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<p>Número do relatório do tetraedro: 1215</p><p>aplicações: avanços recentes</p><p>Síntese de sulfonamida e seus compostos sintéticos e terapêuticos</p><p>8 de setembro de 2020</p><p>História do artigo:</p><p>Mecanismo</p><p>Aplicações sintéticas</p><p>Recebido em 7 de maio de 2020</p><p>Sulfonamida</p><p>0040-4020/© 2020 Elsevier Ltd. Todos os direitos reservados.</p><p>Síntese</p><p>Aceito em 6 de outubro de 2020</p><p>Endereço de e-mail: shovanku@gmail.com (S. Mondal).</p><p>Palavras-chave:</p><p>Disponível on-line em 10 de outubro de 2020</p><p>Departamento de Química, Syamsundar College, Shyamsundar 713424, Índia</p><p>Recebido em formato revisado</p><p>Aplicações biológicas</p><p>*Autor correspondente.</p><p>informações do artigo resumo</p><p>Tetraedro</p><p>Suniti MalakarShovan Mondal* ,</p><p>https://doi.org/10.1016/j.tet.2020.131662</p><p>Listas de conteúdos disponíveis em ScienceDirect</p><p>página inicial da revista: www.elsevier.com/locate/tet</p><p>Tetraedro 76 (2020) 131662</p><p>de compostos de sulfonamida, particularmente onde a porção SO2N(R) não está presente em uma estrutura cíclica e</p><p>suas aplicações em vários campos durante este período. Uma visão crítica dos mecanismos do desenvolvimento</p><p>metodologias, juntamente com o escopo e a limitação desses métodos, acrescentam uma dimensão extra ao</p><p>texto.</p><p>metodologias foram desenvolvidas para a síntese de sulfonamida. Este complexo artigo de revisão cobre</p><p>os desenvolvimentos recentes (principalmente no período 2013e2019) de metodologias poderosas para a síntese</p><p>importantes andaimes na química medicinal e também na química orgânica sintética. Recentemente muito importante</p><p>Uma sulfonamida é um grupo funcional que é a base de vários medicamentos à base de sulfa e, portanto, são muito</p><p>© 2020 Elsevier Ltd. Todos os direitos reservados.</p><p>26</p><p>. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>11</p><p>. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>26</p><p>. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>4.1. Sulfonamida como agentes terapêuticos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>. . . . . . ..................................8</p><p>2.1. Síntese de sulfonamida 2.2 sem metais de transição.</p><p>Síntese de sulfonamida catalisada por metais de transição 2.2.1.</p><p>Síntese de sulfonamida catalisada por Pd 2.2.2. Síntese</p><p>de sulfonamida catalisada por Cu 2.2.3. Síntese de</p><p>sulfonamida catalisada por Rh 2.2.4. Outra síntese de</p><p>sulfonamida catalisada por metais de transição 3. Aplicações sintéticas de</p><p>sulfonamida</p><p>. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>5. Conclusões</p><p>1. Introdução 2.</p><p>Síntese de sulfonamida</p><p>. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>. . . . . . . . . . . . .</p><p>. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>26</p><p>2</p><p>. .</p><p>. . . . . . . . . . . . . . .</p><p>. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>19</p><p>. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..............................</p><p>. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..................................7</p><p>. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>4.4. Outras aplicações biológicas da sulfonamida 23</p><p>Conteúdo</p><p>. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>10</p><p>14</p><p>. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>18</p><p>. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>Referências</p><p>. . . . . . ..................................2</p><p>4.3. Sulfonamida com inibidor NaV1.7 23</p><p>. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10</p><p>3.2. Alquilações/arilações de sulfonamidas 3.3.</p><p>Rearranjo dos derivados sulfonamidas 3.4. Outras</p><p>aplicações sintéticas da sulfonamida 4. Aplicações biológicas</p><p>da sulfonamida</p><p>. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>. . . . . . . . . . . .</p><p>. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>. . . . . . . . . . . . .</p><p>11</p><p>16</p><p>. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..............................</p><p>Declaração de interesse concorrente</p><p>Agradecimento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>26</p><p>4.2. Sulfonamida com atividade anti-anidrase carbônica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21</p><p>12</p><p>. . . . . . . . . . . . .</p><p>. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>. . . . . . .................................9</p><p>3.1. "Porção sulfonamida como grupo ativador". . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>. . . . . . . . . . . . .</p><p>. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>. . . . . . . . . . . . .</p><p>. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .</p><p>2</p><p>Machine Translated by Google</p><p>mailto:shovanku@gmail.com</p><p>https://doi.org/10.1016/j.tet.2020.131662</p><p>www.sciencedirect.com/science/journal/00404020</p><p>www.elsevier.com/locate/tet</p><p>https://doi.org/10.1016/j.tet.2020.131662</p><p>As principais desvantagens desta metodologia incluem o uso de bases adicionais</p><p>para eliminar o ácido (HCl) que é gerado durante a reação, altas temperaturas</p><p>necessárias para os substratos menos reativos, bem como purificações laboriosas</p><p>muitas vezes necessárias quando ocorrem competições por reações secundárias.</p><p>[22]. Na contemporaneidade, a química verde incentiva a concepção de produtos e</p><p>processos que reduzam ou eliminem o uso e a geração de substâncias perigosas</p><p>para sustentar uma natureza ecologicamente correta.</p><p>2.1. Síntese de sulfonamida sem metais de transição</p><p>A maioria dos procedimentos anteriores para a síntese de sulfonamidas</p><p>envolviam a reação nucleofílica entre compostos amino e cloretos de sulfonila na</p><p>presença de uma base</p><p>a maior atividade para inibir TcCA (enzima a-anidrase carbônica</p><p>do protozoário na doença de Chagas) sem alarmar o ser humano.</p><p>isoformas fora do alvo hCA I e II (Fig. 12) (137).</p><p>O potencial receptor transitório vanilóide-4 (TRPV4) regula o influxo de</p><p>Ca2+/ Na+ nas células endoteliais vasculares pulmonares e é regulado</p><p>positivamente em pacientes com insuficiência cardíaca (IC). O aumento</p><p>da pressão venosa pulmonar devido à estimulação do TRPV4 causa</p><p>contração e descolamento das células que, em resposta, perturbam a ação</p><p>normal da barreira septal alveolar, o que pode ser a causa da insuficiência cardíaca.</p><p>composto principal, eles sintetizaram 26 derivados do composto 58 e</p><p>estudaram sua análise de estrutura-atividade contra Trypanosoma brucei</p><p>e descobriram que os compostos recém-sintetizados mostraram boas</p><p>atividades como agentes antitripanocidas na faixa de 2e4 mÿ.</p><p>A isoforma CA IX auxilia na sobrevivência, proliferação e metástase de</p><p>Figura 8. Sulfonamida como potente agente antitripanocida.</p><p>Figura 7. A sulfonamida promove atividade fungicida.</p><p>9. Sulfonamida como potente inibidor covalente de JAK3.</p><p>21</p><p>Tetraedro 76 (2020) 131662</p><p>Figura 6. Sulfonamida direcionada a células cancerígenas colorretais.</p><p>Figura 5. Sulfonamida como potente agente anticancerígeno e antimicrobiano.</p><p>S. Mondal e S. Malakar</p><p>Machine Translated by Google</p><p>SLC-0111(67) é um inibidor da sulfonamida anidrase carbônica IX/XII que está</p><p>sendo investigado para o tratamento de tumores hipóxicos complicados com</p><p>metástases (Fig. 17) [142]. Recentemente, Supuran et al. análogos sintetizados de</p><p>SLC-0111, dos quais a maioria dos análogos mostrou inibição eficaz da isoforma</p><p>associada ao tumor e alguns mostraram perfis inibitórios seletivos de CA IX / XII (143).</p><p>Além disso, Peyron, Imbert e colaboradores investigaram que as sulfonamidas</p><p>68a e 68b podem atuar como inibidores de CA XII, o que diminui a proliferação</p><p>celular e induz a apoptose celular em linfomas de células T (Fig. 18) (144).</p><p>Além disso, existem vários inibidores de sulfonamida CA que são clinicamente</p><p>utilizados como antiobesidade, diuréticos, antiglaucoma, etc. nas últimas décadas</p><p>[146e148].</p><p>o tumor hipóxico hostil. Como os CAs catalisam a interconversão de CO2 e H2O com</p><p>HCO3 e um H+ para executar a regulação do pH, o objetivo da pesquisa é perturbar</p><p>a homeostase do pH das células cancerígenas pela síntese de inibidores seletivos e</p><p>eficientes de CA IX no caso de terapias contra o câncer hipóxico. Neste pretexto,</p><p>Supuran e Poulsen et al. demonstraram sulfonamida secundária cíclica 63 com</p><p>substituintes hidrofóbicos ou hidrofílicos que tentaram mostrar inibidores de CA</p><p>seletivos para câncer aprimorados (Fig. 13) (138).</p><p>Além disso, os inibidores selectivos da anidrase carbónica humana (hCAs) são</p><p>de importância permanente e para a síntese destes inibidores específicos a</p><p>“abordagem glicomimética” é superior à “abordagem do açúcar” porque os</p><p>glicomiméticos são considerados mais selectivos do que o açúcar original na inibição</p><p>da enzima de processamento de carboidratos. Neste contexto, muito recentemente,</p><p>Supuran, Cardona e colaboradores desenvolveram dois inibidores de hCAs 66a e</p><p>66b, combinando a porção sulfonamida com um resíduo análogo de açúcar (Fig. 16)</p><p>(141).</p><p>Guglielmi, Supuran e colaboradores também sintetizaram uma série de novas</p><p>sulfonamidas secundárias abertas à base de sacarina e estudaram sua propriedade</p><p>de inibição seletiva contra quatro isoformas diferentes da anidrase carbônica humana,</p><p>nomeadamente hCA I, II, IX e XII (145). Todos os compostos sintetizados são inativos</p><p>contra hCA I e II, mas inibiram hCA IX e XII na faixa nanomolar baixa com Kis</p><p>variando entre 4,3 e 432 nM. Por exemplo, os compostos 69a e 69b inibiram</p><p>predominantemente hCA IX e XII (Fig. 19).</p><p>A anidrase carbônica atua como agente anticonvulsivante eficaz, modificando</p><p>algumas configurações de sinalização neuronal em resposta a convulsões na</p><p>epilepsia. No ano de 2017, Supuran e Tiwari desenvolveram derivados de</p><p>sulfonamida 65a-c como potentes inibidores de CA com potencial anticonvulsivante</p><p>aumentado (Fig. 15) [140].</p><p>inibidor (Fig. 14) [139].</p><p>CA I trata de edema retiniano e cerebral, CA II constitui glaucoma, epilepsia e</p><p>prevenção do mal da montanha agudo, CA IX e CA XII são alvos de medicamentos</p><p>anticâncer, CA XIV é provavelmente o alvo de agentes epilépticos e retinopatias. Em</p><p>2015, Silvestri e grupo desenvolveram a sulfonamida 64 como uma isoforma eficaz</p><p>de hCA XIV</p><p>Figura 10. Sulfonamidas como antagonistas biodisponíveis do TRPV4.</p><p>22</p><p>Tetraedro 76 (2020) 131662S. Mondal e S. Malakar</p><p>Fig. 13. As sulfonamidas atuam como um potente inibidor da anidrase carbônica relacionado ao câncer.</p><p>12. As sulfonamidas atuam como um forte inibidor da anidrase a-carbônica.</p><p>Figura 11. Sulfonamida como potente inibidor de McI-1.</p><p>Machine Translated by Google</p><p>A-Raf, B-Raf e C-Raf são as três principais isoformas das serina/treonina</p><p>quinases Raf, que são componentes-chave da proteína quinase ativada por</p><p>mitógeno (MAPK). Entre as três isoformas, mutações em B-Raf levam a</p><p>cânceres humanos (155). Ren e Ding et al. projetou e apresentou a N-(3-etinil-2,4-</p><p>difluorofenil)-sulfonamida 72 como um inibidor ativo de B-Raf (Fig. 22) (156).</p><p>Os pesquisadores testemunharam que a modulação genética de SMYD3</p><p>(domínio Set e Mynd contendo 3) - uma lisinemetil transferase (KMT) desativa</p><p>uma variedade de linhas celulares de câncer. Em 2016, Mitchell e colaboradores</p><p>desenvolveram derivados de sulfonamida 74a e 74b como potentes inibidores</p><p>de SMYD3 (Fig. 24) (158).</p><p>O soro e o glicocorticóide quinase 1 (SGK1) (família serina / treonina quinase</p><p>eAGC quinases) regulam o transporte, a liberação de hormônios, a proliferação</p><p>celular e a apoptose. A interrupção do SGK1 pode ser o único motivo que causa</p><p>câncer, hipertensão, diabetes e eventos trombóticos à neurodegeneração.</p><p>Halland e Nazare et al. sintetizou e investigou que a metil-1H-pirazolo[3,4-</p><p>b]pirazina 73 poderia atuar como um inibidor prolífico de SGK1 por sua atividade</p><p>e seletividade (Fig. 23) (157).</p><p>Os mais preocupados com a doença de Alzheimer (DA) podem ser, até certo</p><p>ponto, curados modificando o nível de acetilcolina (áreas específicas do cérebro</p><p>responsáveis por disfunções de aprendizagem e memória). O mecanismo de</p><p>cura é restabelecer o nível de acetilcolina usando inibidores reversíveis para</p><p>inibir as colinesterases que incluem acetilcolinesterase (AChE) e butircolinesterase</p><p>(BuChE). Alptuzun et al. projetou e sintetizou uma série de novos derivados de 4-</p><p>ftalimidobenzenossulfonamida dos quais 75a e</p><p>O canal de sódio dependente de voltagem possui 9 isoformas, entre elas o</p><p>Nav1.7 codificado pelo gene SCN9A desempenha um papel vital em problemas</p><p>relacionados à dor. Os investigadores observaram que algumas sulfonamidas</p><p>podem atuar como inibidores eficazes de NaV1.7 com altos níveis de seletividade</p><p>em relação a outras isoformas de NaV. 70a-e são alguns inibidores seletivos</p><p>de</p><p>NaV1.7 que atuam como analgésicos (Fig. 20) [149e153].</p><p>As infecções pelo vírus da hepatite C (HCV) são uma das ameaças mais</p><p>assustadoras aos seres vivos, pois causa doenças prolongadas como fibrose,</p><p>cirrose e carcinoma hepatocelular, e também leva ao transplante de fígado.</p><p>Zhang et al. introduziu a Sulfonamida 71 como um inibidor poderoso e seletivo</p><p>da replicação do RNA do HCV (Fig. 21) (154).</p><p>4.4. Outras aplicações biológicas da sulfonamida4.3. Sulfonamida com inibidor NaV1.7</p><p>Tetraedro 76 (2020) 131662</p><p>Fig. 14. Sulfonamida como inibidor eficaz e seletivo da Anidrase Carbônica XIV.</p><p>Figura 17. SLC-0111, um inibidor da sulfonamida anidrase carbônica IX/XII.</p><p>S. Mondal e S. Malakar</p><p>Fig. 15. Sulfonamida como inibidor eficaz de hCA e agente anticonvulsivante.</p><p>Fig. 16. Sulfonamida como seletiva de hCAs.</p><p>23</p><p>Machine Translated by Google</p><p>A aminopeptidase regulada pela insulina (IRAP) reside no hipocampo</p><p>e outras regiões do cérebro liga-se ao hexapeptídeo angiotensina IV,</p><p>que intensifica o número de espinhas dendríticas nas regiões do</p><p>hipocampo e leva ao aumento da capacidade intelectual. Observa-se</p><p>que quando o hexapeptídeo se liga à aminopeptidase regulada pela</p><p>insulina (IRAP) em seu sítio catalítico resulta na obstrução de sua atividade enzimática.</p><p>75b pode atuar como inibidores eficazes da acetilcolinesterase (AChE)</p><p>e da butirilcolinesterase (BuChE) (Fig. 25) [159].</p><p>Fig. 19. Sufonamidas como potentes inibidores de hCA XI e XII.</p><p>Figura 22. Sulfonamida como inibidor seletivo de B-Raf.</p><p>21. Sulfonamida como agente NS4B eficaz e seletivo (HCV).</p><p>24</p><p>Fig. 18. Sufonamidas como potente inibidor de CA XII.</p><p>Fig. 20. Sulfonamida como inibidores eficazes e seletivos de Nav1.7 para o tratamento da dor.</p><p>Tetraedro 76 (2020) 131662S. Mondal e S. Malakar</p><p>Machine Translated by Google</p><p>Os receptores canabinóides 1 e 2 são membros da superfamília de</p><p>receptores acoplados à proteína G (GPCR) ligantes de receptores responsáveis</p><p>para dor, estimulação do apetite, náusea, neurodegeneração, hipermotilidade</p><p>e inflamação. Observou-se que os ligantes do receptor CB1 causam efeitos</p><p>colaterais no SNC que incentivam o trabalho para</p><p>tratamento de vários distúrbios neurofisiológicos relacionados (como</p><p>epilepsia, dor e hipertensão, distúrbios do sono, tremor e doença de</p><p>Parkinson) regulando o influxo de cálcio nas células. Entre os canais do</p><p>tipo T ativados por baixa voltagem, o ABT-639 (77) foi designado como</p><p>bloqueador seletivo do canal de cálcio do tipo Cav3.2 T (Fig. 27) (161).</p><p>inibidores IRAP eficazes (Fig. 26) [160].</p><p>Os canais de cálcio dependentes de voltagem (VGCC) desempenham um papel fundamental na</p><p>derivados 76a-c que são análogos da angiotensina IV podem atuar como</p><p>atividade. Hallberg e colaboradores observaram que a aril sulfonamida</p><p>revelou o receptor CB2 significativo (em células e tecidos periféricos</p><p>propriedade de receptores dos derivados de sulfonamida 78a e 78b que</p><p>Além disso, em 2017, Bregman et al. descoberto e atingido para liderar</p><p>otimização de uma série de sulfonamidas tricíclicas que revelou</p><p>derivado do sistema imunitário) afinidade com o recetor seletivo CB1 (no</p><p>cérebro) e inibidores de osteoclastos (Fig. 28) [162,163].</p><p>que as sulfonamidas 79a-c podem atuar como glicina alostérica eficaz</p><p>Ligantes do receptor CB2 . Em 2013, Xie et al. Canabinóide investigado</p><p>Figura 24. Sulfonamida como inibidor de SMYD3.</p><p>Figura 25. As sulfonamidas atuam como inibidores da acetilcolinesterase e da butirilcolinesterase.</p><p>28. As sulfonamidas atuam como agonistas inversos eficazes e seletivos do receptor CB2.</p><p>Fig. 26. As sulfonamidas atuam como inibidores do IRAP.</p><p>27. Sulfonamida como bloqueador dos canais de cálcio tipo T.</p><p>Figura 23. Sulfonamida como inibidor de SGK1 altamente ativo e seletivo.</p><p>Tetraedro 76 (2020) 131662S. Mondal e S. Malakar</p><p>25</p><p>Machine Translated by Google</p><p>Além disso, Nagase e seu grupo projetaram e sintetizaram o complexo 80 que</p><p>exibiu atividades antagonistas seletivas em relação ao receptor de orexina 1 (OX1R)</p><p>sem afetar o OX2R (Fig. 30) (165).</p><p>receptores (GlyRs) (Fig. 29) [164].</p><p>[18] MD Surman, MJ Mulvihill, MJ Miller, Org. Vamos. 4 (2002) 139e141.</p><p>[30] A. Shavnya, SB Coffey, KD Hesp, SC Ross, AS Tsai, Org. Vamos. 18 (2016)</p><p>5. Conclusões</p><p>As estruturas sulfonamidas, devido ao seu comportamento versátil, têm fascinado</p><p>a atenção de diversos tipos inovadores de pesquisa na área médica. Milhares de</p><p>estruturas de sulfonamidas ainda estão sob investigação para formulações excelentes</p><p>com eficácia superior e menor toxicidade. Hoje em dia, os medicamentos Sulfa não</p><p>são apenas eficazes no tratamento de infecções causadas por bactérias, mas</p><p>também apresentam resistência a outros antibióticos, acne e infecções do trato</p><p>urinário.</p><p>A pesquisa literária abrange as abordagens inovadoras da sulfonamida, especialmente</p><p>onde a porção SO2N(R) não está no anel, e a investigação de suas aplicações</p><p>sintéticas e biológicas. Acreditamos que todos estes desenvolvimentos significativos</p><p>da sulfonamida em termos de síntese, aplicações sintéticas e terapêutica irão</p><p>interessar ao amplo público leitor da comunidade química.</p><p>Declaração de interesse concorrente</p><p>2239e2258.</p><p>[15] Z. Liu, Y. Takeuchi, Heterociclos 78 (2009) 1387e1412.</p><p>Os autores declaram que não têm interesses financeiros concorrentes ou</p><p>relações pessoais conhecidas que possam ter influenciado o trabalho relatado neste</p><p>artigo.</p><p>[16] TJJ Holmes, RG Lawton, J. Org. Química. 48 (1983) 3146e3150.</p><p>por ocasião do seu 68º aniversário e pelas suas extensas contribuições para a</p><p>síntese orgânica. O Conselho de Pesquisa em Ciência e Engenharia, Departamento</p><p>de Ciência e Tecnologia, Governo da Índia, é muito reconhecido por conceder uma</p><p>bolsa de pesquisa ao Dr.</p><p>Shovan Mondal através do Prémio de Investigação em Início de Carreira (Sanção</p><p>n.º ECR/2017/000537).</p><p>Reconhecimento</p><p>[17] NOV Sonntag, Chem. 52 (1953) 237e476.</p><p>Este artigo é dedicado ao Professor Amit Basak, IIT Kharagpur,</p><p>Referências</p><p>29. Sulfonamida como receptores eficazes de glicina.</p><p>26</p><p>Tetraedro 76 (2020) 131662S. Mondal e S. Malakar</p><p>30. Sulfonamida como antagonista potente e altamente seletivo do receptor Orexin 1.</p><p>[4] CT Supuran, A. Innocenti, A. Mastrolorenzo, A. Scozzafava, Mini Rev.</p><p>194e204.</p><p>[21] EA Wydysh, SM Medghalchi, A. Vadlamudi, CA Townsend, J. Med. Química.</p><p>[8] AK Mishra K. 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Vamos. 18 (2016) 2660e2663.</p><p>Machine Translated by 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LH Mitchell, PA Boriack-Sjodin, S. Smith, M. Thomenius, N. Rioux, M. Munchhof, JE Mills, C. Klaus, J.</p><p>Totman, TV Riera, A. Raimondi, SL Jacques, K. West, M. Foley, NJ Waters, KW Kuntz, TJ Wigle, MP</p><p>Scott, RA Copeland, JJ Smith, R. Chesworth, ACS Med. Química. Vamos. 7 (2016) 134e138.</p><p>€</p><p>[165] H. Nagase, N. Yamamoto, M. Yata, S. Ohrui, T. Okada, T. Saitoh, N. Kutsumura, Y. Nagumo, Y. Irukayama-</p><p>Tomobe, Y. Ishikawa, Y. Ogawa, S Hirayama, D. Kuroda, Y. Watanabe, H. Gouda, M. Yanagisawa, J.</p><p>Med. Química. 60 (2017) 1018e1040.</p><p>[140] CB Mishra, S. Kumari, A. Angeli, SM Monti, M. Buonanno, M. Tiwari,</p><p>€</p><p>Química. 57 (2014) 3522e3531.</p><p>€</p><p>CT Supuran, J. Med. Química. 60 (2017) 2456e2469.</p><p>[137] O. Güzel-Akdemir, A. Akdemir, P. Pan, AB Vermelho, S. Parkkila, A. Scozzafava, C. Capasso, CT</p><p>Supuran, J. Med. Química. 56 (2013) 5773e5781.</p><p>[160] S. Diwakarla, E. Nylander, A. Gronbladh, SR Vanga, YS Khan, H. Guti errez- de-Ter an, J. Savmarker, L. Ng, V. Pham, T. Lundb ack, A. Jenmalm-Jensen, R. Svensson, P.</p><p>Artursson, S. Zelleroth, K. Engen, U. Rosenstrom, M. Larhed, J. Åqvist, SY Chai, M. Hallberg, ACS Chem. Neurosci. 7 (2016) 1383e1392.</p><p>[163] Q. Ouyang, Q. Tong, R. Feng, KZ Myint, P. Yang, XQ Xie, ACS Med. Química.</p><p>[159] Z. Soyer, S. Uysal, S. Parlar, AHT Dogan, V. Alptuzun, J. Enzym. Inibir. Med.</p><p>MH Costell, CA Donatelli, SH Eisennagel, K. Erhard, MC Fischer, DA Holt, LJ Jolivette, H. Li, P. Li, JJ</p><p>McAtee, BW McCleland, I. Pendrak, LM Posobiec, KLK Rivera, RA Rivero, TJ Roethke, MR Sender,</p><p>A. Shu, LR Terrell, K. Vaidya, X. Xu, BG Lawhorn, J. Med. Química. 61 (2018) 11209e11220.</p><p>641e644.</p><p>€</p><p>[141] D. Pratesi, C. Matassini, A. Goti, a. angeli, F. Carta, CT Supuran, RA Spanevello, F. Cardona, ACS Med.</p><p>Química. Vamos. 11 (2020) 727e731.</p><p>Letão. 6 (2015) 73e78.</p><p>€</p><p>[139] GL Regina, A. Coluccia, V. Famiglini, S. Pelliccia, L. Monti, D. Vullo, E. Nuti, V. Alterio, GD Simone, SM</p><p>Monti, P. Pan, S. Parkkila, CT Supuran , A. Rossello, R. Silvestri, J. Med. 58 (2015) 8564e8572.</p><p>[164] H. Bregman, JR Simard, KL Andrews, S. Ayube, H. Chen, H. Gunaydin, A. Guzman-Perez, J. Hu, L.</p><p>Huang, X. Huang, PH Krolikowski, SG Lehto, RT Lewis, K. Michelsen, P. Pegman, MH Plant, PL</p><p>Shaffer, Y. Teffera, S. Yi, M. Zhang, J. Gingras, EF DiMauro, J. Med. Química. 60 (2017) 1105e1125.</p><p>[154] N. Zhang, X. Zhang, J. Zhu, A. Turpoff, G. Chen, C. Morrill, S. Huang, W. Lennox, R. Kakarla, R. Liu, C.</p><p>Li, H. Ren , N. Almstead, S. Venkatraman, FG Njoroge, Z. Gu, V. Clausen, J. Graci, SP Jung, Y.</p><p>Zheng, JM Colacino, F. Lahser, J. Sheedy, A. Mollin, M. Weetall, A. Nomeir, GM Karp, J. Med.</p><p>[138] J. Moeker, TS Peat, LF Bornaghi, D. Vullo, CT Supuran, SA Poulsen, J. Med. [161] Q. Zhang, Z. Xia, S. Joshi, VE Scott, MF Jarvis, ACS Med. Química. Vamos. 6 (2015)</p><p>Vamos. 4 (2013) 387e392.</p><p>[145] M. D'Ascenzio, P. Guglielmi, S. Carradori, D. Secci, R. Florio, A. Mollica, M. Ceruso, A. Akdemir, AP</p><p>Sobolev, CT Supuran, J. Enzym. Inibir. Med.</p><p>[162] P. Yang, L. Wang, R. Feng, AA Almehizia, Q. Tong, KZ Myint, Q. Ouyang, MH Alqarni, L. Wang, XQ Xie,</p><p>J. Med. Química. 56 (2013) 2045e2058.</p><p>[136] G. Rescourio, AZ Gonzalez, S. Jabri, B. Belmontes, G. Moody, D. Whittington, X. Huang, S. Caenepeel,</p><p>M. Cardozo, AC Cheng, D. Chow, H. Dou, A . Yanez , M. Zancanella, J. Houze, JC Medina, PE</p><p>Hughes, SP Brown, J. Med. Tecido. 62 (2019) 10258e10271.</p><p>Química. 32 (2017) 13e19.</p><p>[151] YJ Wu, J. Guernon, J. Shi, J. Ditta, KJ Robbins, R. Rajamani, A. Easton, A. Newton, C. Bourin, K. Mosure,</p><p>MG Soars, RJ Knox, M. Matchett , RL Pieschl, DJ Post-Munson, S. Wang, J. Herrington, J. Graef, K.</p><p>Newberry, LJ Bristow, NA Meanwell, R. Olson, LA Thompson, C. Dzierba, J. Med.</p><p>Ele recebeu vários prêmios, incluindo um “Allocation D'Accueil de</p><p>Chercheurs Post-Doctorants” da cidade de Marselha, França, em 2011,</p><p>com prêmio em dinheiro de 2.500 euros, um prêmio DST-INSPIRE</p><p>FACULTY da DST, Govt. da Índia, em 2012, um “Adarsh Vidya Saraswati</p><p>Rashtriya Pur-askar” com uma medalha de ouro em 2016 do Conselho de</p><p>Gestão Global, Ahmedabad, e um Prêmio de Pesquisa em Início de</p><p>Carreira do Conselho de Pesquisa em Ciência e Engenharia (SERB),</p><p>Departamento de Ciência e Tecnologia do Governo da Índia em 2017. Até</p><p>o momento, ele publicou 52 publicações em periódicos internacionais</p><p>revisados por pares, incluindo Angew.</p><p>Dr. Suniti Malakar recebeu seu bacharelado. da Ranchi University, Ranchi,</p><p>Jharkhand em 2011 e completou seu M.Sc. em química pela Kolhan</p><p>University, Chaibasa, Jharkhand em 2013. Ela se qualificou no Teste de</p><p>Elegibilidade de Pesquisa Visva-Bharati (VBRET-2014) conduzido pela</p><p>Visva-Bharati University, West Bengal em 2014 e depois se juntou ao grupo</p><p>de pesquisa do Dr. Visva Bharati (uma universidade central), Santiniketan</p><p>para seu doutorado no mesmo ano. Os seus interesses de investigação</p><p>centram-se na síntese de heterociclos com significado biológico. Malakar</p><p>obteve seu doutorado em 2020.</p><p>Química, Química. Commun., Síntese Avançada e Catálise, Chem. Rev.,</p><p>Chemistry-A European Journal, JOC, etc.</p><p>Tetraedro 76 (2020) 131662</p><p>C. Majumdar. Realizou pesquisa de pós-doutorado em síntese assimétrica na</p><p>Universidade de Aix-Marseille, França (2011e2012), com Prof. Malek Nechab e Prof</p><p>Michele Bertrand. Mondal mudou-se então para a Índia e em 2012 ingressou, como</p><p>bolsista do corpo docente do DST-INSPIRE, no Departamento de Química da</p><p>Universidade Visva-Bharati, onde iniciou sua carreira de pesquisa independente,</p><p>juntamente com o ensino. Atualmente trabalha como professor assistente no</p><p>Syamsun-dar College, West Bengal. Seus interesses de pesquisa abrangem síntese</p><p>assimétrica com memória de quiralidade, síntese de compostos heterocíclicos de</p><p>interesse biológico e compostos cristalinos líquidos contendo heterociclos.</p><p>Dr. Dr. Mondal recebeu seu Ph.D. da Universidade de Kalyani (2010) sob</p><p>a orientação do Prof.</p><p>S. Mondal e S. Malakar</p><p>28</p><p>[152] EF DiMauro, S. Altmann, LM Berry, H. Bregman, N. Chakka, M. Chu-Moyer, EF Bojic,</p><p>RS Foti, R. Fremeau, H. Gao, H. Gunaydin, A. Guzman-Perez , BE Hall, H. Huang,</p><p>M. Jarosh, T. Kornecook, J. Lee, J. Ligutti, D. Liu, BD Moyer, D. Ortuno, PE Rose, LB</p><p>Schenkel, K. Taborn, J. Wang, Y Wang, V. Yu, MM Weiss, J. Med. Química. 59</p><p>(2016) 7818e7839.</p><p>Química. 32 (2017) 51e59.</p><p>[153] G. Luo, L. Chen, A. Easton, A. Newton, C. Bourin, E. Shields, K. Mosure, MG Soars,</p><p>RJ Knox, M. Matchett, RL Pieschl, DH Post-Munson, S , Wang, J. Herrington, J.</p><p>Graef, K. Newberry, DV Sivarao, A. Senapati, LJ Bristow, NA Meanwell, LA Thompson,</p><p>C. Dzierba, J. Med. Química. 62 (2019) 831e856.</p><p>[146] F. Carta, CT Supuran, opinião de especialistas. Lá. Pat. 23 (2013) 681e691.</p><p>[157] N. Halland, F. Schmidt, T. Weiss, J. Saas, Z. Li, J. Czech, M. Dreyer, A. Hofmeister, K.</p><p>Mertsch, U. Dietz, C. Strubing, M. Nazare , ACS Med. Química.</p><p>[147]</p><p>CT Supuran, Especialista Rev. 16 (2016) 961e968.</p><p>Química. 57 (2014) 2121e2135.</p><p>[148] S. Carradori, A. Mollica, C. De Monte, A. Granese, CT Supuran, Molecules 20 (2015)</p><p>5667e5679.</p><p>[155] G. Maurer, B. Tarkowski, M. Baccarini, Oncogene 30 (2011) 3477e3488.</p><p>[142] F. Pacchiano, F. Carta, PC McDonald, Y. Lou, D. Vullo, A. Scozzafava, S. Dedhar, CT</p><p>Supuran, J. Med. 54 (2011) 1896e1902.</p><p>[149] T. Focken, S. Liu, N. Chahal, M. Dauphinais, ME Grimwood, S. Chowdhury, I. Hemeon,</p><p>P. Bichler, D. Bogucki, M. Waldbrook, G. Bankar, LE Sojo, C Young, S. Lin, N. Shuart,</p><p>R. Kwan, J. Pang, JH Chang, BS Safina, DP Sutherlin, JP Johnson Jr., CM Dehnhardt,</p><p>TS Mansour, RM Oballa, CJ Cohen, CL Robinette, ACS Med. . Química. Vamos. 7</p><p>(2016) 277e282.</p><p>[156] Y. Li, H. Cheng, Z. Zhang, X. Zhuang, J. Luo, H. Long, Y. Zhou, Y. Xu, R. Taghipouran,</p><p>D. Li, A. Patterson, J. Smaill , Z. Tu, D. Wu, X. Ren, K. Ding, ACS Med. Química.</p><p>Vamos. 6 (2015) 543e547.</p><p>[143] F. Carta, D. Vullo, SM Osman, Z. AlOthman, CT Supuran, Bioorg. Med. Química.</p><p>[150] MM Weiss, TA Dineen, IE Marx, S. Altmann, A. Boezio, H. Bregman, M. Chu-Moyer,</p><p>EF DiMauro, EF Bojic, RS Foti, H. Gao, R. Graceffa, H. Gunaydin , A. Guzman-Perez,</p><p>H. Huang, L. Huang, M. Jarosh, T. Kornecook, CR Kreiman, J. Ligutti, DS La, MHJ</p><p>Lin, D. Liu, BD Moyer, HN Nguyen, EA Peterson, PE Rose, K. Taborn, BD</p><p>Youngblood, V. Yu, RT Fremeau Jr., J. Med. Química. 60 (2017) 5969e5989.</p><p>25 (2017) 2569e2576.</p><p>[144] N. Lounnas, C. Rosilio, M. Nebout, D. Mary, E. Griessinger, Z. Neffati, J. Chiche, H.</p><p>Spits, TJ Hagenbeek, V. Asnafi, SA Poulsen, CT Supuran, JF Peyron , V. Imbert,</p><p>Canc. Fácil. 333 (2013) 76e88.</p><p>Química. 60 (2017) 2513e2525.</p><p>Machine Translated by 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1) (abordagem clássica da síntese de sulfonamidas) que</p><p>atraiu atenção considerável pela boa reatividade e simplicidade dos protocolos</p><p>[16e21] .</p><p>Em 2013, Gioiello et al. desenvolveu a síntese de uma biblioteca de sulfonamidas</p><p>empregando tecnologia baseada em fluxo [23]. A reação entre amina (1.1) e cloreto</p><p>de sulfonila (1.2) usando NaHCO3 como base em água/acetona/PEG-400 com</p><p>proporção 1:2:1 (v/v/v) sob condição de fluxo deu a sulfonamida 1,3 em bom para</p><p>excelentes rendimentos (Esquema 1). O polietilenoglicol 400 (PEG-400) foi utilizado</p><p>como co-solvente orgânico para condução suave do processo de fluxo que às vezes</p><p>resiste devido à precipitação. A vantagem desta metodologia de processo de fluxo é</p><p>que não há necessidade de purificações e através deste procedimento otimizado é</p><p>possível a síntese em larga escala de probenecida (1.3a). A probenecida é um</p><p>medicamento uricosúrico prototípico também usado no tratamento de pacientes</p><p>com insuficiência renal como complemento à terapia antibacteriana.Embora existam inúmeras revisões, incluindo a nossa, sobre sul-tams, ou seja,</p><p>sulfonamidas cíclicas [11e15] , há muito poucas sobre a síntese de sulfonamidas</p><p>onde SO2N(R) não está no anel [1,2]. Neste presente esforço, nos concentramos</p><p>nos desenvolvimentos recentes (principalmente no período 2013e2019) de</p><p>metodologias poderosas para a síntese de sulfonamida onde a porção SO2N(R) não</p><p>está na estrutura cíclica e suas recentes aplicações em campos sintéticos e</p><p>biológicos . Uma visão crítica dos mecanismos e do alcance e das limitações das</p><p>metodologias desenvolvidas também foi discutida detalhadamente nesta revisão.</p><p>Aqui é importante notar que Moroz e Mykhailiuk et al. também sintetizou uma</p><p>biblioteca de sulfonamida alifática usando dois tipos de haletos de sulfonila alifáticos</p><p>(Cl Vs F) pela abordagem clássica de síntese de sulfonamida [24]. Os fluoretos de</p><p>sulfonila alifáticos apresentaram bons resultados com as aminas apresentando uma</p><p>funcionalidade adicional, enquanto os cloretos correspondentes falharam. Novamente,</p><p>os cloretos de sulfonila alifáticos reagiram eficientemente com aminas contendo</p><p>grupos amino estericamente impedidos, enquanto os fluoretos correspondentes</p><p>mostraram baixa atividade.</p><p>Em 2017, Bode et al. relataram a síntese de piridil-sulfonamida pela reação do</p><p>cloreto de aril sulfonila com 2-amino-6-bromopiridina na presença de piridina como</p><p>base em acetonitrila em refluxo por 24 horas [28]. Saeidian e colaboradores também</p><p>demonstraram a síntese de compostos de sulfonamida à base de 1,2,3-triazol no</p><p>mesmo ano usando métodos convencionais [29].</p><p>Ball e colaboradores descreveram um método usando triflimida de cálcio</p><p>[Ca(NTf2)2] como um ácido de Lewis para ativar fluoretos de sulfonila 2.1 para</p><p>adição nucleofílica com aminas 2.2 em álcool tert-amílico por 24 h para sintetizar</p><p>uma matriz de aril- , alquil- e heteroaril-sulfonamida 2.3 com rendimentos bons a</p><p>excelentes (Esquema 2) [25].</p><p>Embora [Ca(NTf2)2] não fosse necessário para a reação entre um fluoreto de</p><p>sulfonila deficiente em elétrons e uma amina altamente nucleofílica. O mecanismo</p><p>pode ser progredido pela interação de cátions divalentes e do ânion triflimida para</p><p>uma transformação proficiente. Aqui vale ressaltar que, muito recentemente, Willis</p><p>et al. foram preparadas algumas sulfonamidas a partir de fluoretos de sulfonila</p><p>usando uma metodologia de tipo semelhante [26].</p><p>1. Introdução</p><p>A classe estrutural das sulfonamidas representa um grupo muito importante de</p><p>compostos na química sintética e medicinal [1e8]. De fato, a funcionalidade</p><p>sulfonamida constitui o motivo estrutural de uma variedade de medicamentos e</p><p>compostos bioativos dotados de atividade antimicrobiana, antitumoral, antiinflamatória,</p><p>hipoglicêmica, antipsicótica, anticancerígena e inibidora de protease, entre outras</p><p>[3]. A descoberta e o desenvolvimento do primeiro medicamento sulfonamida -</p><p>Prontosil (Fig. 1), abriu uma nova era na medicina. Este composto foi sintetizado</p><p>pela primeira vez pelos químicos da Bayer, Josef Klarer e Fritz Mietzsch, como parte</p><p>de um programa de pesquisa destinado a encontrar corantes que possam atuar</p><p>como drogas antibacterianas no corpo. A molécula foi testada e no final do outono</p><p>de 1932 foi considerada eficaz contra algumas infecções bacterianas importantes</p><p>em ratos por Gerhard Domagk, que posteriormente recebeu o Prêmio Nobel de</p><p>Medicina em 1939.</p><p>Esta descoberta levou a um avanço em várias terapias aplicadas a muitas doenças</p><p>nos anos posteriores. Em 2016, as sulfonamidas representaram 15% dos 100</p><p>medicamentos mais recomendados, como Sildenafil, Penoxsulam, Probenecida,</p><p>Sulfadiazina, etc., pelas suas aplicações terapêuticas comprovadas contra doenças</p><p>cardiovasculares, infecciosas e neurológicas [9]. Também na indústria agroquímica,</p><p>o motivo sulfonamida aparece em uma variedade de pesticidas, incluindo asulam,</p><p>orzalin, fomesafen, halosafen e sulfentrazone [10].</p><p>Além disso, Buchwald et al. desenvolveram um novo caminho para a síntese de</p><p>uma variedade de aril sulfonamida (3.6) a partir de clorossulfato de fenil (3.1),</p><p>ácidos aril borônicos (3.2) e aminas (3.5) prontamente disponíveis [27]. Os</p><p>intermediários de cloreto de sulfonila (3.4) foram preparados por reação de</p><p>acoplamento cruzado regiosseletiva de Suzuki-Miyaura catalisada por Pd (usando o</p><p>catalisador 3.3) entre clorossulfato de fenila (3.1) e ácidos aril borônicos (3.2). Os</p><p>produtos de acoplamento cruzado (3.4) foram formados regiosseletivamente em vez</p><p>do produto 3.7. Os intermediários cloreto de sulfonil 3.4 foram então convertidos na</p><p>aril sulfonamida correspondente (3.6) in situ simplesmente adicionando uma amina</p><p>primária ou secundária (3.5) à mistura de reação bruta de 3.4 (Esquema 3).</p><p>2. Síntese de sulfonamida</p><p>Refletindo suas diversas funções, muitas metodologias poderosas foram</p><p>desenvolvidas para a síntese de sulfonamida, incluindo ativação de CeH, tecnologia</p><p>baseada em fluxo, síntese telescópica, síntese catalisada por metais de transição,</p><p>síntese em fase sólida e muitas outras. Para uma apresentação clara, as sínteses</p><p>de sulfonamida foram divididas em duas categorias: (i) síntese livre de metais de</p><p>transição e (ii) síntese de sulfonamida catalisada por metais de transição, que foram</p><p>então subdivididas de acordo com seus tipos de reação.</p><p>Eq. 1.</p><p>Tetraedro 76 (2020) 131662S. Mondal e S. Malakar</p><p>Figura 1. Primeira droga sulfonamida.</p><p>2</p><p>Machine Translated by Google</p><p>Além disso, os intermediários sulfinatos são uma ótima escolha</p><p>na síntese eficiente de análogos contendo funcionalidades</p><p>sulfonamidas. Shavnya et al. desenvolveram uma síntese telescópica</p><p>(uma síntese sequencial de um único recipiente com reagentes</p><p>adicionados a um reator, um de cada vez e sem processamento, é</p><p>chamada de síntese telescópica) de sulfonamida alifática a partir</p><p>de um halogeneto de alquila e hidroximetilsulfinato de sódio</p><p>(rongalita) [30]. A monoalquilação da rongalite com brometo de 3-</p><p>fenil-propilo (4.1)</p><p>revelou-se útil para a síntese telescópica eficiente</p><p>de compostos de sulfonamidas alifáticas 4.3. Nas condições</p><p>otimizadas, o ácido sulfínico intermediário (4.5) foi liberado com ácido fosfórico e extraído com</p><p>Esquema 1. Síntese da biblioteca de sulfonamidas sob condições de fluxo.</p><p>Esquema 2. Síntese de sulfonamida por ativação de triflimida de cálcio de fluoreto de sulfonil.</p><p>Tetraedro 76 (2020) 131662S. Mondal e S. Malakar</p><p>3</p><p>Esquema 3. Síntese de aril sulfonamida via clorossulfonilação de ácido aril borônico.</p><p>Machine Translated by Google</p><p>Além disso, Shi et al. desenvolveram um método para o acoplamento cruzado</p><p>(sulfoxidação) de ácido aril borônico (8.1) com reagente do tipo DAST (8.2) para</p><p>fornecer vários derivados de sulfinamida (8.3) com rendimentos moderados a bons</p><p>em 5 min, que então foram convertidos no correspondente derivados de sulfonamida</p><p>(8.4) por reação de oxidação simples (esquema 8a) [54]. Mecanisticamente, o</p><p>intermediário 8.5 pode ser gerado pela reação do trifluoreto de dietilaminoenxofre</p><p>(DAST) (8.2a) com uma pequena quantidade de H2O no solvente ou nos reagentes.</p><p>Por exemplo, o ácido fenilborônico (8.1a) que é ativado por um ânion flúor gerado a</p><p>partir de DAST ou HF, então sofre sulfuração nucleofílica com o intermediário 8.5</p><p>para fornecer à sulfinamida 8.3a a liberação do intermediário 8.6 que é então</p><p>capturado pelo DAST para fornecer o intermediário 8.7. A migração de um átomo de</p><p>flúor do intermediário 8.7 gera o intermediário 8.5 e BF4 que novamente participam</p><p>da reação (esquema 8b).</p><p>As sulfonamidas opticamente ativas também são conhecidas desde a descoberta</p><p>do derivado do ácido de Reychler no ano de 1938 [33]. Nos últimos anos, moléculas</p><p>quirais de sulfonamida foram amplamente utilizadas na síntese assimétrica como</p><p>auxiliares [34], ligantes para reagentes [35] ou catalisadores [36e44] e, mais</p><p>recentemente, como organocatalisadores [45e48]. Neste pretexto, Paras e</p><p>colaboradores desenvolveram uma rota conveniente para a síntese estereoespecífica</p><p>da sulfonamida aC-quiral 5.4 a partir do sulfinato a-quiral 5.3 em bons rendimentos</p><p>com a retenção da pureza química pelo tratamento do sulfinato 5.3 com sulfonato de</p><p>hidroxilamina em solução aquosa [49]. A pirimidinilsulfona (5.2) foi clivada com</p><p>metóxido de sódio em metanol proporcionando um sulfinato quiral 5.3 com excelentes</p><p>rendimentos e elevado excesso enantiomérico. A oxidação perácida do tioéter</p><p>opticamente puro 5.1, proporcionou de forma limpa a pirimidinil sulfona (5.2) com</p><p>altos rendimentos e excesso enantiomérico (Esquema 5).</p><p>Jang e Shyam demonstraram outra estratégia para a síntese de sulfonamida via</p><p>ânion sulfinato a partir de tiossulfonato, que é sintetizado pela dimerização aeróbica</p><p>catalítica do tiol [53]. Na presença de Cs2CO3 em EtOH, a base nucleofílica ataca o</p><p>átomo de enxofre divalente do tiossulfonato 7.1 para liberar o ânion sulfonato 7.4 ou</p><p>7.5. A amina 7.2 sofre halogenação por NBS ou I2 para formar 7.6, antes da adição</p><p>pelo ânion sulfinato 7.4 para produzir a sulfonamida 7.3 (Esquema 7).</p><p>Em um costume semelhante, Wu et al. relataram que a reação de acoplamento</p><p>de tetrafluoroboratos de arildiazônio (11.1), DABCO.(SO2)2 e hidrazinas (11.2) em</p><p>acetonitrila sob atmosfera de nitrogênio pode levar a vários derivados de aril N-</p><p>sulfonamida (11.3) em 10 min (Esquema 11a) [57]. Estudos mecanísticos revelam</p><p>que a primeira troca de dióxido de enxofre ocorre entre DABCO.(SO2)2 e hidrazina</p><p>11.2 para gerar o complexo hidrazina-SO2 11.4. O</p><p>o intermediário 6.5 sofre prontamente a clivagem da ligação CeN para produzir</p><p>aldeído e amina secundária 6.6. Finalmente, o radical sulfonil 6.4 ataca a amina</p><p>secundária 6.6 para produzir a sulfonamida 6.3.</p><p>Um protocolo para formação direta de derivados de sulfonamida substituídos a</p><p>partir de sulfonil azidas e aminas via substituição nucleofílica foi desenvolvido por</p><p>Odell e colaboradores [55]. A reação entre sulfonil azidas 9.1 com várias aminas</p><p>primárias e secundárias livres 9.2 ocorreu suavemente em um solvente polar (aqui</p><p>foi usado DMA) na presença de base proporcionou os complexos de sulfonamida 9.3</p><p>com rendimentos moderados a excelentes (Esquema 9).</p><p>Yan e colaboradores também exploraram a síntese de sulfonamida a partir de</p><p>sulfinato de sódio e amina via brometo de sulfonila na presença de (n-C4H9)4NBr</p><p>como fonte de bromo e m-CPBA como oxidante à temperatura ambiente no ar [31] .</p><p>Além disso, Zeng e Little et al. também demonstrou um protocolo eletroquímico para</p><p>a síntese de sulfonamida através da aminação oxidativa do sulfinato de sódio [32].</p><p>Esta reação foi conduzida em uma célula indivisa onde foi utilizada uma quantidade</p><p>subestequiométrica de NH4I que atua tanto como catalisador redox quanto como</p><p>eletrólito de suporte. Portanto, nenhum sal condutor adicional foi necessário para</p><p>esta reação.</p><p>diclorometanoheptano (4:1). Sem secagem, o extrato orgânico foi basificado com</p><p>base de Hünig (N,N-diisopropiletilamina [DIPEA]), combinado com amina 4.2, e</p><p>finalmente tratado com 1,3-dicloro-5,5-dimetilhidantoína (DCDMH) como oxidante,</p><p>assim entrega de compostos de sulfonamida alifática 4.3 em um procedimento</p><p>telescópico eficiente (Esquema 4).</p><p>Outra rota alternativa para a síntese de alquilsulfonamida (10.3) foi desenvolvida</p><p>por Tsai et al. pela reação entre N-tosilhidrazona (10.1), SO2 (1,4-diazabiciclo</p><p>[2.2.2]octano bis (dióxido de enxofre) conhecido como DABSO foi usado como fonte</p><p>sólida de SO2) e amina (10.2) em DMSO (Esquema 10) [56]. A adição do inibidor</p><p>radical BHT (hidroxitolueno butilado) não suprimiu o rendimento da reação, o que</p><p>revelou que a reação passou por um mecanismo aniônico e não por um mecanismo</p><p>radical.</p><p>De acordo com o possível mecanismo descrito no esquema 6b, inicialmente, o</p><p>ciclo redox I2/I promove o TBHP a fornecer radicais terc-butoxil e terc-butilperoxil. Por</p><p>outro lado, o sulfinato de sódio 6.1 é ativado por I2, para produzir o radical sulfonil</p><p>6.4. Os radicais terc-butoxil e terc-butilperoxil então abstraem o hidrogênio da amina</p><p>terciária 6.2 para gerar radicais que por transferência de elétrons são convertidos no</p><p>intermediário 6.5. Na presença de água, o</p><p>Em 2015, o grupo de Song e Yuan publicou dois relatórios consecutivos sobre</p><p>métodos verdes e sustentáveis para a síntese de sulfonamida a partir de sulfinato de</p><p>sódio e amina primária/secundária através da clivagem da ligação NeH induzida por</p><p>I2 [50,51]. Em um relatório subsequente, Yuan também descreveu a preparação de</p><p>sulfonamida via reação mediada por I2/t-butil hidroperóxido (TBHP) entre a amina</p><p>terciária e o sulfonato de sódio em água (esquema 6a) [52]. A água tem um grande</p><p>papel na reação, ela participa da reação para resultar na clivagem da ligação CeN da</p><p>amina terciária para que a sulfonamida possa ser formada.</p><p>Esquema 4. Síntese telescópica de sulfonamida alifática a partir de rongalita.</p><p>Tetraedro 76 (2020) 131662S. Mondal e S. Malakar</p><p>4</p><p>Machine Translated</p><p>by Google</p><p>o complexo 11.5 é formado através da interação eletrostática entre o complexo 11.4</p><p>e 11.1. A clivagem homolítica da ligação NeS e uma transferência de um único</p><p>elétron produzem o radical arildiazônio 11.6, SO2 e o radical cátion intermediário</p><p>11.7. Então, o radical 11.6 libera um equivalente de nitrogênio, levando ao radical</p><p>arila 11.8 que ataca o SO2 para gerar o radical 11.9. Por outro lado, a desprotonação</p><p>do radical cátion intermediário 11.7 produz o radical hidrazinio 11.10 que reage com</p><p>o radical 11.9 para formar a sulfonamida desejada 11.3 (Esquema 11b). Eles</p><p>também modificaram sua metodologia para a síntese de sulfonamidas semelhantes</p><p>por amino-sulfonilação de aminas aromáticas, dióxido de enxofre e hidrazinas [58].</p><p>Outra metodologia importante foi desenvolvida por Willis et al. para a síntese</p><p>eficaz de compostos de aril sulfonamida combinando reagentes de Grignard com</p><p>reagente sólido estável em bancada 1,4-diazabiciclo-[2.2.2]octano (DABCO)-</p><p>bis(dióxido de enxofre) (DABSO) como uma fonte de SO2 para formar sulfinatos que</p><p>em seguida, convertido nos compostos de sulfonamida correspondentes pelo</p><p>tratamento com cloreto de sulfonila seguido por várias aminas [59]. Posteriormente,</p><p>o mesmo grupo ampliou esta metodologia para a síntese de sulfonamida, evitando o</p><p>uso de cloreto de sulfonila [60]. Em vez do uso de cloreto de sulfonila, os</p><p>investigadores usaram sulfinatos 12.2 prontamente gerados como precursores</p><p>adequados que foram preparados a partir da combinação de reagentes</p><p>organometálicos 12.1 e DABSO. O em</p><p>Esquema 5. Síntese de uma sulfonamida C-quiral a partir de tioéter 2-pirimidinil.</p><p>Esquema 6. Síntese de sulfonamida via reação mediada por I2/TBHP entre amina terciária e sulfinato de sódio.</p><p>Tetraedro 76 (2020) 131662S. Mondal e S. Malakar</p><p>5</p><p>Machine Translated by Google</p><p>Tucker et al. validaram que a reação entre o sal interno de sulfamoíla (14.1) com</p><p>espécies organometálicas pode levar à formação de sulfonamida (14.2) (Esquema</p><p>14) [62]. Nishimura e colaboradores também abriram 1,1-dióxidos de N-alquil</p><p>tiadiazolidinona com metil</p><p>Os sulfinatos 12.2 gerados no local foram convertidos nos correspondentes derivados</p><p>de sulfonamida 12.4 com o tratamento com várias aminas 12.3 (Esquema 12).</p><p>Em 2013, Waldmann e colaboradores também sintetizaram aril sulfonamida</p><p>(13.2) pela reação de troca bromo-lítio de brometo de arila (13.1) com terc-butil-lítio</p><p>(t-BuLi) (Esquema 13) [61].</p><p>Esquema 7. Síntese de sulfonamida a partir de tiossulfonato.</p><p>Esquema 8. Síntese de sulfonamida a partir de ácido aril borônico e reagente tipo DAST.</p><p>Tetraedro 76 (2020) 131662S. Mondal e S. Malakar</p><p>6</p><p>Esquema 9. Síntese de sulfonamida a partir de sulfonil azida.</p><p>Machine Translated by Google</p><p>Tetraedro 76 (2020) 131662</p><p>Esquema 11. Síntese de sulfonamida a partir de tetrafluoroborato de arildiazônio.</p><p>Esquema 10. Síntese de sulfonamida a partir de N-tosilhidrazona.</p><p>S. Mondal e S. Malakar</p><p>7</p><p>Em 2015, Tucker et al. também demonstrou a utilidade do tioéter como um sinton</p><p>valioso para a geração elegante de sulfonamidas heterocíclicas para programas de</p><p>descoberta de medicamentos por meio de um protocolo de química medicinal paralela</p><p>(PMC) de três etapas (64). A condensação de aminas (15.2) (sais cloridrato) com</p><p>tioéter (15.1) em etanol em refluxo forneceu suavemente os pirazóis funcionalizados</p><p>15.3 que na oxidação com uma solução de N-clorosuccinimida e HCl em MeCN deu</p><p>os derivados de cloreto de pirazol-4-sulfonil 15.4.</p><p>2.2. Síntese de sulfonamida catalisada por metal de transição</p><p>derivados usando várias aminas primárias, como leelamina opticamente ativa, éster</p><p>terc-butílico de L-tirosina e funtamina aminoesteróide (65). Fascinantemente, nosso</p><p>grupo também sintetizou derivados de indol-2-metilsulfonamida por acoplamento de</p><p>dominó Sonogashira e reação de hidroaminação [66].</p><p>brometo de magnésio para formar metanossulfonamida [63].</p><p>Embora muitos esforços tenham sido feitos para o desenvolvimento de novas</p><p>sulfonamidas pela síntese isenta de metal, envolvendo a reação de compostos amino</p><p>com cloretos de sulfonila ou usando sais de sulfinato como intermediários. No entanto,</p><p>os métodos para a síntese de cloretos de sulfonila (tais como substituição aromática</p><p>eletrofílica com ácido clorossulfônico, cloração oxidativa de organossulfurados)</p><p>geralmente sofrem de condições de reação adversas, o escopo das limitações e</p><p>geralmente requerem condições perigosas e</p><p>O tratamento de 15.4 com aminas versáteis 15.5 em piridina forneceu de forma limpa</p><p>os derivados de pirazol-4-sulfonamida 15.6 com rendimentos globais de até 74%</p><p>(Esquema 15).</p><p>Recentemente, Fokin e Thomas também relataram a síntese de 4-</p><p>sulfonamidotriazóis a partir de 4-fluorossulfonil 1,2,3-triazóis pelo tratamento com</p><p>aminas versáteis. Por este processo, eles poderiam sintetizar várias sulfonamidas</p><p>que ocorrem naturalmente e seus</p><p>Machine Translated by Google</p><p>Esquema 12. Síntese de sulfonamida utilizando reagentes organometálicos, DABSO e aminas.</p><p>Esquema 13. Síntese de sulfonamida pela troca bromo-lítio de brometo de arila com terc-butil-</p><p>lítio.</p><p>Tetraedro 76 (2020) 131662S. Mondal e S. Malakar</p><p>Esquema 14. Síntese de sulfonamida a partir do sal interno de sulfamoíla.</p><p>Esquema 15. Protocolo PMC para a síntese de derivados de pirazol-4-sulfonamida a partir de tioéter.</p><p>8</p><p>Complexos de paládio são frequentemente usados como catalisadores devido à</p><p>sua maior estabilidade química para oxidações. Shavnya et al. usou sal sulfinato de</p><p>aril e heteroaril [(het) Ar] para a síntese catalisada por Pd de sulfonamida</p><p>medicinalmente relevante, incluindo sildenafil (Viagra), que é um medicamento</p><p>familiar para o tratamento da disfunção erétil por meio do protocolo de um único</p><p>recipiente [70]. A reação catalisada por paládio de haleto de arila ou heteroarila e</p><p>triflato 16.1 na presença de metabissulfito de potássio (K2S2O5), formato de sódio</p><p>(NaO2CH) (doadores de SO2 e hidrogênio respectivamente), PPh3 (como aditivo) e</p><p>fen (como ligante ) deu o intermediário sulfinato 16.2 que foi convertido em</p><p>sulfonamida N-substituída 16.4 pela adição de amina 16.3 seguida por NBS em THF</p><p>(Esquema 16).</p><p>Em 2016, Willis e colaboradores também desenvolveram uma conversão</p><p>catalisada por Pd (II) dos ácidos borônicos nos sulfinatos correspondentes em</p><p>combinação com DABSO, que então se transformou em derivados de sulfonamida</p><p>adequados com o tratamento de N eletrófilos [71].</p><p>2.2.1. Síntese de sulfonamida catalisada por Pd</p><p>substratos funcionalizados, como haletos de arila ou ácidos aril borônicos [67,68]. No</p><p>entanto, a pesquisa nesta área foi extremamente limitada até 2010, quando Willis</p><p>relatou pela primeira vez um estudo inovador sobre uma aminossulfonilação direta de</p><p>haletos de arila na presença de um catalisador de paládio [69]. O recente</p><p>desenvolvimento da síntese de sulfonamida catalisada por metais de transição é</p><p>discutido categoricamente na seção seguinte.</p><p>Quando ácidos borônicos (17.1) foram tratados com DABSO na presença</p><p>de Pd(OAc)2</p><p>como catalisador com TBAB como aditivo em solvente 1,4-dioxano/MeOH por 30 min</p><p>a 80°C, os sulfinatos correspondentes 17.2 foram gerados. Os sulfinatos 17.2 gerados</p><p>in situ foram então convertidos nos compostos de sulfonamida correspondentes 17.3</p><p>com o tratamento de ácido O-hidroxilaminassulfônico ou N-cloraminas (Esquema 17).</p><p>agentes clorantes ou oxidantes poluentes. Recentemente, no entanto, uma série de</p><p>reações catalisadas por metais de transição, como o uso de Pd, Rh, Ru, Cu, Ni, Fe</p><p>como catalisador de metal de transição, foram desenvolvidas para superar os</p><p>problemas na síntese convencional. Em princípio, uma reação de acoplamento</p><p>cruzado catalisada por metal de transição pode ser usada para a introdução direta de</p><p>uma porção eSO2 em um recipiente adequado.</p><p>Machine Translated by Google</p><p>eu</p><p>Esquema 16. Protocolo de um único recipiente para a síntese de sulfonamida a partir de haletos de arila e heteroarila.</p><p>Esquema 17. Protocolo único para a síntese de sulfonamida a partir de ácidos borônicos.</p><p>Tetraedro 76 (2020) 131662S. Mondal e S. Malakar</p><p>9</p><p>quelação de Cu(OAc)2 com substrato N,N-bidentado 22.5a proporciona</p><p>O mecanismo para a formação da ligação CeN mediada por cobre</p><p>sulfonaminoácidos 21.1 com haletos de arila 21.2 para formar biaril sulfonaminoácidos</p><p>21.3 e ligação CeN oxidativa catalisada por cobre</p><p>aril sulfonaminoácido 21.5 foi tratado separadamente com 10% em mol de CuI</p><p>% CuCl como catalisador em um frasco aberto usando MeOH como solvente para</p><p>são baratos e não tóxicos, e muitos deles são comercialmente</p><p>grupo (eq 1, Esquema 22a) [76]. Yu e colegas de trabalho empregados</p><p>a 130 C por 24 h proporcionou a metanossulfonamida N-arilada</p><p>em Cu (II) intermediário por ar, e então 21,5 foram submetidos à descarboxilação</p><p>oxidativa catalisada por Cu para gerar imínio</p><p>a escolha do DMSO como solvente foi crucial para a reação. Estudos mecanísticos</p><p>mostraram que a reação pode passar por um único</p><p>A sulfonamidação CeH catalisada ou mediada por Cu é a melhor</p><p>entregar sulfonamida 22.6a (Esquema 22b).</p><p>processo que consiste na arilação CeH catalisada por paládio de aril</p><p>reações empregando várias sulfonil azidas e ácidos borônicos [72].</p><p>síntese de derivados de sulfonamida 22.6 (eq 3, Esquema 22a) [78].</p><p>deve conter dois locais doadores para que possa fazer um complexo com</p><p>clivagem dos biaril sulfonaminoácidos formados 21,3 [75]. Quando</p><p>azidas 18.2 e ácidos borônicos 18.1 prosseguiram suavemente com 10 mol</p><p>Entre os metais de transição, os sais de cobre se destacam por apresentarem</p><p>a base orgânica e 8-aminoquinolina como diretriz removível</p><p>presença de Cu2O (2 mol%), Cs2CO3 (2,94 mmol) e água (0,3 mL)</p><p>síntese de derivados de sulfonamida 19.3 (Esquema 19) [73]. O</p><p>22.10, que posteriormente sofre uma eliminação redutiva para</p><p>21.7 (Esquema 21b).</p><p>De acordo com o mecanismo proposto, o Cu(I) foi primeiro oxidado</p><p>de derivados primários de biaril sulfonamida (21.4) por meio de um tandem</p><p>Catalisador Cu(OAc)2 a 10% em mol para a formação de derivados de sulfonamida</p><p>22.4 (eq 2, Esquema 22a) [77]. Li et al. também relataram sulfonamidação CeH</p><p>mediada por cobre de 22,5 usando 2-aminofenil-1H-pirazol como grupo direcionador</p><p>removível e TMG como base para o</p><p>Em 2013, Kim et al. demonstraram a síntese de derivados de N-arilsulfonamida</p><p>via acoplamento cruzado Chan-Lam CeN catalisado por Cu</p><p>necessário para uma reação de sulfonamidação CeH bem-sucedida, e que DG</p><p>metanossulfonamida e iodetos de arila em água foram eficientemente</p><p>A N-Cloroamina é descrita por Wu et al. [79]. A referida reação de três componentes</p><p>foi realizada com tetrafluoroboratos de arildiazônio (23,1) (0,2 mmol, 1 equiv.),</p><p>DABCO.(SO2)2 (1,5 equiv.)</p><p>cobre. Por exemplo, em 2016, Daugulis et al. publicaram sulfonamidação catalisada</p><p>por cobre do composto 22.1 para sintetizar sul-fonamida 22.2 empregando 1,1,3,3-</p><p>tetrametilguanidina (TMG) como</p><p>equiv.) como fonte de amina, e</p><p>20,2 (1,47 mmol) com metanossulfonamida 20,1 (2,21 mmol) em</p><p>Jiang também descreveu o acoplamento oxidativo catalisado por cobre entre</p><p>sulfinatos de sódio (19.1) e aminas (19.2) em DMSO para o</p><p>oxidado por Cu(OAc)2 para produzir complexo Cu(III) 22.9. A troca do ligante com a</p><p>metanossulfonamida dá origem ao intermediário</p><p>intermediário 21,8 que por desprotonação foi convertido no intermediário 21,9.</p><p>Finalmente, o intermediário imina 21.9 foi hidrolisado para produzir a aril sulfonamida</p><p>primária 21.6 e benzaldeído</p><p>produzir a aril sulfonamida 21.6 com rendimento de 97% (Esquema 21a).</p><p>Além disso, Chen et al. desenvolveu uma nova estratégia para a síntese</p><p>geralmente não requerem ligantes ou cocatalisadores.</p><p>usando 2-(4,5-dihidrooxazol-2-il)anilina como DG removível e</p><p>PrOH (1 equiv.) como aditivo em</p><p>reação de acoplamento de três componentes de tetrafluoroborato de arildiazônio,</p><p>SO2 (DABSO foi usado como substituto de dióxido de enxofre) e</p><p>contendo derivados de sulfonamidas naturais ou não naturais de importância</p><p>medicinal. Geralmente, um grupo diretor removível (DG) é</p><p>não foi bem compreendido, mas um mecanismo possível é que</p><p>Reações de acoplamento cruzado catalisadas por óxido de cobre (I) entre</p><p>aplicado na síntese de complexos de metanossulfonamida N-arilados por Teo e</p><p>colaboradores [74]. O tratamento de haletos de arila</p><p>como fonte de sulfonil e também como redutor, N-cloraminas (23.2) (1.2</p><p>fornecem os derivados de sulfonamida desejados 18.3 com rendimentos bons a</p><p>excelentes (Esquema 18).</p><p>Complexo Cu(II) 22,7. Com a ajuda da base, o complexo 22.7 sofre cupração CeH</p><p>para fornecer o complexo Cu (II) 22.8, que é</p><p>2.2.2. Síntese de sulfonamida catalisada por Cu</p><p>em acetonitrila a 100 C por 8 h, a reação ocorreu suavemente até</p><p>20,3 em rendimentos bons a excelentes (Esquema 20).</p><p>disponível. Além disso, reações de ativação de CeH mediadas por cobre</p><p>sulfonamidação mediada por cobre de arenos e heteroarenos 22,3</p><p>via de transferência de elétrons (SET).</p><p>Síntese de sulfonamida aromática através de um catalisador catalisado por cobre</p><p>alternativa para a síntese de heterociclo diversamente funcionalizado</p><p>As reações de acoplamento cruzado Chan-Lam CeN entre sulfonil</p><p>Machine Translated by Google</p><p>Esquema 18. Acoplamento Chan-Lam catalisado por cobre para a síntese de derivados de sulfonamida.</p><p>Esquema 19. Acoplamento oxidativo catalisado por cobre para a síntese de derivados de sulfonamida.</p><p>Tetraedro 76 (2020) 131662S. Mondal e S. Malakar</p><p>10</p><p>Esquema 20. N-arilações de metanossulfonamida catalisadas por cobre para a síntese de derivados de</p><p>metanossulfonamida N-arilados.</p><p>De acordo com o mecanismo proposto, o primeiro radical sulfonil 23.5 será gerado a partir de 23.1 e DABCO.</p><p>(SO2)2 por clivagem homolítica da ligação NeS seguida por transferência de elétron único. Por outro lado, DABCO.</p><p>(SO2)2 reduziria Cu(II) a Cu(I) com a ajuda de</p><p>Além da reação catalisada por Pd, Cu e Rh discutida acima para a síntese de</p><p>sulfonamida, existem algumas referências recentes sobre reações catalisadas por Fe</p><p>e Ru para a mesma. Em 2015, Luo et</p><p>al. relataram uma síntese catalisada por ferro</p><p>de complexos de N-arilsulfonamida através da construção de ligações NeS a partir</p><p>do acoplamento direto de arilsulfinatos de sódio com nitroarenos que foram usados</p><p>como fontes de nitrogênio aqui [85]. As reações de acoplamento de sulfinatos de</p><p>sódio (28.1) com nitroarenos (28.2) foram realizadas com 3 equivalentes de NaHSO3</p><p>como redutor, 10% molar de FeCl2 como catalisador e 20% molar de trans-N,N0</p><p>-dimetil-1,2- diaminociclohexano (DMDACH) como aditivo em DMSO a 60°C por 12 h</p><p>para a síntese de complexos de N-arilsulfonamida (28.3) (Esquema 28).</p><p>2.2.4. Outra síntese de sulfonamida catalisada por metais de transição</p><p>Muitas estruturas farmacêuticas incluem indolinas substituídas por 7-sulfonamida</p><p>ou seus derivados. Por exemplo, o indisulam (E7070), um medicamento sulfonamida</p><p>em combinação com CPT-11, é muito eficaz no tratamento do câncer [86]. Portanto,</p><p>a funcionalização da ligação CeH seletiva assistida por grupo direcionador de</p><p>indolinas na posição C7 é sinteticamente muito atraente. Neste ponto de vista, Zhu</p><p>et al. desenvolveram uma amidação C7 direta catalisada por rutênio de ligações</p><p>indolina CeH com sulfonil azidas para a síntese de indolinas substituídas por 7-</p><p>sulfonamida [87]. Quando indolinas (29.1)</p><p>Além disso, Su arez e Chiara desenvolveram uma nova metodologia para a</p><p>aminação intermolecular direta de C(sp3 )-H de hidrocarbonetos simples usando</p><p>nonafluorobutanossulfonil azida estável na presença de um catalisador de</p><p>tetracarboxilato de diródio(II) para a síntese de sulfonamida. [84]. Por exemplo,</p><p>quando o indano simples (27.1) foi tratado com 2 equivalentes de azida de</p><p>nonafluorobutanossulfonil (27.2) na presença de 5% molar de catalisador Rh2(OAc)4</p><p>em solvente 1,2-dicloroetano (DCE) a 90°C por 12 h, a sulfonamida (27,3) foi obtida</p><p>com rendimento de 83% (Esquema 27). Com base nos experimentos de controle,</p><p>uma via assíncrona concertada pode ser razoavelmente proposta para esta inserção</p><p>de nitreno CeH com apenas quebra parcial da ligação CeH no estado de transição.</p><p>Aqui vale ressaltar que o uso de azidas é particularmente atraente neste contexto,</p><p>uma vez que a reação é ecologicamente correta, produzindo apenas nitrogênio</p><p>gasoso como subproduto e não exigindo a adição de um oxidante.</p><p>presença de catalisador Cu(OTf)2 a 5% em mol em solvente 1,2-dicloroetano (DCE)</p><p>a 80°C por 30 min sob atmosfera de nitrogênio para gerar os derivados de sulfonamida</p><p>aromáticos (23.3) com bons rendimentos (Esquema 23a). Além disso, podem ser</p><p>utilizadas aminas em vez de N-cloraminas através de cloração in situ num processo</p><p>de um único recipiente e duas etapas.</p><p>O catalisador Rh para funcionalização de CeH também atraiu atenção devido à</p><p>sua alta atividade catalítica e excelente tolerância a grupos funcionais. Em 2013, um</p><p>novo método catalisado por Rh (III) para a amidação da ligação orto-sp2 CeH</p><p>dirigida por N-quelante foi desenvolvido por Su et al. para a síntese de uma</p><p>variedade de derivados de aril sulfonamida [82]. Quando arenos contendo N-quelante</p><p>(26.1) foram tratados com derivados de sulfonamida aromáticos e alifáticos (26.2) na</p><p>presença de PhI(OAc)2 como oxidante e [Cp*Rh(III)](SbF6)2 como catalisador (que</p><p>foi gerado in situ a partir de [Cp*RhCl2]2 na presença de AgSbF6) em CH2Cl2 a 60°C</p><p>por 24 h, os derivados de sulfonamida desejados 26.3 foram obtidos com rendimentos</p><p>bons a excelentes (Esquema 26). Em conteúdo semelhante, Harrity et al. ampliou a</p><p>metodologia do Su considerando as 2-ariloxazolinas como o grupo direcionador para</p><p>a síntese de complexos de sulfonamidas [83].</p><p>2.2.3. Síntese de sulfonamida catalisada por Rh</p><p>PrOH. A adição oxidativa subsequente deu origem ao intermediário</p><p>Cu(III) 23.4, que reagiria com o radical sulfonil 23.5 para gerar um intermediário</p><p>Cu(IV) 23.6. Finalmente, a eliminação redutiva do intermediário 23.6 forneceria a</p><p>desejada sulfonamida 23.3 com a regeneração do catalisador Cu(II) (Esquema 23b).</p><p>Uma reação de acoplamento de três componentes catalisada por cobre de</p><p>trietoxissilanos (24.1), SO2 (DABSO foi usado como substituto do dióxido de enxofre)</p><p>e hidrazinas (24.2) também foi descrita por Wang et al. para a síntese de derivados</p><p>de sulfonamidas aromáticas (24.3)</p><p>(Esquema 24) [80]. Aqui vale a pena mencionar que não apenas os trietoxi(aril)silanos,</p><p>mas também os trietoxi(alquil)silanos foram compatíveis durante o processo de</p><p>inserção do dióxido de enxofre. Além disso, dietoxidiarilsilanos (24,1 ÿ) em vez de</p><p>trietoxissilanos (24,1) também foram adequados para esta reação de três componentes.</p><p>Willis et al. também desenvolveu uma síntese de sulfonamida em etapa única</p><p>combinando ácidos (hetero)aril borônicos 25.1 e aminas 25.2 junto com dióxido de</p><p>enxofre (DABSO foi usado como substituto de dióxido de enxofre) usando triflato de</p><p>cobre (II) como catalisador e bipiridina 25.3 como ligante [81 ]. Os compostos de</p><p>sulfonamida correspondentes 25.4 foram obtidos com rendimentos de 40 a 77% e</p><p>os detalhes estão representados no Esquema 25.</p><p>Machine Translated by Google</p><p>Esquema 21. Síntese em um único recipiente catalisada por Pd(II)/Cu(I) de derivados de biaril sulfonamida.</p><p>11</p><p>Tetraedro 76 (2020) 131662S. Mondal e S. Malakar</p><p>3. Aplicações sintéticas de sulfonamida</p><p>Uma outra amidação intermolecular catalisada por Ru (II) de cetonas</p><p>fracamente coordenadas (30.1) com sulfonil azidas (30.2) via ativação</p><p>da ligação CeH para a síntese de derivados de sulfonamida 30.3 foi</p><p>descrita por Jiao e colaboradores (Esquema 30) (88). Aqui Cu(OAc)2 foi</p><p>usado como aditivo, enquanto no primeiro caso foi AgOAc.</p><p>Nos últimos anos, as sulfonamidas surgiram como andaimes valiosos</p><p>que oferecem novas possibilidades para transformações assimétricas e</p><p>não assimétricas [89e91]. Em vários casos, o grupo sul-fonamida pode</p><p>atuar como um grupo diretor na promoção da ativação de CeH, às vezes</p><p>o rearranjo de derivados de sulfonamida fornece sintons valiosos e,</p><p>recentemente, reações de acoplamento catalisadas por metais de</p><p>transição com complexos de sulfonamida ofereceram alguns</p><p>medicamentos naturais e não naturais. As aplicações sintéticas da</p><p>sulfonamida são discutidas categoricamente na seção seguinte.</p><p>Em 2015, a ativação orto CeH catalisada por irídio e a deuteração de</p><p>aril sulfonamida dirigida pelo grupo SO2NH2 foram exploradas por Kerr</p><p>e colaboradores [95]. A ortodeuteração de derivados primários de</p><p>sulfonamida (33.1) foi feita pelo uso de</p><p>Em 2014, a olefinação orto CeH catalisada por Rh (III) de aril sulfon-</p><p>amida dirigida pelo grupo SO2NHAc foi relatada por Li e colaboradores</p><p>[92]. Olefinação oxidativa de derivados de sulfonamida (31.1) com</p><p>estirenos (31.2) na presença de 5% molar de [Cp*RhCl2]2 como</p><p>catalisador e AgOAc (4,0 equiv.) como oxidante em t-AmOH (2,0 mL)</p><p>como solvente a 120°C durante 36 h para produzir os derivados</p><p>dialcenilados (31.3) com rendimentos bons a excelentes (Esquema 31).</p><p>Em contexto semelhante, o mesmo grupo também</p><p>publicou olefinação</p><p>oxidativa catalisada por Rh (III) de derivados de N-alil sulfonamida [93].</p><p>Olefinação oxidativa de N-sulfonil alilaminas (32.1) com olefinas ativadas</p><p>(32.2) na presença de 4% molar [Cp*RhCl2]2 como catalisador e AgOAc</p><p>(2,1 equiv.) como oxidante em acetona (3,0 mL) como solvente a 100°C</p><p>sob tubo selado por 24 h para produzir os produtos de acoplamento</p><p>(32.3) com rendimentos moderados a bons (Esquema 32). Aqui vale</p><p>ressaltar que Zhou et al. também descreveu reações de acoplamento</p><p>oxidativo catalisadas por cobre entre aldeídos e olefinas deficientes em</p><p>elétrons (94).</p><p>3.1. Porção sulfonamida como grupo ativadorforam tratados com sulfonil azidas (29,2) na presença de [RuCl2(p-</p><p>cimeno)]2 (5 mol%), AgSbF6 (20 mol%) e aditivo AgOAc (50 mol%) em</p><p>DCE a 80 ° C por 10 h para proporcionar Indolinas substituídas por 7-</p><p>sulfonamida (29,3) com bons rendimentos (Esquema 29).</p><p>Machine Translated by Google</p><p>Esquema 22. Sulfonamidação de CeH catalisada ou mediada por Cu para a síntese de heterociclo contendo sulfonamida.</p><p>Tetraedro 76 (2020) 131662S. Mondal e S. Malakar</p><p>12</p><p>muitas sínteses orgânicas, como em produtos farmacêuticos, agroquímicos e</p><p>plastificantes, etc. [97e102]. Como preocupação, a alquilação/arilação de derivados</p><p>de sulfonamida é de importância fundamental.</p><p>Em 2014, Li et al. exploraram que o complexo de irídio solúvel em água (Cp*</p><p>¼ h5 -pentam- {Cp*Ir-[6,6'-(OH)2bpy](H2O)}[OTf]2 etilciclopentadienil,</p><p>bpy ¼ 2,20 -bipiridina) era catalisador muito eficiente para a alquilação de derivados</p><p>de sulfonamida com álcoois em água [103]. A presença de unidades OH no ligante</p><p>bpy foi crucial para a atividade catalítica do complexo de irídio. Na presença do</p><p>catalisador 35.3 (1 mol%) e Cs2CO3 (0,1 equiv.), as reações de 35.1 com 35.2</p><p>foram realizadas a 120°C em água (1 mL) durante 15 h para gerar os derivados</p><p>de sulfonamida N-alquilados 35,4 em rendimentos bons a excelentes (Esquema</p><p>35).</p><p>Além disso, Bisz e Szostak demonstraram que a sulfonamida atua como um</p><p>dos grupos ativadores mais reativos para o acoplamento cruzado alquilativo</p><p>catalisado por ferro e também investigaram que o grupo sulfonamida está</p><p>preparado para aplicações como um grupo ativador sem traços (96). Uma</p><p>variedade de benzossulfonamidas (34.3) foram preparadas pelo acoplamento</p><p>cruzado C (sp2 ) -C (sp3 ) catalisado por ferro de clorobenzosulfonamidas</p><p>eletronicamente e estericamente variadas (34.1) com reagentes de alquil Grignard</p><p>contendo b-hidrogênio (34.2) na presença do ligante NMP (N-metil-2-pirrolidona)</p><p>(Esquema 34).</p><p>6,5% molar de complexos [(COD) Ir (NHC) Cl] (NHC = N-car-bene heterocíclico)</p><p>(33,2) sob D2 (balão) em DCM por 2 h à temperatura ambiente para produzir</p><p>produtos (33,3) em bom para excelentes rendimentos (Esquema 33).</p><p>3.2. Alquilações/arilações de sulfonamida Uma alquilação intermolecular de complexos de sulfonamida com</p><p>tricloroacetimidatos sob condições térmicas também foi relatada por Chisholm e</p><p>Wallach [104]. A sulfonamida não substituída foiA sulfonamida alquilada/arilada estabelece uma estrutura principal em</p><p>Machine Translated by Google</p><p>Esquema 23. Reação de três componentes catalisada por Cu de tetrafluoroboratos de arildiazônio, SO2</p><p>e N-cloraminas para a síntese de derivados de sulfonamidas aromáticas.</p><p>Esquema 24. Reação de três componentes catalisada por Cu de trietoxissilanos, SO2 e hidrazinas para</p><p>a síntese de complexos de N-aminossulfonamida.</p><p>Tetraedro 76 (2020) 131662S. Mondal e S. Malakar</p><p>Esquema 25. Reação de três componentes catalisada por Cu de ácido borônico, amina e SO2 para a síntese de Sulfonamida.</p><p>13</p><p>Uma N-arilação direta de derivados de sulfonamida promovida por cobre com</p><p>sulfinatos de sódio via via dessulfitativa foi demonstrada por An e colaboradores</p><p>(106). Quando derivados de sulfonamida (38,1) e arilsulfinatos de sódio (38,2) foram</p><p>aquecidos a 120 C em DMSO por 12 h na presença de CuCl2 (50 mol%), K2CO3 (2</p><p>equivalentes) e peneiras moleculares em pó, produziram produtos arilados 38,3 com</p><p>bons rendimentos (Esquema 38). Experimentos de controle foram estudados para</p><p>compreender a via mecanística que suporta a interação de troca aniônica.</p><p>Uma a-arilação do tipo Negishi catalisada por paládio de derivados de</p><p>sulfonamida (40.1) com uma ampla gama de brometos de arila (40.2) também foi</p><p>desenvolvida por Knauber e Tucker usando 2,2,6,6-tetrametilpiperidina.ZnCl.LiCl</p><p>como um base, Pd (dba) 2 como catalisador e ligante XPhos em THF para a síntese</p><p>dos complexos de benzil sulfonamida monoarilados a-ramificados desejados (40.3)</p><p>com bons rendimentos (Esquema 40) [108]. Os brometos de arila simples foram</p><p>convertidos durante a noite a 60°C em THF, enquanto os brometos de heteroarila</p><p>foram eficientemente acoplados em 2 horas a 130°C em um reator de micro-ondas.</p><p>Além disso, muito recentemente, Qin et al. usaram CuBr2 como um catalisador</p><p>eficiente para o acoplamento entre sulfonamida com alquilamina para a síntese bem-</p><p>sucedida de (E) -N-sulfonilformamidina [109]. Nas condições ótimas, ou seja, quando</p><p>os derivados de sulfonamida 41.1 foram empregados com 2 equivalentes de</p><p>alquilaminas 41.2, na presença de 20% molar de CuBr2 em DMSO a 100 C por 24</p><p>h, o produto desejado (E)-41.3 foi obtido como único (E )-estereoisômero com bons</p><p>rendimentos (Esquema 41).</p><p>foi muito crucial para esta transformação. Tratamento dos compostos 37.1 e 37.2</p><p>com acetato de paládio (5%) como catalisador, 1,5 equiv.</p><p>Fu et al. desenvolveram arilações e alquenilações de Negishi estereoconvergentes</p><p>catalisadas por níquel de complexos de a-bromossulfonamida (39.1) com uma série</p><p>de parceiros de reação (39.2) na presença de 10% de catalisador NiCl2.glyme e 13%</p><p>de ligante quiral (39.3) em THF a 20 C a obter os produtos de acoplamento</p><p>desejados (39.4) com ee e rendimentos muito bons (Esquema 39) [107].</p><p>Selecionefluor {1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]oc-tano</p><p>bis(tetrafluoroborato)} como oxidante e 2 equiv. o ácido meta-anessulfônico como</p><p>um aditivo no solvente de acetato de etila a 50°C deu os compostos 37.3 com bons</p><p>rendimentos com excelentes estereosseletividades do tipo E (Esquema 37).</p><p>a quantidade estequiométrica de ácido metanossulfônico como aditivo</p><p>verificou-se que sofre bem a alquilação, mas a sulfonamida N-substituída não foi</p><p>eficazmente alquilada. Com a adição em porções de imidatos 36.2 durante 2,5 h em</p><p>solução de refluxo de complexos de sulfonamida 36.1 em THF e refluxo adicional</p><p>até um total de 18 h, proporcionou os derivados de sulfonamida alquilados 36.3 com</p><p>rendimentos bons a excelentes (Esquema 36).</p><p>Em 2015, Hu et al. desenvolveram uma reação estereosseletiva do tipo aza-</p><p>Wacker catalisada por paládio entre olefinas deficientes em elétrons e derivados de</p><p>N-alquilsulfonamida [105]. A presença de</p><p>Moura-Letts et al. demonstraram que a reação de aldeídos e derivados de</p><p>sulfonamida pode ser utilizada para a síntese de sul-fonilamidonitrilas com rutilo</p><p>(TiO2 em sua forma natural) como catalisador reciclável</p><p>[111]. Derivados de</p><p>sulfonamida (43.1), aldeídos (43.2) e rutilo foram misturados em H2O e então NaCN</p><p>foi adicionado como um</p><p>Além disso, Manolikakes et al. descreveram a síntese enantiosseletiva de três</p><p>componentes catalisada por paládio de a-arilglicinas (42,5) com altos rendimentos e</p><p>excelentes enantiosseletividades a partir de derivados de sulfonamida (42,1),</p><p>derivados de ácido glioxílico (42,2) e ácidos aril borônicos (42,3) na presença de</p><p>10% em mol Pd(TFA)2 como catalisador, 15 mol% de ligante Box quiral (42.4) em</p><p>nitrometano a 40 C por 64 h (Esquema 42) [110].</p><p>Machine Translated by Google</p><p>Tetraedro 76 (2020) 131662</p><p>Esquema 27. Reação de sulfamidação intermolecular catalisada por Rh para a síntese de sulfonamida.</p><p>Esquema 26. Amidação de CeH aromático dirigida por N-quelante catalisada por Rh para a síntese de heterociclo contendo sulfonamida.</p><p>S. Mondal e S. Malakar</p><p>Esquema 28. Formação de N-arilsulfonamida catalisada por Fe.</p><p>Esquema 29. Amidação C7 catalisada por Ru de ligações indolina CeH.</p><p>14</p><p>derivados de enina (44.4) pela mesma sequência de reações, ou seja, via</p><p>formação de sulfonamida alênica, rearranjo sulfonil seguido por</p><p>demonstraram uma síntese catalisada por Cs2CO3 de pirróis substituídos</p><p>por b-sulfonilmetil (44,5) a partir de 3-aza-1,5 protegido por N-sulfonil</p><p>são arte limitada, mas muito bonita, em síntese orgânica. Em 2013, Zhan</p><p>pirazol (44.3) a partir de derivados de sulfonilhidrazona N-propargílicos</p><p>é importante mencionar que em relatório anterior, Wan et al.</p><p>(44.1) via formação de sulfonamida alénica (44.2), rearranjo sulfonil seguido</p><p>de ciclização (Esquema 44, eq. 1) [112]. Aqui está</p><p>Solução 4 M em água e agitada durante 3e6 h para sintetizar</p><p>sulfonilamidonitrilas (43.3) com rendimentos bons a excelentes (Esquema 43).</p><p>e outros. desenvolveram uma síntese catalisada por DMAP de 4-sulfonil-1H-</p><p>3.3. Rearranjo de derivados de sulfonamida</p><p>Reações de sulfonilação através do rearranjo de grupos sulfonil</p><p>Machine Translated by Google</p><p>Esquema 30. Funcionalização de CeH catalisada por Ru com cetona como grupo diretor para a síntese de derivados de sulfonamida.</p><p>Esquema 31. Olefinação oxidativa de CeH catalisada por Rh.</p><p>Tetraedro 76 (2020) 131662S. Mondal e S. Malakar</p><p>Esquema 32. Olefinação oxidativa catalisada por Rh de N-sulfonil alilaminas.</p><p>Esquema 33. O-deuteração catalisada por Ir de derivados primários de sulfonamida.</p><p>15</p><p>Maulide et al. conseguiu uma síntese de derivados de imidazol</p><p>(46.3) através da adição de nitrilas (46.2) a 2-[(metil)Além disso, um rearranjo 1,3 do grupo sulfonil em N-allenil-</p><p>N-siloxissulfonamidas (45.1) através da formação de nitrosoalenos</p><p>(45.2) como intermediário foi alcançado por Tanimoto e</p><p>colaboradores na presença de 1,2 equiv. de TBAB e 1,5 equiv. de</p><p>AcOH em THF para fornecer enoximas de a-sulfonil (45.3) com</p><p>rendimentos muito bons (Esquema 45) [115].</p><p>ciclização (Esquema 44, eq. 2) [113]. Aqui também vale a pena</p><p>mencionar que Hsung, Zhang e colaboradores também relataram a</p><p>síntese de a-sulfonil nitrilas (44.8) via rearranjo 1,3-sulfonil de alil</p><p>ceteniminas (44.7), que são formadas in situ por um rearranjo</p><p>térmico aza-Claisen de N-alil-N-sulfonil inamidas (44.6) (Esquema</p><p>44, eq. 3) [114].</p><p>Machine Translated by Google</p><p>Esquema 36. Alquilação de sulfonamida com tricloroacetimidato.</p><p>Esquema 38. Arilação dessulfitativa promovida pelo cobre de derivados de sulfonamida com arilsulfinatos de sódio.</p><p>Esquema 37. Reação do tipo Aza-Wacker entre olefinas e derivados de N-alquilsulfonamida.</p><p>16</p><p>Esquema 34. Acoplamento cruzado catalisado por Ir de derivados de sulfonamida com reagentes de alquil Grignard.</p><p>Esquema 35. N-Alquilação de derivados de sulfonamida com álcoois em água.</p><p>Tetraedro 76 (2020) 131662S. Mondal e S. Malakar</p><p>que foram usados em transformações orgânicas cruciais. Recentemente, um</p><p>aminodiarilsulfonas (47,4) em rendimentos muito elevados por rearranjo 1,3</p><p>mediado por ácido de Brønsted de N-alquil-N-arilbenzenossulfona-midas</p><p>(47,3) (Esquema 47, eq. 2) [118].</p><p>Além das aplicações sintéticas da sulfonamida discutidas acima, existem</p><p>algumas aplicações mais importantes da sulfonamida</p><p>abordagem muito simples e prática para a síntese de sufonil</p><p>derivados de sulfonil-3-sulfonamidoindol (47,2) em bons rendimentos</p><p>3.4. Outras aplicações sintéticas de sulfonamida</p><p>(Esquema 47, eq. 1) [117]. Também sintetizamos uma série de 2-</p><p>fração usando fluoreto de tetra-n-butilamônio (TBAF) para fornecer 2-</p><p>fluoretos de derivados de sulfonamida é relatado por Cornella e</p><p>Pérez-Palau [ 119]. Derivados de sulfonamida (48.1) reagem com Pyry-</p><p>sulfonilamido]amidas acéticas (46.1), seguido pelo rearranjo</p><p>do grupo sulfonil (Esquema 46) [116].</p><p>Muito recentemente, Moriyama e Watanabe realizaram uma sulfonilação</p><p>CeH de derivados de 3-bissulfonimidoindol N-protegidos (47.1)</p><p>através de um rearranjo 1,3 de um grupo sulfonil em uma bissulfonimida</p><p>Machine Translated by Google</p><p>Willis et al. também estudaram a síntese de sulfonas (49.3) pelas</p><p>reações de derivados de dialquil-N-aminossulfonamida (49.1) com uma</p><p>gama de eletrófilos (49.2) empregando dois métodos complementares</p><p>(Esquema 49) [120]. O Método II proporcionou uma reação muito mais</p><p>limpa para a síntese de sulfonas a,b-insaturadas e arilsulfonas.</p><p>BF4 e MgCl2 para formar cloretos de sulfonila, que foram convertidos</p><p>in situ em fluoretos de sulfonila (48.2) na presença de KF (Esquema 48).</p><p>Além disso, Song, Li e colaboradores desenvolveram cascatas</p><p>oxidativas de 1,2-arilmetilação de derivados de acrilsulfonamida (50.1)</p><p>com peróxido de di-terc-butila (DTBP) (50.2) em PhCl sob atmosfera</p><p>de argônio a 120 C por 5 h proporcionou os produtos desejados 50,3 em</p><p>Esquema 41. Acoplamento catalisado por cobre de derivados de sulfonamida com alquilaminas.</p><p>Esquema 42. Síntese de três componentes catalisada por paládio de a-arilglicinas.</p><p>Esquema 43. O rutilo promoveu a síntese de sulfonilamidanitrila a partir de sulfonamida.</p><p>17</p><p>Esquema 39. Arilação estereoconvergente de Negishi de complexos de a-bromossulfonamida.</p><p>Esquema 40. A-arilação do tipo Negishi catalisada por paládio de derivados de sulfonamida com brometos de arila.</p><p>Tetraedro 76 (2020) 131662S. Mondal e S. Malakar</p><p>Machine Translated by Google</p><p>Esquema 44. Rearranjo de derivados de alquinilsulfonamida.</p><p>Esquema 45. Rearranjo de derivados de alenil sulfonamida.</p><p>Tetraedro 76 (2020) 131662S. Mondal e S. Malakar</p><p>Esquema 46. Rearranjo de derivados de sulfonamida envolvendo a adição de nitrilas.</p><p>18</p><p>A adição do radical metila através da ligação dupla CeC em 50.1 fornece</p><p>os radicais 50.4, seguido pela 5-ispo-ciclização intramolecular, que</p><p>fornece os intermediários 50.5. Os intermediários 50.5 são então</p><p>convertidos nos intermediários radicais amidil 50.6 via dessulfonilação.</p><p>Finalmente, a abstração de hidrogênio dos intermediários 50.6 produz o</p><p>produto desejado 50.3 (Esquema 50b).</p><p>rendimentos moderados a bons (Esquema 50a) [121]. Mecanisticamente,</p><p>o DTBP (50.2) gera prontamente radical metila e acetona sob aquecimento.</p><p>acoplamento dessulfitativo intramolecular de CeN catalisado para a</p><p>síntese</p><p>de aminas aromáticas [122]. Este método pode ser aplicado para</p><p>a síntese de dialquil arilaminas, alquil diarilaminas e triarilaminas. Quando</p><p>os complexos de sulfonamida 51.1 foram tratados com 10% molar de</p><p>Ni(COD)2 como catalisador, 1,5 equiv. NaOt Bu como base, 20% molar</p><p>de IPr.HCl como ligantes de NHC e uma quantidade catalítica de ácido de</p><p>Lewis, BPh3 em Xileno a 60°C, os produtos dessulfitativos 51,2 foram</p><p>obtidos com bons rendimentos (Esquema 51). Aqui é importante notar que</p><p>o uso da quantidade catalítica de BPh3 permite que a transformação</p><p>ocorra sob condições muito mais suaves (60 C) em comparação com</p><p>reações de acoplamento de CeN relatadas anteriormente por extrusão de</p><p>CO ou CO2 (160e180 C).</p><p>4. Aplicações biológicas da sulfonamida</p><p>Durante a preparação deste artigo de revisão, apareceu na web um</p><p>artigo interessante de Lian et al. que demonstrou níquel-</p><p>Desde a descoberta do primeiro medicamento sulfonamida - Prontosil</p><p>em 1932, que mostrou atividade antibacteriana, os medicamentos</p><p>sulfonamidas estão assumindo uma posição prodigiosa no mercado de</p><p>medicamentos ainda hoje. Eles possuem enorme apelo no campo biológico</p><p>por suas imensas atividades multifuncionais que incluem antibacteriana,</p><p>antitumoral, anticancerígena, antifúngica, antitireoidiana, diurética, hipoglicemia e</p><p>Machine Translated by Google</p><p>Em 2014, Tripathi et al. projetou e sintetizou uma série de romances</p><p>54 mostraram atividades anticancerígenas, antibacterianas e antifúngicas</p><p>significativas (Fig. 4). A partir de um estudo de acoplamento molecular, foi revelado que</p><p>[125]. A maioria dos compostos recém-sintetizados mostrou atividade anticancerígena</p><p>significativa e alguns deles mostraram notável atividade anticancerígena.</p><p>Derivados de aminocicloalquilsulfonamida 2-substituídos e estudados</p><p>linha (MCF-7). E os compostos 55a, 55b e 55e exibiram atividade antibacteriana</p><p>contra bactérias gram-negativas (Klebsiella pneumoniae) (Fig. 5). Como discutido</p><p>nos exemplos acima, o</p><p>foi confirmado através de um experimento de acoplamento molecular.</p><p>derivados e testaram seus efeitos anti-leishmania e in vitro in vivo e in vitro</p><p>Recentemente, Hussein, Ahmed e colaboradores projetaram e sintetizaram</p><p>novos derivados de 2-(arilamino)acetamida e N-arilacetamida contendo porções</p><p>sulfonamida e estudaram seus</p><p>e agentes antimicrobianos [126]. Entre as sulfonamidas sintetizadas, os compostos</p><p>55a, 55c e 55d exibiram proficientemente</p><p>(Fig. 6) [127].</p><p>4.1. Sulfonamida como agentes terapêuticos</p><p>contra Trypanosoma brucei, Baell e Keller et al. descobriu que o</p><p>cepas falciparum 3D7 e K1 (124). Entre os compostos selecionados, o composto 53</p><p>mostrou atividade antimalárica promissora</p><p>quais eles mostraram essas atividades.</p><p>propriedades anti-HIV [3]. Muitos novos desenvolvimentos destes prolíficos</p><p>Recentemente, Brabander et al. desenvolveram terapêuticas de pequenas</p><p>moléculas sintetizando análogos de TASIN-1 (56), que visam especialmente</p><p>e parasitas Trypanosoma (Fig. 2).</p><p>Glicosídeo fenil butenonil ligado a C contendo porção sulfonamidal</p><p>os compostos recém-sintetizados têm boas interações de ligação</p><p>mecanismo de ação também através da inibição do DHFR que</p><p>suas atividades fungicidas contra diferentes cepas de Botrytis ciner-eal e Pyricularia</p><p>grisea (128). Entre os recém-sintetizados</p><p>grupo, por exemplo sulfonamida 57, foram selecionados como o melhor ativo</p><p>atividades antitripanocidas [123]. Entre os compostos testados,</p><p>atividades antibacterianas e antifúngicas também. Por exemplo, composto</p><p>atividade antimicrobiana e anticancerígena contra linhas celulares de carcinoma</p><p>pulmonar humano (A-549) e carcinoma de mama humano (MCF-7)</p><p>atividades citotóxicas eficazes contra a célula humana do câncer de mama</p><p>Li, Cui e colegas de trabalho projetaram e sintetizaram uma nova série de</p><p>Em 2013, Gonzalez-Rosende e colaboradores sintetizaram uma série de novos</p><p>benzenos e N-naftalenossulfonamidas N-substituídos.</p><p>A dissulfonamida de tetrahidroisoquinolina 58 pode ser um composto líder para</p><p>atividade antitripanocida (Fig. 8) [129]. Depois de obter o</p><p>contra ambas as cepas com alto índice de seletividade e baixa citotoxicidade (Fig.</p><p>3).</p><p>oncogenótipos e mostrou atividade contra câncer colorretal</p><p>medicamentos foram alcançados recentemente e esta revisão abrange</p><p>principalmente os desenvolvimentos durante o período 2013-2019.</p><p>Debbabi et al. também introduziu uma série de novos derivados de piridina-N-</p><p>etil-N-metilbenzeno sulfonamida como promissores anticancerígenos</p><p>A triagem de alto rendimento (HTS) de 87.926 compostos</p><p>e testaram suas atividades antimaláricas in vitro contra Plasmodium</p><p>compostos para mostrar atividades fungicidas eficazes (Fig. 7).</p><p>compostos, sulfonamidas contendo 2-clorotiazol-5-il-metil</p><p>com os sítios ativos da diidrofolato redutase (DHFR) através</p><p>52a e 52b mostraram atividade in vivo promissora contra Leishmania</p><p>Esquema 47. 1,3-Rearranjo de complexos de sulfonamidas.</p><p>Esquema 48. Síntese de fluoretos de sulfonila a partir de derivados de sulfonamida.</p><p>Tetraedro 76 (2020) 131662S. Mondal e S. Malakar</p><p>19</p><p>Esquema 49. Síntese de derivados de sulfona a partir de derivados de sulfonamida.</p><p>Machine Translated by Google</p><p>Esquema 51. Acoplamento CeN dedulfitativo catalisado por níquel.</p><p>Figura 4. Sulfonamida como potente agente anticancerígeno, antibacteriano e antifúngico.</p><p>Figura 2. Sulfonamidas como potentes agentes antileishmania e antitripanocidas.</p><p>Esquema 50. 1,2-arilmetilação oxidativa de derivados de acrilsulfonamida.</p><p>Figura 3. Sulfonamida como potente agente antimalárico.</p><p>Tetraedro 76 (2020) 131662S. Mondal e S. Malakar</p><p>20</p><p>Machine Translated by Google</p><p>Recentemente, Rescourio et al. desenvolveram um derivado de</p><p>sulfonamida 61 contendo um farmacóforo de ácido a-hidroxifenilacético</p><p>que é um potente inibidor de McI-1 com boa propriedade farmacocinética</p><p>e excelente eficácia in vivo em um modelo de xenoenxerto de mieloma</p><p>múltiplo OPM-2 (Fig. 11) (136).</p><p>Brnardic et al. e Pero et al. projetaram as pirrolidina sulfonamidas 60a, 60b</p><p>como antagonistas eficazes do TRPV4 (Fig. 10) [134,135].</p><p>4.2. Sulfonamida com atividade anti-anidrase carbônica</p><p>As Janus quinases (JAKs) são alvos atraentes para os desenvolvedores</p><p>para o tratamento de uma série de indicações terapêuticas, incluindo</p><p>câncer e doenças autoimunes [130e132]. Ao pesquisar inibidores de</p><p>JAK3 como agentes terapêuticos para o tratamento de doenças autoimunes</p><p>e inflamatórias, Casimiro-Garcia et al. descobriram em 2018 que a</p><p>sulfonamida 59 provou ser um inibidor covalente de JAK3 eficiente como</p><p>objetivo estimulante na cura de inúmeras atividades fisiológicas (Fig. 9)</p><p>[133].</p><p>A anidrase metaloenzima-carbônica possui 15 isoformas diferentes</p><p>envolvidas em diversos processos fisiológicos e patológicos, como</p><p>homeostase do pH, diferenciação celular, proliferação e neurotransmissão.</p><p>Posteriormente, a atividade anormal nesses processos leva a diversos</p><p>problemas de saúde. Supuran e Akdemir et al. sintetizou uma série de</p><p>caudas halogeno/metoxifenacetamido contendo sulfonamidas aromáticas</p><p>ou heterocíclicas, das quais os derivados de sulfonamida 62a e 62b</p><p>mostraram</p>