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<p>Manoela Melo MEDPUC 89 – Monitoria Genética</p><p>1 Genoma Humano e Patologia Molecular</p><p>• Nomenclatura ISCN da região cromossômica</p><p>(citogenética clássica)</p><p>o Número do cromossomo</p><p>o q ➝ Braço longo / p ➝ Braço curto</p><p>o Região</p><p>o Banda</p><p>o Sub-banda</p><p>o Masculino ou feminino</p><p>• Imprinting genômico</p><p>o Inativação de regiões específicas nos</p><p>cromossomos de um dos pais</p><p>o Essas regiões não podem estar ativas nos 2</p><p>cromossomos (paterno e materno)</p><p>o Se as 2 estiverem ativas, o bebê é anormalmente</p><p>grande e morre ou mata a mãe (teoria do conflito</p><p>parental)</p><p>o Se os 2 estiverem inativos, o bebê é</p><p>anormalmente pequeno e morre</p><p>o +- 200 genes dos nossos 23.000 sofrem imprint</p><p>• Principais indicações para cariótipo</p><p>o Alterações de crescimento e desenvolvimento</p><p>▪ Atraso no desenvolvimento neuropsicomotor</p><p>▪ Face dismórfica</p><p>▪ Malformações</p><p>▪ Baixa estatura</p><p>▪ Deficiência mental</p><p>▪ Genitália ambígua</p><p>o Natimortos e óbito neonatal</p><p>o Infertilidade e abortos recorrentes</p><p>o Neoplasia</p><p>o História familiar positiva de cromossomopatia</p><p>o Gestação em mulher com idade avançada (>35</p><p>anos)</p><p>• Análise FISH (fluorescence in situ hybridization) ➝</p><p>Hibridização de sondas fluorescentes de DNA que</p><p>se ligam a regiões de complementariedade</p><p>específicas</p><p>o Facilita a organização do cariótipo e a</p><p>identificação de alterações cromossômicas</p><p>o Método caro</p><p>• Mutações cromossômicas = Alterações de partes</p><p>inteiras de cromossomos</p><p>Estruturais</p><p>• Alteração da sequência de genes em um</p><p>cromossomo</p><p>Manoela Melo MEDPUC 89 – Monitoria Genética</p><p>2 Genoma Humano e Patologia Molecular</p><p>➢ Rearranjos desbalanceados</p><p>• Modificam a "dosagem” gênica por perda ou</p><p>acréscimo de uma cópia extra</p><p>• Duplicação</p><p>o Cópia extra da região</p><p>o Duplicação em tandem ➝ Mantém a sequência</p><p>do cromossomo (a região duplicada fica junto com</p><p>a original)</p><p>o Duplicação insercional ➝ Ocorre inversão de</p><p>sequências (a parte duplicada se insere em outra</p><p>região do cromossomo)</p><p>o Síndrome de Down parcial ➝ Duplicação de uma</p><p>região do cromossomo 21</p><p>• Deleção</p><p>o Perda de parte de um braço cromossômico</p><p>o O fragmento acêntrico (sem o centrômero) é</p><p>perdido</p><p>o O efeito depende da extensão</p><p>o Intersticial (no meio do cromossomo) ou terminal</p><p>(nas extremidades dos cromossomos)</p><p>o Síndrome de Cri du Chat</p><p>▪ Aproximadamente 20 genes afetados</p><p>▪ Última porção do braço curto do cromossomo 5</p><p>▪ Face arredondada, choro característico (miado</p><p>de gatos), microcefalia, retardo</p><p>➢ Rearranjos balanceados</p><p>• Modificam a ordem dos genes no cromossomo</p><p>• Inversão</p><p>o Quebra, giro de 180° e reinserção</p><p>o Pericêntrica ➝ Inversão de um fragmento dentro</p><p>de um mesmo braço</p><p>o Paracêntrica ➝ Inversão de um fragmento que</p><p>abrange o centrômero</p><p>o Ocorre a formação de uma alça de inversão no</p><p>momento do pareamento entre cromossomos</p><p>homólogos</p><p>Manoela Melo MEDPUC 89 – Monitoria Genética</p><p>3 Genoma Humano e Patologia Molecular</p><p>o Síndrome da Inversão Pericêntrica do</p><p>Cromossomo 9</p><p>▪ Deficiência intelectual, malformações</p><p>congênitas (anomalias cardíacas, renais ou</p><p>craniofaciais), infertilidade</p><p>▪ Comum em casos de síndrome de Turner</p><p>• Translocação</p><p>o Recíproca ➝ Troca de fragmentos acêntricos</p><p>entre cromossomos por quebras simultâneas</p><p>▪ Pode gerar deleção ou duplicação</p><p>▪ Leucemia Mieloide Crônica</p><p>- Translocação recíproca entre os cromossomos</p><p>9 e 22</p><p>- Formação do cromossomo Filadélfia (Ph),</p><p>geralmente o 22</p><p>- Fusão do gene BCR (cromossomo 22) com o</p><p>ABL1 (cromossomo 9) ⇢ Criação de um novo</p><p>gene (BCR-ABL1) ⇢ Proteína oncogênica</p><p>o Não recíproca</p><p>▪ A parte do cromossomo A vai para o B, mas a</p><p>parte do B se perde (não vai para o A, sofre</p><p>deleção)</p><p>o Robertsoniana ➝ Ocorre entre cromossomos</p><p>acrocêntricos (centrômero na extremidade)</p><p>humanos (13, 14, 15, 21, 22)</p><p>▪ 2 cromossomos acrocêntricos quebram na</p><p>região do centrômero</p><p>▪ Ocorre a fusão cêntrica (fusão entre as 2 partes</p><p>com centrômero dos cromossomos quebrados)</p><p>- Forma-se um cromossomo dicêntrico,</p><p>estável na mitose</p><p>- Se for no 21 com 14, pode gerar síndrome</p><p>de Down</p><p>▪ Os 2 fragmentos acêntricos (sem centrômero,</p><p>menores) são perdidos</p><p>Manoela Melo MEDPUC 89 – Monitoria Genética</p><p>4 Genoma Humano e Patologia Molecular</p><p>▪ Pode ocorrer a fusão entre as porções</p><p>acrocêntricas dos 2 cromossomos de mesmo n°</p><p>(homólogos), formando um isocromossomo (Se</p><p>ocorrer no 21 de um dos gametas, pode gerar</p><p>síndrome de Down)</p><p>Numéricas</p><p>• Alteração no número de cromossomos</p><p>• Responsáveis por 50% dos abortamentos do 1°</p><p>trimestre</p><p>• A prevalência de muitas das síndromes apresenta</p><p>íntima relação com a idade materna</p><p>• É possível que uma síndrome ocorra por</p><p>responsabilidade paterna, mas é mais raro ➝</p><p>Espermatozoides alterados não saem do lugar (+</p><p>pesados, com problemas de mobilidade), portanto</p><p>não chegam à etapa da fertilização</p><p>• Euploidias</p><p>o Alteração do conteúdo genômico total (na ploidia,</p><p>conjuntos genômicos) do indivíduo (3n, 4n, ...)</p><p>o Levam geralmente ao aborto no 1° trimestre</p><p>o Sem influência da idade materna</p><p>o Triplodia (3n)</p><p>o Poliploidia (4n, 5n, ...)</p><p>• Aneuploidias</p><p>o Aumento/diminuição do n° de 1 tipo de</p><p>cromossomos (presença de cromossomos</p><p>específicos a mais ou a menos no cariótipo)</p><p>➢ Síndrome de Patau</p><p>• Trissomia do 13 (47, XY + 13 ou 47, XX + 13)</p><p>• 1 a cada 5.000 nascimentos (aumento com a idade</p><p>materna)</p><p>• 45% morrem antes do 1° mês</p><p>o 90% antes dos 6 meses</p><p>o Mais 5% antes dos 3 anos</p><p>• Retardo mental e motor, microcefalia, anoftalmia ou</p><p>microftalmia, nariz achatado, lábio e/ou palato</p><p>Manoela Melo MEDPUC 89 – Monitoria Genética</p><p>5 Genoma Humano e Patologia Molecular</p><p>fendido, orelhas dismórficas e de baixa</p><p>implantação, surdez, mãos e pés com polidactilia</p><p>➢ Síndrome de Edwards</p><p>• Trissomia do 18 (47, XY + 18 ou 47, XX + 18)</p><p>• 1 a cada 8.000 nascimentos (aumento com a idade</p><p>materna)</p><p>• 95% sofrem aborto espontâneo</p><p>• Indicador maior e flexionado sobre o dedo médio,</p><p>dedo mínimo flexionado sobre o anular, genitais</p><p>externos anormais, anomalias renais, mãos</p><p>fortemente fechadas, pés em cadeira de balanço,</p><p>orelhas dismórficas e de baixa implantação, retardo</p><p>mental e de crescimento</p><p>➢ Síndrome de Down</p><p>• Trissomia livre do 21 ou translocação do 21 com o</p><p>14</p><p>• 47, XY + 21 OU 47, XX + 21</p><p>Manoela Melo MEDPUC 89 – Monitoria Genética</p><p>6 Genoma Humano e Patologia Molecular</p><p>• Descrita em 1866 por Langdon Down (médico</p><p>inglês)</p><p>• 1 a cada 1.600 (aumento com a idade materna</p><p>1/350 aos 35 anos)</p><p>o Quanto menor o cromossomo, + fácil de sofrer</p><p>uma síndrome (tirando o x, dificilmente uma</p><p>síndrome nulissômica/trissômica ocorrerá por um</p><p>cromossomo muito grande) - 21 é pequeno</p><p>➢ Síndrome de Turner</p><p>• Monossomia do X (45, X)</p><p>• 1 a cada 2500 indivíduos do sexo feminino</p><p>• Grande chance de também possuir inversão</p><p>pericêntrica do 9 ➝ Pode ser responsável por parte</p><p>dos sintomas</p><p>➢ Síndrome de Klinefelter</p><p>• Trissomia do par sexual (47, XXY)</p><p>Manoela Melo MEDPUC 89 – Monitoria Genética</p><p>7 Genoma Humano e Patologia Molecular</p><p>• Homem com corpúsculo de Baar (um X fica inativo</p><p>e condensado)</p><p>• 1 a cada 500 recém-nascidos do sexo masculino</p><p>(aumento com a idade materna)</p><p>• Estatura elevada, braços longos, retardo,</p><p>ginecomastia, menos pelos no corpo, micropênis</p><p>➢ Condição Duplo Y – Síndrome de Jacobs</p><p>• Trissomia do Par Sexual (47, XYY)</p><p>• Espermatozoide com 2 cromossomos Y</p><p>• Não torna o espermatozoide muito mais lento</p><p>porque 2 Y equivalem a um X em tamanho</p><p>• 1 a cada 800 recém-nascidos masculinos</p><p>• Retardo mental moderado, comportamento</p><p>agressivo, anormalidades eletroencefálicas,</p><p>orelhas anormais, subfertilidade,</p><p>dedos longos,</p><p>estatura elevada, testosterona (gene SRY no</p><p>cromossomo y ⇢ Androgênios e testículos ⇢ +</p><p>Agressividade)</p><p>Manoela Melo MEDPUC 89 – Monitoria Genética</p><p>8 Genoma Humano e Patologia Molecular</p><p>➢ Condição Triplo X</p><p>• Trissomia do X (47, XXX)</p><p>• Mulher com 2 corpúsculos de Baar</p><p>• 1 a cada 1000 recém-nascidos do sexo feminino</p><p>• Retardo mental leve (65% dos casos), dificuldades</p><p>verbais e na memória de curto prazo, falta de</p><p>coordenação motora leve, desatenção, esterilidade</p><p>em alguns casos</p><p>Cromossomo 15</p><p>• Relacionado a alterações cerebrais</p><p>➢ Conceitos importantes</p><p>• Dissomia uniparental = São recebidas 2 cópias da</p><p>mão ou do pai (não disjunção dos cromossomos na</p><p>meiose dos gametas) ⇢ Trissomia ⇢ No processo</p><p>de reparação (sistema de resgate), em vez de ser</p><p>retirado um dos cromossomos que estão</p><p>duplicados, pode ser retirado o que é diferente ⇢</p><p>O feto fica com 2 cópias do mesmo parental</p><p>daquele cromossomo, e nenhuma do outro</p><p>• Imprinting genômico é a inativação de uma região</p><p>específica no cromossomo materno ou paterno</p><p>para evitar sobrecarga de dose</p><p>o As síndromes acontecem quando são deletadas</p><p>as parcelas dos cromossomo que possuem a</p><p>região ativa, porque não há compensação pelo</p><p>outro, já que está imprintado (possui aquela</p><p>região inativa)</p><p>o Região de Prader-Willi está ativa nos</p><p>cromossomos paternos e inativas (imprintadas)</p><p>no materno e a de Angelman está imprintada no</p><p>paterno e ativa no materno</p><p>Manoela Melo MEDPUC 89 – Monitoria Genética</p><p>9 Genoma Humano e Patologia Molecular</p><p>o Já tentaram fazer embriões somente com</p><p>material genético da mãe ou do pai e não deu</p><p>certo, porque é necessária a combinação dos</p><p>imprintings</p><p>➢ Síndrome de Prader-Willi</p><p>• Ocorre por deleção no cromossomo 15 q11-q13</p><p>paterno (fica só com o materno, no qual essa região</p><p>está imprintada/inativa), dissomia uniparental</p><p>materna (fica com 2 maternos, nos quais essa</p><p>região está inativa) ou problema de imprinting</p><p>(região imprintada também no cromossomo</p><p>paterno, no qual deveria estar ativa)</p><p>o 1 a cada 12.000 - 15.000 nascidos</p><p>o Diagnóstico aos 2 anos</p><p>o Obesidade, baixa estatura, mão e pés pequenos,</p><p>retardo mental leve, estrabismo, falta de</p><p>coordenação motora fina</p><p>➢ Síndrome de Angelman</p><p>• Ocorre por deleção no cromossomo 15 q11-q13</p><p>materno (fica só com o paterno, no qual a região</p><p>está inativa), dissomia uniparental paterna (fica</p><p>com 2 paternos, que têm essa região inativa) ou</p><p>problema de imprinting (região imprintada também</p><p>no cromossomo materno, no qual deveria estar</p><p>ativa)</p><p>o 1 a cada 20.000 - 25.000 nascidos</p><p>o Diagnóstico aos 6 meses</p><p>• Deficiência de fala, ataxia da marcha, riso</p><p>frequente, déficit de aprendizagem, dificuldade de</p><p>atenção, locomoção e equilíbrio</p>