Aula 7 Metabolismo do colesterol

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<p>Prof. Keny G. Tirapeli</p><p>METABOLISMO DO COLESTEROL</p><p>ESTEROIDES</p><p>ÁLCOOL POLICÍCLICO DE CADEIA FECHADA E LONGA DE ÁCIDOS GRAXOS</p><p>• MAIS COMUM É O COLESTEROL</p><p>4 aneis hidrocarbonados fundidos (A,</p><p>B, C e D), chamados "núcleo</p><p>esteroide". Ligada ao carbono 17 do</p><p>anel D: cadeia hidrocarbonada</p><p>ramificada de oito átomos de</p><p>carbono.</p><p>COLESTEROL</p><p>ENCONTRADO EM TODOS OS TECIDOS ANIMAIS :</p><p>• Cérebro e tecidos nervosos;</p><p>• Cálculos biliares;</p><p>• Testículos, ovários, placenta, córtex da adrenal</p><p>PRINCIPAIS FUNÇÕES:</p><p>• Componente essencial da membrana CELULAR;</p><p>• Absorção de ácidos graxos no intestino delgado;</p><p>• Precursor de produtos com atividade biológica: (hormônios e vitaminas lipossolúveis –</p><p>vitamina D; ácidos biliares)</p><p>• Digestão de gorduras por ser precursor da bile  sal que emulsificador de gorduras</p><p>permitindo que sejam degradadas pelas lipases no intestino delgado;</p><p>• Éster de colesterol presente nos hormônios esteroides sexuais e da adrenal (glândula supra-</p><p>renal)</p><p>PARA QUE AS células tenham um suprimento apropriado de colesterol, existem</p><p>complexos sistemas de transporte, de biossíntese e mecanismos de regulação.</p><p>HOMEOSTASIA DO COLESTEROL</p><p>• Eliminado do fígado pela bile no lúmen intestinal sem</p><p>modificações ou é convertido em sais biliares.</p><p>• Enviado para os tecidos periféricos como componente</p><p>das lipoproteínas plasmáticas.</p><p>• Equilíbrio entre o influxo e o efluxo de colesterol não</p><p>é perfeito → deposição gradual de colesterol nos</p><p>tecidos, particularmente no endotélio vascular.</p><p>• formação de placas, causando o estreitamento dos</p><p>vasos (aterosclerose), fator potencial de risco à</p><p>saúde, aumentando a incidência de doenças</p><p>cardiovasculares, cerebrovasculares e vasculares</p><p>periféricas.</p><p>Fígado: papel central na regulação</p><p>Descontrole na regulação da via de síntese</p><p>eleva os níveis circulantes de colesterol</p><p>aumentando o risco de coronariopatias.</p><p>SÍNTESE DO COLESTEROL</p><p>• Controlada em função da concentração e velocidade de excreção do colesterol;</p><p>• Ocorre em praticamente todos os tecidos humanos;</p><p>• Em especial: fígado, intestino, córtex adrenal e tecidos reprodutivos (ovários,</p><p>testículos, placenta)</p><p>• O que é necessário?</p><p>• Acetil-Coa;</p><p>• NADPH;</p><p>• ATP</p><p>necessárias para a síntese de TODOS OS</p><p>LIPÍDEOS  INCLUINDO A LIPOGÊNESE</p><p>• Síntese: citoplasma das células: (enzimas encontradas no citosol e no retículo</p><p>endoplasmático).</p><p>ETAPAS DA SÍNTESE DO COLESTEROL</p><p>1) Síntese de 3-hidroxi-3-metilglutaril-COA ou hidroximetilglutaril-</p><p>Coa (HMG-COA);</p><p>2) Síntese do ácido mevalônico (mevalonato)</p><p>3) Reações a partir da síntese do mevalonato;</p><p>ETAPAS DA SÍNTESE DO COLESTEROL</p><p>1) Síntese de 3-hidroxi-3-metilglutaril-coa ou</p><p>hidroximetilglutaril-Coa (HMG-COA)</p><p>• Enzimas→ HMG-COA sintase localizadas no fígado:</p><p>• HMG-COA sintase citosólica  participa da síntese do</p><p>colesterol;</p><p>• HMG-COA sintase mitocondrial  participa da síntese de</p><p>corpos cetônicos.</p><p>• Reações:</p><p>• 2 moléculas de Acetil-CoA</p><p>condensam-se e formam o</p><p>acetoacetil-coa;</p><p>• Em seguida uma terceira molécula de</p><p>Acetil-CoA é adicionada produzindo o</p><p>HMG-COA.</p><p>Via comum de síntese de</p><p>colesterol e corpos cetônicos no</p><p>fígado</p><p>ETAPAS DA SÍNTESE DO COLESTEROL</p><p>2) síntese do ácido mevalônico</p><p>(mevalonato)</p><p>• Redução do HMG-COA à ácido mevalônico;</p><p>• Enzima: HMG-COA redutase</p><p>• Etapa limitante da síntese de colesterol (crucial</p><p>para a regulação dos níveis séricos</p><p>(plasmáticos) de colesterol):</p><p>• Excesso de colesterol inibe a HMG-COA</p><p>redutase, impedindo a síntese de mais</p><p>colesterol;</p><p>• Colesterol intracelular faz feedback negativo</p><p>sobre a enzima que o sintetiza!</p><p>Ocorre no citosol utilizando o</p><p>NADPH como agente redutor;</p><p>liberando CoA  reação</p><p>irreversível;</p><p>3) REAÇÕES A PARTIR DA SÍNTESE DO MEVALONATO;</p><p>ETAPAS DA SÍNTESE DO COLESTEROL</p><p>Rota metabólica</p><p>segue por mais 18</p><p>reações</p><p>enzimáticas</p><p>diferentes;</p><p>Culmina na</p><p>formação do</p><p>colesterol</p><p>HOMEOSTASE CELULAR DO COLESTEROL</p><p>• SEM NECESSIDADE IMEDIATA DO</p><p>COLESTEROL PARA FUNÇÕES</p><p>ESTRUTURAIS (SÍNTESE DE MEMBRANA</p><p>BIOLÓGICA) OU PARA A SÍNTESE DE</p><p>SUBSTÂNCIAS →ARMAZENAMENTO</p><p>• COLESTEROL ESTERIFICADO PELA</p><p>ENZIMA ACAT (ACIL-COA: COLESTEROL-</p><p>ACILTRANSFERASE) QUE TRANSFERE</p><p>UM ÁCIDO GRAXO DE UMA ACIL-COA</p><p>PARA O COLESTEROL PRODUZINDO</p><p>ÉSTER DE COLESTEROL QUE PODE SER</p><p>ARMAZENADO NAS CÉLULAS;</p><p>• AUMENTO DO COLESTEROL</p><p>INTRACELULAR, MAIOR ATIVIDADE DA</p><p>ACAT PARA FORMAR ÉSTER DE</p><p>COLESTEROL  FORMA ARMAZENÁVEL</p><p>DO COLESTEROL;</p><p>Armazenamento</p><p>do colesterol</p><p>REGULAÇÃO DA SÍNTESE DE COLESTEROL</p><p>• REGULAÇÃO DA HMG-COA REDUTASE → PONTO DE CONTROLE MAIS IMPORTANTE</p><p>1) REGULAÇÃO DO FATOR DE TRANSCRIÇÃO PLERE PELO NÍVEL DE COLESTEROL</p><p>• ↓COLESTEROL ESTIMULA A SÍNTESE DO FATOR DE TRANSCRIÇÃO DA HMG-</p><p>COA REDUTASE (PLERE), → SÍNTESE DE HMG-COA REDUTASE  ↑ SÍNTESE DE</p><p>COLESTEROL;</p><p>• O OPOSTO É PERCEBIDO QUANDO OS NÍVEIS DE COLESTEROL ESTÃO</p><p>REDUZIDOS.</p><p>2) REGULAÇÃO HORMONAL</p><p>• INSULINA: ESTIMULA A HMG-COA REDUTASE  ↑ SÍNTESE DE COLESTEROL;</p><p>• GLUCAGON TEM EFEITO OPOSTO  INIBE A HMG-COA REDUTASE  ↓ SÍNTESE</p><p>DE COLESTEROL;</p><p>3) NÍVEIS DE ATP;</p><p>• NÍVEIS BAIXOS DE ATP LEVAM A INIBIÇÃO DA ENZIMA HMG-COA REDUTASE </p><p>DIMINUINDO A SÍNTESE DE COLESTEROL;</p><p>• DISPONIBILIDADE DE ATP INFLUENCIA DE MANEIRA DIRETAMENTE</p><p>PROPORCIONAL A SÍNTESE DE COLESTEROL.</p><p>Inibição por drogas</p><p>As estatinas: sinvastatina, lovastatina e</p><p>mevastatina: análogos estruturais</p><p>(semelhantes) do HMG-CoA;</p><p>Agem como inibidores reversíveis</p><p>competitivos do sítio de ligação da HMG-CoA</p><p>redutase;</p><p>Prescrito para tratar deposição de colesterol nas</p><p>artérias  aterosclerose</p><p>DEGRADAÇÃO E DESTINO DO COLESTEROL</p><p>• A ESTRUTURA CÍCLICA DO COLESTEROL</p><p>NÃO PODE ENTRAR NO CICLO DE KREBS</p><p>E SER DEGRADADA ATÉ CO2 E H2O;</p><p>• LOGO SUA ELIMINAÇÃO SE DÁ POR</p><p>MEIO DA ELIMINAÇÃO DO NÚCLEO</p><p>ESTEROL INTACTO PELA CONVERSÃO DO</p><p>COLESTEROL EM ÁCIDOS E SAIS BILIARES</p><p>QUE SÃO EXCRETADOS NAS FEZES;</p><p>Colesterol em excesso no sangue – risco de coronariopatias</p><p>• LDL colesterol em excesso não consegue se ligar aos</p><p>receptores de LDL que foram saturados e então,</p><p>permanecem no sangue, onde é captado pelos receptores</p><p>removedores existentes nos macrófagos, capazes de se</p><p>ligarem a grandes quantidades de LDL;</p><p>• A expressão destes receptores NÃO é reduzida pelo aumento</p><p>dos níveis intracelulares de colesterol, tal como os receptores de</p><p>LDL, assim sendo os receptores nos macrófagos para LDL</p><p>conseguem armazenar grande quantidade de ésteres de</p><p>colesterol, que, em grande quantidade nos macrófagos os</p><p>transformam em “células espumosas”  participam da</p><p>formação da placa aterosclerótica.</p><p>LDL EM EXCESSO NO SANGUE – RISCO DE CORONARIOPATIAS</p><p>BIBLIOGRAFIA</p><p>• HARVEY RA & FERRIER DR. BIOQUÍMICA ILUSTRADA. 5 ED.</p><p>• CAP. 18 COLESTEROL E METABOLISMO DOS ESTERÓIDES.</p>