AULA 3-FARMACODINÂMICA

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<p>Farmacodinâmica</p><p>Mecanismo de ação de drogas nos</p><p>aspectos gerais e moleculares</p><p>Profa Dra Renata Dias</p><p>Estudo dos efeitos e</p><p>dos mecanismos de</p><p>ação dos fármacos</p><p>Agentes capazes</p><p>de modificar</p><p>processos</p><p>bioquímicos e</p><p>fisiológicos no</p><p>organismo</p><p>Farmacologia</p><p>FARMACOCINÉTICA</p><p>“o que o organismo faz com o fármaco”</p><p>FARMACODINÂMICA</p><p>“O que o fármaco faz com o organismo”</p><p>Estudo das propriedades das</p><p>substâncias no organismo:</p><p>Absorção, distribuição,</p><p>Biotransformação e excreção</p><p>concentração da</p><p>DROGA no sítio de</p><p>ação, a intensidade</p><p>do seu efeito como</p><p>função do tempo</p><p>FARMACODINÂMICA</p><p>Estudo dos efeitos e dos mecanismos de</p><p>ação dos fármacos</p><p>Agentes capazes de modificar processos</p><p>bioquímicos e fisiológicos no organismo</p><p>Farmacodinâmica</p><p>Fármacos x receptores</p><p>Ligações respeitando a Lei de ação de Massas</p><p>“a velocidade de uma reação química é</p><p>diretamente proporcional às concentrações</p><p>dos reagentes”.</p><p>Quanto maior a afinidade do fármaco pelo</p><p>receptor, menor a concentração para produzir</p><p>nível de ocupação.</p><p>Conceitos Básicos</p><p>✓ Agonista</p><p>✓ Agonista parcial</p><p>✓ Antagonista</p><p>✓ Afinidade</p><p>✓ Especificidade</p><p>Potência de agonistas:</p><p>afinidade e eficácia</p><p>Afinidade – tendência de se ligar receptor</p><p>Eficácia – capacidade de quando ligada</p><p>produzir efeitos desejados</p><p>Agonista Total</p><p>Agentes exógenos ou endógenos</p><p>que interagem com receptor</p><p>resultando em respostas biológicas</p><p>Alta eficácia</p><p>Agonistas inversos (receptores bzd, canabinóides e dopa</p><p>podem sofrer mutações em situações incomuns)</p><p>Agonista parcial</p><p>Interage com o receptor e induz efeito,</p><p>mas não atinge a resposta máxima tecidual</p><p>ou de mesma magnitude que a resposta de</p><p>um agonista total.</p><p>Eficácia intermediária</p><p>Antagonismo entre as drogas</p><p>✓ Antagonismo químico</p><p>(substâncias em solução ficando sem efeito fármaco</p><p>ativo; agentes quelantes, anticorpos neutralizantes)</p><p>✓ Antagonismo farmacocinético</p><p>(antagonista reduz concentração do outro por estimular</p><p>sua metabolização e degradação)</p><p>✓ Antagonismo competitivo</p><p>✓ Antagonismo não competitivo</p><p>✓ Antagonismo fisiológico</p><p>(histamina – receptores parietais – omeprazol)</p><p>Atuam bloqueando</p><p>receptores</p><p>Antagonista Substância interage com o</p><p>receptor e interfere com a ligação</p><p>do agonista em seus receptores</p><p>Não tem Eficácia</p><p>Competitivo</p><p>Não competitivo</p><p>Antagonismo</p><p>Antagonismo Competitivo Sobreponível</p><p>(reversível)</p><p>Sempre</p><p>escala em</p><p>log</p><p>com desvio</p><p>para direita</p><p>Antagonismo Competitivo Irreversível</p><p>REVERSÍVEL</p><p>IRREVERSÍVEL</p><p>Antagonismo não competitivo</p><p>Antagonismo competitivo</p><p>irreversível</p><p>Antagonismo</p><p>não competitivo</p><p>Bloqueia a cadeia que leva a resposta do agonista</p><p>✓ Maioria fármacos ligam-se a proteínas-alvo particulares:</p><p>- receptores</p><p>- transportadores</p><p>- enzimas, ácidos núcleicos</p><p>✓ Especificidade é recíproca</p><p>✓ A especificidade não é total.</p><p>Os fármacos e a especificidade</p><p>São os alvos da</p><p>ação dos fármacos</p><p>Cocaína inibe a captação da noradrenalina</p><p>O transportador da noradrenalina</p><p>http://images.google.com.br/imgres?imgurl=http://www.ff.up.pt/toxicologia/monografias/ano0708/g15_morfina/images/sinapse.jpg&imgrefurl=http://www.ff.up.pt/toxicologia/monografias/ano0708/g15_morfina/mecanismo_de_accao.htm&usg=__nI-8AVzLfAt9DDOfs3oHUZx2oiM=&h=318&w=271&sz=56&hl=pt-BR&start=5&tbnid=w4FvMlIs6NEXTM:&tbnh=118&tbnw=101&prev=/images%3Fq%3Dreceptores%2Bfarmacologicos%26gbv%3D2%26hl%3Dpt-BR%26sa%3DG</p><p>Os fármacos e a afinidade</p><p>✓ Quanto maior a a afinidade da droga pelo receptor, menor a</p><p>concentração em que produz determinado nível de ocupação.</p><p>✓ Os mesmos princípios são aplicados quando duas ou mais</p><p>drogas competem pelos receptores: cada uma possui o efeito de</p><p>reduzir a afinidade aparente para a outra.</p><p>Alvos celulares</p><p>Receptores</p><p>Transportadores</p><p>Canais Iônicos</p><p>Enzimas</p><p>Ácidos Nucléicos</p><p>Receptores farmacológicos</p><p>RECEPTOR</p><p>FÁRMACO</p><p>+</p><p>SINAL</p><p>RECEPTOR</p><p>Sítios moleculares onde os fármacos e</p><p>agentes endógenos interagem e</p><p>desencadeiam seus efeitos</p><p>Macromoléculas</p><p>Proteínas</p><p>RECEPTORES</p><p>Qualquer molécula alvo capaz de interagir com</p><p>outras moléculas (endógenas ou exógenas) e</p><p>produzir um efeito.</p><p>Receptores</p><p>Enzimas</p><p>Transportadores</p><p>Canais Iônicos</p><p>Ácidos Nucléicos</p><p>PROTEÍNA que faz parte</p><p>da célula,</p><p>se liga a outras moléculas</p><p>(endógenas ou exógenas) e</p><p>são capazes de transduzir</p><p>um sinal, ou seja</p><p>transformar o sinal em</p><p>informação apropriada.</p><p>Propriedades relacionadas à geração de</p><p>resposta via ativação de receptores</p><p>Características</p><p>Do fármaco</p><p>Características</p><p>do Tecido</p><p>Afinidade</p><p>Eficácia intrínseca</p><p>Número de Receptores</p><p>Amplificação de Sinal</p><p>Receptor</p><p>Ligação com o fármaco</p><p>Propagação de sinal para a célula alvo</p><p>Domínio de Ligação com o fármaco</p><p>Domínio Efetor</p><p>Funções</p><p>Ação regulatória do receptor</p><p>Direta Proteínas Efetoras</p><p>Geração de</p><p>Moléculas</p><p>Intermediárias</p><p>Ampliação do Sinal</p><p>Segundos Mensageiros</p><p>Regulação dos Receptores</p><p>Dessensibilização</p><p>Refratariedade</p><p>Diminuição do efeito de um</p><p>fármaco após estimulações</p><p>repetidas com a mesma dose</p><p>✓ Internalização</p><p>✓ Modificação dos componentes da via de sinalização</p><p>Hipersensibilização</p><p>Hiperatividade</p><p>Aumento do efeito de um</p><p>fármaco após estimulações</p><p>repetidas</p><p>Especificidade</p><p>Dessensibilização</p><p>Amplificação</p><p>Integração</p><p>Estrutura dos receptores</p><p>✓ Existem quatro “superfamílias” - com uma arquitetura</p><p>comum.</p><p>✓ Três “superfamílias” consistem em receptores de</p><p>membrana (transmembrana).</p><p>✓ O quarto tipo é intracelular</p><p>Receptor - Acoplado a Canal Iônico</p><p>- Ligado à Proteína G</p><p>- Ligado à Enzima (quinase)</p><p>- Nuclear/ Intracelular</p><p>TIPOS DE RECEPTORES</p><p>Estão na membrana</p><p>Tipos gerais de transdutores de sinais</p><p>Acoplado a pnt G</p><p>Receptor Nuclear</p><p>Acoplado ao canal iônico</p><p>Receptores acoplados ao canal iônico</p><p>✓ Denominados receptores ionotrópicos</p><p>✓ Participam principalmente da transmissão rápida</p><p>✓ Proteínas oligoméricas dispostas ao redor de um</p><p>canal.</p><p>✓ A ligação do ligante e a abertura do canal ocorrem em</p><p>milissegundos</p><p>✓ Alguns exemplos: nAch, GABAA</p><p>Receptores – Canais iônicos</p><p>Sítios de Ligação</p><p></p><p> </p><p></p><p>EX: GABA - SNC</p><p>Receptores – Canais iônicos</p><p>Íons</p><p>EX: Acetilcolina – receptor nicotínico - músculo</p><p>rReceptores ligados à proteína G</p><p>✓ são chamados de Receptores metabotrópicos</p><p>✓ A proteína G é uma proteína de membrana que consiste em</p><p>três subunidades (), em que a subunidade  possui</p><p>atividade GTPase (fica ligada na parte interna da membrana).</p><p>✓ Existem vários tipos de proteína G, que interagem com</p><p>diferentes receptores e controlam diferentes efetores.</p><p>✓ Alguns exemplos: mAch, adrenorreceptores, dopaminérgicos,</p><p>serotoninérgicos, opiáceos e outros (grande família).</p><p>Prémio Nobel de</p><p>Fisiologia e Medicina</p><p>(1994)</p><p>http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/6/6d/GPCR-Zyklus.png</p><p>GDP</p><p>C</p><p>N</p><p>Sítio de ligação com</p><p>a proteína G</p><p>Receptor Acoplado à proteína G</p><p>metabotrópicos</p><p></p><p></p><p></p><p>Receptores Adrenérgicos</p><p>Receptores Colinérgicos</p><p>Receptores Opióides</p><p>Na forma inativa o GDP está ligado à proteína G</p><p>Quando há troca de GDP por GTP, a subunidade  se dissocia de  e .</p><p>Proteína G inibitória</p><p>Redução da formação</p><p>de AMPc</p><p> </p><p></p><p>GTP</p><p>efetor Adenilato</p><p>ciclase</p><p>ATP AMPc</p><p></p><p>GTP</p><p>-</p><p>EX: Receptores Opioidérgicos</p><p>Inibem adenilciclase e reduzem AMPc</p><p>Provocam abertura dos canais de K e inibem</p><p>os de Ca na membrana :</p><p>diminuem assim atividade neuronal ou</p><p>aumentam quando inibir sistemas</p><p>inibitórios.</p><p>Reduzem tanto a excitabilidade neuronal</p><p>como a liberação de neurotransmisores.</p><p>Por isso são os melhores analgésicos.</p><p>Os opióides ligam-se a esta proteína G</p><p>inibitória</p><p>Papoula sommniferum</p><p>http://images.google.com.br/imgres?imgurl=http://www.cidade.blogger.com.br/papoula.jpg&imgrefurl=http://www.cidade.blogger.com.br/2007_08_26_archive.html&usg=__48Zf1sm86YQu-8Wvlgc9nnTyGEM=&h=225&w=300&sz=31&hl=pt-BR&start=10&um=1&tbnid=n60_TkdQhjxgjM:&tbnh=87&tbnw=116&prev=/images%3Fq%3Dpapoula%2Bsomniferum%26hl%3Dpt-BR%26sa%3DX%26um%3D1</p><p>Receptores ligados</p><p>a enzimas</p><p>✓ Os receptores de vários hormônios (p. ex insulina) e</p><p>fatores de crescimento incorporam a tirosina quinase em</p><p>seu domínio intracelular.</p><p>✓ Estão envolvidos principalmente em eventos que</p><p>controlam o crescimento e a diferenciação celular e</p><p>atuam indiretamente ao regular a transcrição gênica.</p><p>Receptores - Enzimas</p><p>T</p><p>T</p><p>T</p><p>T</p><p>T</p><p>T</p><p>T</p><p>P</p><p>P</p><p>P</p><p>P</p><p>EX: INSULINA</p><p>Receptor</p><p>acoplado a</p><p>enzima</p><p>Tirosina-</p><p>quinase</p><p>T</p><p>T</p><p>T</p><p>T T</p><p>T</p><p>T</p><p>T</p><p>P</p><p>P</p><p>P</p><p>P T</p><p>Receptor</p><p>Receptores intracelulares</p><p>✓ Controlam a transcrição gênica</p><p>✓ Os ligantes incluem hormônios esteróides, hormônios</p><p>tiroideanos, vitamina D, ácido retinóico</p><p>✓ Os receptores são proteínas intracelulares, portanto, os</p><p>ligantes devem penetrar nas células.</p><p>✓ Os efeitos são produzidos em conseqüência da síntese</p><p>alterada de proteínas e portanto, de início lento.</p><p>Receptores Intracelulares</p><p>RNAm</p><p>Receptor para</p><p>Glicocorticoides</p><p>Síntese protéica</p><p>proteína receptora</p><p>Ultrapassa membrana</p><p>Ptn sofre alterações</p><p>e se liga</p><p>em regiões</p><p>do DNA</p><p>A resposta é aum ou dim formação de RNAm</p><p>Fármacos tem efeitos específicos</p><p>em tecidos específicos</p><p>Diminuição da FCContração muscular</p><p>Acetilcolina</p><p>Pilocarpina</p><p>Alvos celulares - Transportadores</p><p>Na+K+ATPase</p><p>3Na+</p><p>2K+</p><p>Digitonina</p><p>-</p><p>Bloqueadores Moduladores</p><p>Diidropiridinas Benzodiazepínicos</p><p>Alvos celulares - Canais iônicos</p><p>Bloqueio da</p><p>permeabilidade iônica</p><p>Aumenta ou reduz</p><p>a permeabilidade</p><p>Quimioterápicos</p><p>Alquilação do DNA - Cisplatina</p><p>Destruição do DNA - Bleomicina</p><p>Alvos celulares - Ácidos Nucléicos</p><p>P</p><p>Base</p><p>Nitrogenada</p><p>são doadores de radicais alquila.</p><p>Após ativação formam ligação covalente com o</p><p>DNA, RNA e inibem a síntese protéica e o reparo.</p><p>Alquila ou alcoila é um radical orgânico monovalente de</p><p>fórmula geral (CnH2n+1)—, formado pela remoção de um</p><p>hidrogênio de um hidrocarboneto saturado.</p><p>Alvos celulares</p><p>Drogas que interagem com componentes</p><p>celulares de outros organismos</p><p>Parasitas</p><p>Bactérias</p><p>Fungos</p><p>Vírus</p><p>Dihidrofolato</p><p>redutase</p><p>Trimetoprim</p><p>Extensão da Ação de um fármaco</p><p>✓ Seletividade do fármaco</p><p>✓Concentração do fármaco</p><p>✓Localização dos receptores</p><p>Menos efeitos</p><p>colaterais</p><p>Localização restrita de fármacos</p><p>Concentração adequada do fármaco</p><p>Fármacos seletivos</p><p>Slide 1: Farmacodinâmica Mecanismo de ação de drogas nos aspectos gerais e moleculares</p><p>Slide 2</p><p>Slide 3</p><p>Slide 4</p><p>Slide 5: Fármacos x receptores</p><p>Slide 6</p><p>Slide 7: Potência de agonistas: afinidade e eficácia</p><p>Slide 8</p><p>Slide 9</p><p>Slide 10</p><p>Slide 11</p><p>Slide 12</p><p>Slide 13</p><p>Slide 14</p><p>Slide 15</p><p>Slide 16</p><p>Slide 17</p><p>Slide 18</p><p>Slide 19</p><p>Slide 20</p><p>Slide 21: RECEPTORES</p><p>Slide 22</p><p>Slide 23</p><p>Slide 24</p><p>Slide 25</p><p>Slide 26</p><p>Slide 27</p><p>Slide 28</p><p>Slide 29</p><p>Slide 30</p><p>Slide 31</p><p>Slide 32</p><p>Slide 33</p><p>Slide 34</p><p>Slide 35</p><p>Slide 36</p><p>Slide 37</p><p>Slide 38</p><p>Slide 39</p><p>Slide 40</p><p>Slide 41</p><p>Slide 42</p><p>Slide 43</p><p>Slide 44</p><p>Slide 45</p><p>Slide 46</p><p>Slide 47</p><p>Slide 48</p><p>Slide 49</p><p>Slide 50</p><p>Slide 51</p><p>Slide 52</p><p>Slide 53</p><p>Slide 54</p>