Aula - Princípios de Farmacodinâmica

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<p>SANTANA</p><p>Prof. Vinicius Sato</p><p>J a n e i r o - 2 0 2 4</p><p>S E T O R D E M A R K E T I N G</p><p>G R U P O S E R E D U C A C I O N A L</p><p>A P R E S E N T A Ç Ã O :</p><p>Princípios de</p><p>FarmacodinâmicaSUBT Í TU LO</p><p>Farmacodinâmica:</p><p>mecanismos de ação de drogas e interação droga-receptor</p><p>Farmacodinâmica: A disciplina que estuda a interação da</p><p>molécula de fármaco com se alvo biológico (chamado</p><p>genericamente de receptor).</p><p>(Kenakin, 2009)</p><p>Farmacodinâmica</p><p>Efeito x ação da droga: um mesmo efeito pode ser induzido por</p><p>diferentes mecanismos de ação.</p><p>O conhecimento dos efeitos induzidos por uma droga pode</p><p>indicar o caminho para a descoberta de seu mecanismo de ação.</p><p>Droga condição efeito</p><p>pilocarpina normal miose</p><p>fisostigmina normal miose</p><p>pilocarpina s/ gânglio ciliar Miose</p><p>fisostigmina s/ gânglio ciliar s/ efeito</p><p>Alvos para ligação de drogas</p><p>Principais alvos para a ação de fármacos</p><p>a) Enzimas Reversivel</p><p>Irreversivel</p><p>Metildopa, falso substrato da dopa-descarboxilase;</p><p>Enalapril (pró-farmaco)→ enalaprilato (metabólito ativo).</p><p>Aspirina, inibidor irreversível da ciclooxigenase (COX);</p><p>Neostigmina, inibidor reversível da acetilcolinesterase;Exemplos:</p><p>Principais alvos para a ação de fármacos</p><p>a) Canais iônicos</p><p>Exemplos:</p><p>Moduladores:</p><p>Diidropiridinas, inibem a abertura dos canais cálcio;</p><p>Benzodiazepinicos, facilitam a abertura dos canais de cloro.</p><p>Bloquadores:</p><p>Anestésicos locais, bloqueiam canais de sódio;</p><p>Principais alvos para a ação de fármacos</p><p>a) Transportadores</p><p>Exemplos:</p><p>Omeprazol, inibidor da bomba de prótons;</p><p>Antidepressivos tricíclicos, inibem a recaptação de NA e 5-HT;</p><p>Principais alvos para a ação de fármacos</p><p>a) Receptores</p><p>Exemplos:</p><p>Propranolol, antagonista do receptor beta-adrenérgicos;</p><p>Isoprenalina, agonista do receptor beta-adrenérgico;</p><p>Alvos para a ação de drogas</p><p>Outros…</p><p>- Colchicina (tubulina);</p><p>- Imunossupressores (imunofilinas);</p><p>- Anticorpos (citocinas e outros);</p><p>- Quimioterápicos (DNA ou constituintes da parede celular de</p><p>microrganismos);</p><p>Outras ligações inespecíficas: ligações à proteínas plasmáticas</p><p>Receptor x Alvo Farmacológico</p><p>Receptor: Molécula-alvo por meio da qual mediadores</p><p>fisiológicos solúveis – hormônios, neurotransmissores,</p><p>mediadores inflamatórios etc. – produzem seus efeitos</p><p>Alvo farmacológico: qualquer molécula alvo com a qual uma</p><p>molécula de um fármaco tem que se combinar para</p><p>desencadear seu efeito específico</p><p>Na biologia celular: receptores podem ser moléculas de</p><p>superfície que interagem com outras moléculas de superfície</p><p>celular</p><p>Curvas dose-resposta e concentração-efeito</p><p>Lei de Ação das massas: a velocidade de uma reação química é</p><p>proporcional ao produto da concentração dos reagentes</p><p>Interação fármaco-receptor:</p><p>Relação entre concentração e efeito.</p><p>A. J. Clark</p><p>Modelo de ocupação de receptors</p><p>J Physiol 1926.</p><p>Lei de ação das massas: a</p><p>velocidade de uma reação química</p><p>é proporcional ao produto da</p><p>concentração dos reagentes.</p><p>Rang, 2006. British J Pharmacol., 147: S9-S16.</p><p>Agonistas</p><p>Ex.:</p><p>Ligante endógeno: acetilcolina</p><p>Agonista: nicotina</p><p>Raffa et al., 2005. In: Netter’s Illustrated Pharmacology</p><p>Raffa et al., 2005. In: Netter’s Illustrated Pharmacology</p><p>Curvas Concentração - efeito: agonistas</p><p>Emax</p><p>EC50</p><p>ED50</p><p>ED50: A<B<C</p><p>Potência: A>B>C</p><p>Raffa et al., 2005. In: Netter’s Illustrated Pharmacology</p><p>Agonista pleno, agonista parcial e eficácia</p><p>Stephenson, 1956. Br. J. Pharmacol. 11: 379-93.</p><p>Rang et al. 2005. Farmacologia, 5a. ed</p><p>eficácia</p><p>Rang et al. 2005. Farmacologia, 5a. ed</p><p>Kd = k-1/ k+1</p><p>Antagonistas e Antagonismos</p><p>1. Antagonismo químico</p><p>2. Antagonismo farmacocinético</p><p>3. Antagonismo fisiológico</p><p>4. Antagonismo por bloqueio de receptores (competitivo) ou da</p><p>ligação receptor-efetor (não-competitivo)</p><p>Rang et al. 2005. Farmacologia, 5a. ed</p><p>Antagonismo Químico</p><p>Duas substâncias que se</p><p>combinam em solução.</p><p>Ex.:</p><p>Agentes quelantes que se ligam a</p><p>metais pesados e diminuem seus</p><p>efeitos tóxicos (DIMERCAPROL)</p><p>Anticorpos neutralizantes</p><p>(INFLIXIMABE)</p><p>Antagonismo Farmacocinético</p><p>O antagonismo acontece com a</p><p>diminuição da concentração do</p><p>fármaco no seu local de ação</p><p>1. Aumento da biodegradação</p><p>2. Diminuição da absorção</p><p>3. Aumento da excreção</p><p>Antagonismo Fisiológico</p><p>Dois agentes que produzem</p><p>efeitos fisiológicos opostos</p><p>Ex.:</p><p>Histamina e inibidores da</p><p>bomba de prótons no</p><p>estômago</p><p>Antagonismo Fisiológico</p><p>Antagonismo competitivo</p><p>vs</p><p>Antagonismo não-competitivo</p><p>Competitivo</p><p>O antagonista compete pelo</p><p>mesmo sítio de ligação do</p><p>agonista, e assim diminui a</p><p>probabilidade de ligação do</p><p>agonista para que este exerça o</p><p>seu efeito</p><p>Não-competitivo</p><p>O antagonista se liga em sítio</p><p>diferente do agonista, desta</p><p>forma impedindo a ligação do</p><p>agonista ou diminuindo sua</p><p>eficácia.</p><p>Antagonismo Competitivo</p><p>Raffa et al., 2005. In: Netter’s Illustrated Pharmacology</p><p>Antagonismo Não-competitivo</p><p>Ex.: Receptor NMDA</p><p>Antagonismo Reversível x Irreversível</p><p>Rang et al. 2005. Farmacologia, 5a. ed</p><p>Antagonismo Superável Antagonismo Insuperável</p><p>Raffa et al., 2005. In: Netter’s Illustrated Pharmacology</p><p>Receptores de Reserva</p><p>(Reserva de receptores)</p><p>Quando EMÁX é</p><p>atingido com menos de</p><p>100% da ocupação dos</p><p>receptores.</p><p>Ex.:</p><p>Contração muscular</p><p>IC50 e Ki</p><p>IC50 e Ki</p><p>Agonista inverso</p><p>Rang et al. 2005. Farmacologia, 5a. ed</p><p>Agonista inverso</p><p>Rang et al. 2005. Farmacologia, 5a. ed</p><p>Agonista inverso</p><p>Dessensibilização e Taquifilaxia</p><p>Quando o efeito de</p><p>um fármaco diminui</p><p>gradualmente</p><p>quando ele é</p><p>administrado de</p><p>maneira continua</p><p>ou repetida</p><p>Dessensibilização e Taquifilaxia</p><p>Outros termos:</p><p>Tolerância – diminuição mais gradual do efeito de um fármaco</p><p>Refratariedade – usado principalmente em relação à perda da</p><p>eficácia terapêutica</p><p>Resistência a um fármaco – perda de eficácia de antimicrobianos</p><p>ou antineoplásicos</p><p>Dessensibilização e Taquifilaxia</p><p>Causas:</p><p>1. Alteração em receptores</p><p>2. Translocação de receptores</p><p>3. Depleção de mediadores</p><p>4. Aumento da degradação metabólica do fármaco</p><p>5. Adaptação fisiológica</p><p>6. Extrusão ativa do fármaco das células</p><p>Mecanismo de ação de fármacos: transdução de sinais</p><p>Definição</p><p>Características</p><p>Tipos gerais de transdutores de sinais:</p><p>1. Receptor acoplado a canal iônico</p><p>2. Receptor enzimático</p><p>3. Receptor acoplado à proteína G</p><p>4. Receptores nucleares</p><p>Transdução de sinais</p><p>Habilidade das células</p><p>de receber e reagir a</p><p>sinais vindos do outro</p><p>lado da membrana. Estes</p><p>sinais são detectados por</p><p>um receptor específico e</p><p>convertidos em uma</p><p>resposta celular</p><p>Características dos sistemas de transdução de sinais</p><p>Especificidade</p><p>Dessensibilização</p><p>Amplificação</p><p>Integração</p><p>Etapas da transdução de</p><p>sinais</p><p>Poucos mecanismos para a detecção e</p><p>transformação</p><p>Grande número de sinais e variedade de</p><p>respostas</p><p>X</p><p>Tipos gerais de transdutores de sinais</p><p>Tipos gerais de transdutores de sinais</p><p>1. Mecanismos de ação de drogas e interação fármaco-</p><p>receptor</p><p>2. Conceito de Receptor</p><p>3. Alvos proteicos para ligação de fármacos: tipos de</p><p>receptores</p><p>4. Curvas de Concentração-Efeito ou Dose-Resposta</p><p>5. Agonismo e Antagonismo</p><p>Receptores acoplados a Canais iônicos</p><p>Canais</p><p>iônicos</p><p>Um estímulo ao neurônio pré-sináptico produz um</p><p>potencial de ação que se move ao longo do axônio.</p><p>A abertura de um canal de Na+ dependente de voltagem</p><p>permite que o Na+ entre e induza à abertura de outros</p><p>canais adjacentes.</p><p>Quando a onda de despolarização alcança a extremidade</p><p>do axônio, os canais de Ca2+ se abrem para a entrada deste</p><p>íon.</p><p>O resultante aumento da [Ca2+] interna desencadeia a</p><p>liberação exocítica do neurotransmissor dentro da fenda</p><p>pré-sináptica.</p><p>A acetilcolina se liga a um receptor no neurônio pós-</p><p>sinaptico, induzindo à abertura do canal iônico dependente</p><p>de ligante.</p><p>O Na+ e o Ca2+ extracelulares entram através deste canal,</p><p>despolarizando a célula pós-sináptica.</p><p>Tipos gerais de transdutores de sinais</p><p>1. Mecanismos de ação de drogas e interação fármaco-</p><p>receptor</p><p>2. Conceito de Receptor</p><p>3. Alvos proteicos para ligação de fármacos: tipos de</p><p>receptores</p><p>4. Curvas de Concentração-Efeito ou Dose-Resposta</p><p>5. Agonismo e Antagonismo</p><p>Fosforilação de enzimas</p><p>Proteína quinase- transfere o fosfato terminal do ATP para o grupo hidroxil</p><p>da proteína</p><p>Proteína fosfatase- catalisa a remoção do fosfato da proteína por hidrólise</p><p>Proteína</p><p>fosfatase</p><p>Proteína</p><p>quinase</p><p>Fosforilação de enzimas</p><p>Cascata de fosforilação</p><p>É um meio comum de transmitir informação</p><p>Receptores acoplados a enzimas</p><p>Regulação da</p><p>expressão gênica</p><p>pela insulina</p><p>Receptores acoplados a enzimas</p><p>IRS-1, fosforilada pelo receptor</p><p>da insulina, ativa PI-3K, PI-3K</p><p>converte PIP2 em PIP3</p><p>PKB ligada ao PIP3 é fosforilada,</p><p>tornando-se ativa</p><p>PKB estimula a movimentação do</p><p>transportador da glicose Glu T4 da</p><p>membrana de vesículas internas</p><p>para a membrana plasmática,</p><p>aumentando a captação de glicose</p><p>A glicogênio sintase (GS)</p><p>fosforilada pela GSK3 fica na</p><p>sua forma inativa e não</p><p>sintetiza o glicogênio. A</p><p>forma fosforilada da GSK3,</p><p>também a torna inativa, deste</p><p>modo a GS permanece ativa</p><p>A síntese do</p><p>glicogênio a partir</p><p>da glicose é</p><p>acelerada</p><p>Tipos gerais de transdutores de sinais</p><p>1. Mecanismos de ação de drogas e interação fármaco-</p><p>receptor</p><p>2. Conceito de Receptor</p><p>3. Alvos proteicos para ligação de fármacos: tipos de</p><p>receptores</p><p>4. Curvas de Concentração-Efeito ou Dose-Resposta</p><p>5. Agonismo e Antagonismo</p><p>Proteína G</p><p>Na forma inativa o GDP está ligado à proteína G</p><p>Quando há troca de GDP por GTP, a subunidade α se dissocia de β e γ.</p><p>3 componentes: um receptor na membrana plasmática, proteína</p><p>ligante de GDP/GTP, uma enzima que produz um 2º mensageiro</p><p>Receptores ligados à proteína G</p><p>Agonistas que ativam receptores</p><p>ligados à proteínas G</p><p>Receptores ligados à proteína G</p><p>Cafeína,</p><p>teofilina</p><p>Nucleotídio cíclico</p><p>fosfodiasterase</p><p>1- A adrenalina liga-se ao seu</p><p>recptor específico</p><p>2- O receptor ocupado induz o</p><p>deslocamento do GDP ligado</p><p>pelo GTP, ativando a proteína G</p><p>3- A subunidade  desloca-</p><p>se para a adenilil ciclase e a</p><p>ativa</p><p>4- A adenilil ciclase catalisa a</p><p>formação do cAMP</p><p>5- PKA é ativada</p><p>pelo cAMP</p><p>6- A fosforilação das</p><p>proteínas celulares pela PKA</p><p>induz a resposta celular à</p><p>adrenalina</p><p>7- O cAMP é degradado,</p><p>revertendo a ativação da PKA</p><p>5´-AMP</p><p>Cascata da</p><p>adrenalina</p><p>Segundos mensageiros</p><p>AMPc GMPc Diacilglicerol IP3</p><p>Tipos gerais de transdutores de sinais</p><p>1. Mecanismos de ação de drogas e interação fármaco-</p><p>receptor</p><p>2. Conceito de Receptor</p><p>3. Alvos proteicos para ligação de fármacos: tipos de</p><p>receptores</p><p>4. Curvas de Concentração-Efeito ou Dose-Resposta</p><p>5. Agonismo e Antagonismo</p><p>Receptores</p><p>nucleares</p><p>1 - O hormônio (H),</p><p>transportado ligado a</p><p>proteínas séricas até o</p><p>tecido alvo, difunde-se</p><p>através da membrana</p><p>plasmática e liga-se à sua</p><p>proteína receptora</p><p>específica (Rec) no</p><p>núcleo</p><p>2 – A ligação do hormônio</p><p>altera a conformação de</p><p>Rec; ele forma dímeros com</p><p>outros complexos e liga-se a</p><p>regiões regulatórias</p><p>específicas no DNA,</p><p>adjacente a genes</p><p>específicos.</p><p>3 – A ligação regula a</p><p>transcrição de genes,</p><p>aumentando ou</p><p>diminuindo a velocidade</p><p>de formação do RNAm</p><p>4 – Os níveis alterados dos</p><p>produtos gênicos regulados</p><p>pelo hormônio produz a</p><p>resposta celular ao</p><p>hormônio</p><p>Slide 1</p><p>Slide 2</p><p>Slide 3</p><p>Slide 4</p><p>Slide 5</p><p>Slide 6</p><p>Slide 7</p><p>Slide 8</p><p>Slide 9</p><p>Slide 10</p><p>Slide 11</p><p>Slide 12</p><p>Slide 13</p><p>Slide 14</p><p>Slide 15</p><p>Slide 16</p><p>Slide 17</p><p>Slide 18</p><p>Slide 19</p><p>Slide 20</p><p>Slide 21</p><p>Slide 22</p><p>Slide 23</p><p>Slide 24</p><p>Slide 25</p><p>Slide 26</p><p>Slide 27</p><p>Slide 28</p><p>Slide 29</p><p>Slide 30</p><p>Slide 31</p><p>Slide 32</p><p>Slide 33</p><p>Slide 34</p><p>Slide 35</p><p>Slide 36</p><p>Slide 37</p><p>Slide 38</p><p>Slide 39</p><p>Slide 40</p><p>Slide 41</p><p>Slide 42</p><p>Slide 43</p><p>Slide 44</p><p>Slide 45</p><p>Slide 46</p><p>Slide 47</p><p>Slide 48</p><p>Slide 49</p><p>Slide 50</p><p>Slide 51</p><p>Slide 52</p><p>Slide 53</p><p>Slide 54</p><p>Slide 55</p><p>Slide 56</p><p>Slide 57</p><p>Slide 58</p><p>Slide 59</p><p>Slide 60</p><p>Slide 61</p><p>Slide 62</p><p>Slide 63</p><p>Slide 64</p><p>Slide 65</p><p>Slide 66</p><p>Slide 67</p><p>Slide 68</p><p>Slide 69</p><p>Slide 70</p><p>Slide 71</p><p>Slide 72</p>