Plos one. 2009</p><p>Lupus eritematoso</p><p>sistêmico e células Tregs</p><p>◼ Número e função reduzida das cels.</p><p>Tregs.</p><p>◼ Resistência aumentada das céls T</p><p>efetoras em relação as Tregs (ativ.</p><p>Doença)</p><p>◼ Expansão aumentada das cels T</p><p>efetoras comparada com Tregs</p><p>normais</p><p>Miyara, M. J Immunol 2005;</p><p>Cels Tregs em outras</p><p>doenças auto-imunes</p><p>◼ DMTC- cels Tregs diminuídas e TR1</p><p>aumentada</p><p>◼ Na Síndrome de Sjögren as cels Tregs estão</p><p>reduzidas</p><p>◼ Redução das cels Tregs na doença de</p><p>Kawasaki</p><p>◼ Função comprometida das cels Tregs na</p><p>Granulomatose de Wegener</p><p>Barath S. Scand J Rheumatol. 2006</p><p>Liu MF. Lupus 2008</p><p>Furuno K. J Pediatr 2004</p><p>Abdulahad WH. Arthritis Rheum 2007</p><p>Citometry 2009</p><p>LA RESORCION OSEA ES DEPENDIENTE DE RANKL</p><p>RANKL é essencial para a formação, função e sobrevida dos osteoclastos</p><p>CFU-M = colony</p><p>forming unit</p><p>macrophage</p><p>Activated</p><p>Osteoclast</p><p>CFU-M</p><p>Pre-Fusion</p><p>Osteoclast</p><p>Multinucleated</p><p>Osteoclast</p><p>Bone</p><p>Growth Factors</p><p>Hormones</p><p>Cytokines</p><p>RANK</p><p>RANKL</p><p>Boyle WJ, et al. Nature. 2003; 423: 337-42</p><p>Osteoprotegerina (OPG) evita a perda da massa óssea</p><p>A formação, função e a sobrevida</p><p>dos osteoclastos é inibida pela OPG</p><p>Growth Factors</p><p>Hormones</p><p>Cytokines</p><p>RANK</p><p>RANKL</p><p>OPG</p><p>Bone</p><p>Mature</p><p>Osteoclast</p><p>CFU-M</p><p>Pre-Fusion</p><p>Osteoclast</p><p>Multinucleated</p><p>Osteoclast</p><p>Boyle WJ, et al. Nature. 2003; 423: 337-42</p><p>El RANKL es necesario para las erosiones óseas en la</p><p>AR</p><p>A expressão do gene do RANKL está aumentada por linf. T ativados</p><p>e sinoviócitos da memb. sinovial inflamada.</p><p>As citocinas regulam o RANKL e a osteoprotegerina, alterando a relação</p><p>RANKL/OPG</p><p>RNAm de RANKL detectado</p><p>na memb. sinovial em AR</p><p>Kong YY, et al. Nature .1999; 402: 304-9</p><p>Doenças autoimunes</p><p>Doenças autoimunes resultam da perda da</p><p>autotolerancia (self-tolerance), requerem o</p><p>desenvolvimento de autoreatividade e o início dos</p><p>mecanismos efetores</p><p>Envolvem imunidade adaptiva e inata</p><p>Podem ser órgão específica e sistêmica</p><p>Fatores genéticos e ambientais contribuem para o</p><p>aparecimento de doenças autoimunes</p><p>Polimorfismos genéticos comuns modulam a</p><p>susceptibilidade ao aparecimento de diferentes doenças</p><p>autoimunes</p><p>Doenças autoimunes</p><p>Doenças autoimunes derivadas de um único gene são</p><p>raras</p><p>Autoreatividade é muito mais comum do que doença</p><p>autoimune e nem sempre resulta em doença.</p><p>Modelos animais de doença autoimune permitem</p><p>estudo dos aspectos específicos de autoimunidade, mas</p><p>raramente mostram a doença na totalidade</p><p>O sucesso da terapia imunobiológica em alvos específicos</p><p>confirmam o papel chave destas vias na patogenese das</p><p>doenças autoimunes</p><p>Doenças autoimunes</p><p>◼ Cerca de 5% dos humanos tem doença</p><p>autoimune ou doenças inflamatórias cronicas</p><p>que decorrem da ativação do sistema imune e</p><p>falha da autotolerância</p><p>◼ Conceito: Doenças autoimunes são um grupo</p><p>heterogêneo de doenças nas quais o</p><p>reconhecimento de autoantigenos por</p><p>linfócitos está centralmente envolvido como</p><p>causador das lesões.</p><p>Doenças autoimunes</p><p>◼ Lembrar que nem toda destruição</p><p>imunomediada de órgãos alvos é autoimune.</p><p>Ex: a lesão hepática que ocorre na infecção</p><p>por vírus B é devida a resposta imune contra</p><p>o vírus e não a autoantigenos no fígado.</p><p>◼ Febre reumática é desencadeado inicialmente</p><p>por uma resposta imune ao organismo</p><p>infectante, mas a resposta patológica é</p><p>autoimune, devido a reatividade cruzada</p><p>entre antigenos</p><p>da bactéria e do hospedeiro.</p><p>Doenças autoimunes órgão-</p><p>específicas</p><p>◼ Doença de Addison</p><p>◼ Esclerose Múltipla</p><p>◼ Uveíte</p><p>◼ Anemia perniciosa</p><p>◼ Doença celíaca</p><p>◼ Colite ulcerativa ou Doença de Crohn</p><p>◼ Miocardite</p><p>◼ Febre reumática</p><p>◼ Púrpura trombocitopênica idiopática</p><p>◼ Anemia hemolítica autoimune</p><p>◼ Autoimmune neutropenia</p><p>◼ Síndrome de Goodpasture</p><p>◼ Cirrose biliar primária</p><p>◼ Hepatite autoimune</p><p>◼ Miastenia gravis</p><p>◼ Diabetes melitus</p><p>◼ Penfigo</p><p>◼ Tireoidite de Hashimoto</p><p>◼ Doença de Graves</p>