Farmacologia da tireoide

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Farmacologia da glândula tireoide
A glândula tireoide está localizada anteriormente à traqueia e abaixo da cartilagem tireóidea, sendo formada por dois lobos com rico suprimento sanguíneo. Será formada por folículos que serão revestidos por células foliculares cuboides que participarão do processo de síntese dos hormônios tireoidianos, esses que serão armazenados no coloide. 
Essa glândula será muito importante para a homeostasia metabólica, sendo responsável pela produção de tiroxina (T4), triiodotironina (T3) e triiodotironina reversa (rT3), esses que regulam crescimento, metabolismo e gasto de energia. O T3 será mais potente, mas o T4 será sintetizado em maior quantidade e terá maior meia-vida. Pode-se entender a tiroxina como um ‘pró-fármaco’ que será ativado e convertido em T3 em diversos tecidos como fígado, rim, músculo esquelético, SNC e placenta por ação de deiodases. Sabe-se que alguns agentes farmacológicos que aumentam a atividade de enzimas CYP450 podem aumentar a conversão de T4 em T3. No indivíduo normal tem-se 90% T4, 9% T3 e 1% rT3. 
Para função tireoidiana o hipotálamo produz o hormônio liberador de tireotrofina (TRH) que, esse que age na adenohipófise e estimula a síntese e liberação do hormônio tireoestimulante (TSH), esse que age na tireoide para produção dos hormônios tireoidianos. Nota-se que o aumento dos hormônios circulantes da tireoide exercem um feedback negativo nesse eixo. Em contraposição, a redução deles desinibe as vias de produção. O TSH aumenta a proteólise da tireoglobulina para liberação dos hormônios produzidos, aumenta a atividade da bomba de iodeto (NIS), aumenta a iodização da tirosina e também promove o estímulo do tamanho, número e atividade secretória das células foliculares da tireoide. 
Os hormônios da tireoide serão constituídos por um arcabouço de duas moléculas de tirosina iodadas e unidas por uma ligação éter, podendo ter três ou quatro iodos – provenientes da dieta. A síntese acontece no meio intra e extracelular, sendo necessária a captação do iodeto da circulação pelas células foliculares, em que ele será bombeado por um transporte ativo com o sódio por um transportador (NIS) na membrana basolateral da célula – esse que será estimulado pelo TSH. Posteriormente ele será deslocado para o coloide por uma pendrina localizada na membrana apical, sendo oxidado pela enzima tireoide peroxidase para produzir um iodeto reativo que poderá se acoplar aos resíduos de tirosina. 
Ao mesmo tempo ocorre a formação da tireoglobulina no interior das células foliculares, essa que é uma grande molécula glicoproteica que será armazenada em vesículas e transportada para a superfície apical, sendo exocitada para o coloide. Assim, no coloide, a porção tirosina da tireoglobulina se liga com o iodeto formando complexos di-iodotirosina (DIT) ou monoiodotirosina (MIT) no meio extracelular em uma reação de organificação. Depois ocorrerão reações de acoplamentos sucessivos, em que dois DIT se ligam para a formação de T4 e um DIT se une com um MIT para síntese de T3, de modo que esses precursores hormonais permanecem ligados covalentemente à tireoglobulina e armazenados no coloide.
Quando a liberação do hormônio for necessária, o complexo tireoglobulina-precursor vai pra próximo da membrana apical e se liga a megalina, de modo que esse será endocitado para o interior da célula folicular e sofre ação de proteases para que o T3 e o T4 sejam liberados na corrente sanguínea. Além disso, o iodo do DIT ou MIT será reutilizado após quebra dessas moléculas por ação da desiodase. 
A maior produção de tiroxina ocorre como um mecanismo de proteção, já que o T4 pode se difundir para dentro das células e sofrer ação de deiodases para ser transformado em T3 biologicamente ativo, esse que se liga em seus receptores nucleares (TR) para regular a taxa de expressão gênica – podendo ser aumentada ou reduzida conforme o recrutamento de coativadores e corepressores. 
Além disso, algumas células apresentam receptores de superfície acoplados a proteína G para hormônios da tireoide, ativando a via da fosfolipase C que culmina na ativação de uma cascata intracelular que envolve a fosforilação de proteínas celulares, regulando indiretamente a transcrição gênica. 
Os hormônios da tireoide deverão ser ligados a proteínas de transporte, já que se possuem características de hormônios esteroides, como a lipossolubilidade. Como transportadores tem-se as globulinas ligadoras de tiroxina (70%), a albumina (10-15%) e a transtiretina (15-20%). 
Como principais funções dos hormônios tireoidianos tem-se manutenção da temperatura corporal, estímulo da lipólise e redução do peso corporal, aumento da absorção de carboidratos, estímulo da síntese de glicogênio hepática e proteínas musculares, auxilia na mielinização neuronal no período embrionário, induzem a síntese de MHC de classe II, promove a transcrição do gene para o GH, regula a osteogênese e a osteólise, promove aumento das funções celulares com maior atividade da bomba de sódio e potássio, aumentam o fluxo sanguíneo e o débito cardíaco, aumentam a força cardíaca, entre outras.
Uma diminuição dos hormônios da tireoide promovem a ativação da síntese e liberação do TSH, provocando liberação hormonal aumentada pela glândula e normalização dos níveis séricos. Todavia, uma insuficiência tireoidiana – como na tireoidite de Hashimoto – faz com que a produção hormonal não aconteça, mesmo com altos níveis de TSH, caracterizando um quadro de hipotireoidismo. 
Já em casos de hipertireoidismo – como na doença de Graves – ocorre uma ação agonista nos receptores de TSH, esse que será superativado e promoverá o aumento da síntese e liberação do hormônio tireoidiano pelas células foliculares da tireoide.
Assim, o tratamento farmacológico da fisiopatologia da glândula tireoide envolve reposição do hormônio tireoidiano deficiente ou antagonismo do hormônio tireoidiano excessivo. 
1) Tratamento do hipotireoidismo 
É realizado por reposição hormonal por compostos exógenos que são estruturalmente idênticos aos endógenos produzidos pela glândula tireoide. Como exemplos tem-se as preparações de sal de sódio do T3 ou do T4, em que preferencialmente faz-se reposição do T4, já que sua meia vida é maior, necessitando de uma menor frequência de tomadas diárias do medicamento. Esse tratamento deve ser monitorado pela dosagem de TSH (a cada 6 meses ou 1 ano), de modo que a eficácia da terapia deve culminar em redução do TSH e aumento do T3 e T4, buscando um estado de concentrações hormonais próximas do fisiológico. 
Levotiroxina (T4): é um L-isômero de T4 administrado como uma preparação de sal de sódio, sendo fármaco de escolha para o tratamento do hipotireoidismo por ter baixo custo, maior meia-vida e menor necessidade de administração – o que aumenta a adesão ao tratamento. Sua absorção é aumentada quando a administração é feita em jejum, tendo melhor controle do TSH, potência uniforme e duração de ação prolongada. Como objetivos desse fármaco busca-se normalizar os níveis de TSH e T4, além de aliviar os sintomas de hipotireoidismo. 
Será convertido em T3 nos tecidos periféricos, promovendo aumento do metabolismo, do consumo de oxigênio e da demanda miocárdica, fato que pode cursar com isquemia miocárdica em pacientes com doença cardiovascular subjacente, como idosos ou coronariopatas. Assim, nesses casos pode ser necessário começar o tratamento com doses mais baixas e aumentar gradativamente. A dose deve ser aumentada em portadores de H. pylori e usuários de alguns fármacos que aumentam as CYP450, como rifampicina e fenitoína. 
Efeitos adversos: risco de fibrilação atrial relacionada ao aumento da frequência cardíaca e maior risco de osteoporose, já que podem promover um desequilíbrio entre osteoclastos e osteoblastos. 
Liotironina (T3): tem meia vida-curta de cerca de um dia e potência aumentada, fato que pode culminar em elevações transitórias de T3 acima da faixa normal, tendo mais efeitos adversos. É usado em situações que necessita de ações rápidas dos hormônios tireoidianos,como em um estado de coma mixedematoso. Possui maior custo e necessita de múltiplas administrações diárias, além de se ter dificuldade na monitorização e na adequação da reposição. 
Como tem maior potência apresenta maior risco de cardiotoxicidade, principalmente em indivíduos com doença cardíaca, sendo contraindicado nesses pacientes. 
	
	Liotironina (T3)
	Levotiroxina (T4)
	Biodisponibilidade oral
	95%
	50 a 80% (maior com jejum)
	Meia-vida
	24h
	6 a 7 dias
	Mecanismo de ação
	Ligação direta ao TR
	Convertido a T3 nos tecidos
	Indicação clínica
	Rápida supressão dos níveis de TSH
	Terapia de reposição hormonal
	Contraindicação
	Cardiopatas
	-
2) Tratamento do hipertireoidismo 
Pode-se utilizar os fármacos antitireoidianos que reduzem a síntese hormonal ou iodo em excesso. 
Tioamidas: como exemplo o metimazol e a propiltiouracila, esses que reduzem a síntese dos hormônios tireoidianos por inibirem a enzima tireoide peroxidase, essa que é importante para oxidar o iodo e permitir sua incorporação nos resíduos de tirosina da tireoglobulina. 
A propiltiouracila também inibe a deiodase que converte o T4 em T3, impedindo a ação hormonal. É utilizada preferencialmente em casos mais graves como em tempestade tireoidiana ou hipertireoidismo grave. Pode promover um estado de hepatotoxicidade. O metimazol apresenta efeitos semelhantes, mas é considerado mais seguro – apesar de poder causar uma aplasia cútis congênita se usado no primeiro trimestre gestacional. 
	
	Propiltiouracila
	Metimazol
	Ligação a proteínas plasmáticas
	75%
	Nenhuma
	Meia-vida
	75 min
	4 a 6 horas
	Frequência das doses
	1 a 4 vezes/dia
	1 ou 2 vezes/dia
Efeitos adversos: podem causar agranulocitose, de modo que o fármaco deve ser interrompido se ocorrência de febre e faringite. Além disso, podem provocar exantema papuloso urticariforme discreto, dor e rigidez articular, parestesias, hipoprotrombinemia e tendência a sangramento (por redução da produção de protrombina), cefaleia, náuseas, pigmentação cutânea, formação de bócio (por hipertrofia na tentativa de aumentar a síntese hormonal após suprarregulação e aumento do estímulo pelo TSH) e queda de cabelos. 
Iodeto em excesso: o iodeto inorgânico estável reduz a síntese de hormônios tireoidianos pelo efeito de Wolff-Chaikoff por uma inibição do transportador NIS, não ocorrendo internalização de iodeto nas células foliculares para síntese hormonal. 
Em geral o efeito é demorado em decorrência da reserva de hormônios tireoidianos pré-formados no coloide. Além disso, essa queda de biossíntese é transitória e pode ser revertida após algumas semanas, de modo que essa terapêutica não é tão eficaz no hipertireoidismo crônico. Todavia, auxilia na redução do tamanho e da vascularização da glândula, sendo usado no pré-operatório para tireoidectomia e na crise tireotóxica. 
Além disso, o iodo radioativo é incorporado seletivamente pelas células foliculares e emite partículas beta tóxicas para destruição local e seletiva da glândula tireoide. Será utilizado no tratamento da tireotoxicose e como alternativa para a cirurgia no tratamento do hipertireoidismo. A meta é administrar a quantidade suficiente para produzir um estado eutireoideo sem precipitar hipotireoidismo. 
Betabloqueadores: o uso de betabloqueadores pode ser feito para controle transitório de sintomas cardiotóxicos dos hormônios da tireoide. Alguns estudos também demonstram que podem reduzir a conversão de T4 em T3, mas sem efeito clinicamente relevante. Geralmente utiliza-se o esmolol na tempestade tireoidiana, já que possui rápido início de ação. 
Ipodato: é um contraste radiológico antigamente utilizados para visualização de ductos biliares, podendo também inibir a conversão de T4 em T3 por meio da inibição de deiodases. Não é mais comercialmente disponível. 
Além disso, os corticoesteroides podem inibir as deiodases e promover redução da conversão do T4 em T3, podendo também provocar liberação aumentada de TSH que estimula maior síntese de T4. A amiodarona possui alta concentração de iodo e pode provocar hipotireoidismo por efeito Wolff-Chaikoff após seu metabolismo – além de inibir a deiodase e ocasionar uma redução da conversão de T4 em T3. O lítio pode causar hipotireoidismo por se concentrar na tireoide e inibir a liberação hormonal pelas células foliculares.