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<p>0</p><p>GIOVANNA GOMES FELICIANO</p><p>TAIS BARBOSA DE SOUSA</p><p>DIFICULDADE NO DESENVOLVIMENTO DE MEDICAMENTOS PEDIÁTRICOS</p><p>Trabalho de Conclusão de Curso apresentado ao curso</p><p>de Farmácia da Universidade São Judas.</p><p>Orientadora: Profa Dra Michele Melo Silva Antonialli</p><p>SÃO PAULO</p><p>2023</p><p>1</p><p>RESUMO</p><p>Entende-se como pacientes pediátricos indivíduos até doze anos incompletos de</p><p>idade. Nessa população as doenças que prevalecem estão interligadas aos</p><p>processos infecciosos dando destaque a pneumonias(PNM) e bronquiolites;</p><p>desnutrição grave, doenças diarreicas e anomalias congênitas são patologias que</p><p>também acometem crianças em todo o mundo. Sabemos que os pacientes</p><p>pediátricos exigem um grande cuidado quando se trata do uso racional de</p><p>medicamentos; devido a vulnerabilidade desses pacientes em relação a suas</p><p>particularidades fisiológicas, farmacocinéticas e farmacodinâmicas. A indústria</p><p>farmacêutica vem tentando desenvolver e atender essa população de forma ampla,</p><p>eficaz e segura, porém o desenvolvimento de medicamentos para as crianças é um</p><p>processo moroso, pois, há falta de pacientes voluntários, longo tempo de estudos</p><p>quando comparado com adultos, longa aprovação e considerações sobre</p><p>risco/benefício, além disso aos olhos das companhias farmacêuticas são pouco</p><p>lucrativos pela extensão do mercado. Diante desta situação, são usados como</p><p>alternativa de tratamento medicamentos sem registro ou sem recomendação para</p><p>uso nessa população, conhecidos como medicamentos “off-label”. Diante de todos</p><p>os aspectos citados, o presente trabalho tem como objetivo principal trazer as</p><p>dificuldades na utilização dos medicamentos em pacientes pediátricos, a fim de</p><p>elencar as principais particularidades dessa faixa etária e evidenciar o mercado de</p><p>medicamentos infantis.</p><p>PALAVRAS-CHAVES: Pediatria; faixa etária; particularidades; farmacocinética;</p><p>farmacodinâmica; pacientes.</p><p>2</p><p>1. INTRODUÇÃO</p><p>O uso adequado e seguro de medicamentos em crianças é um desafio, uma</p><p>vez que atualmente não é ofertado medicações próprias e testadas especialmente</p><p>para classe pediátrica. Desde 1998 com a Política Nacional de Medicamentos esse</p><p>tema vem sendo abordado quando se é instituído a informação “garantir</p><p>apresentações de medicamentos, em formas farmacêuticas e dosagens adequadas,</p><p>considerando a sua utilização por grupos populacionais específicos, como crianças e</p><p>idosos”, o que ainda não é uma realidade. (BRASIL, 2017).</p><p>A falta de estudos clínicos em populações pediátricas, e sua imaturidade</p><p>fisiológica, limita o conhecimento sobre a atuação de um medicamento no organismo</p><p>de uma criança, acarretando em dificuldade na prescrição, cálculo de dosagem a</p><p>partir de dose para adultos, além do maior risco de reações adversas à</p><p>medicamentos, toxicidade e até ineficácia do medicamento. (TONELLO, et.al. 2013).</p><p>Conhecer as necessidades da faixa etária é essencial para que surjam</p><p>medidas e estratégias que venham modificar esse cenário, para isso foram</p><p>apresentados alguns dados referente às medicações e doenças que mais acometem</p><p>as crianças, entre as classes estão os antibióticos, seguidos de</p><p>analgésicos/antiinflamatórios (SCHIRM, E. et al, 2000). As doenças são</p><p>relacionadas, em sua grande maioria, aos processos infecciosos e bronquiolites que</p><p>possuem como agentes etiológicos: vírus sincicial respiratório, parainfluenza,</p><p>influenza, adenovírus e rinovírus. (C, CARVALHO, MARQUES, H; 2004).</p><p>O paciente pediátrico possui imaturidade de órgãos e diversas mudanças</p><p>fisiológicas durante o seu desenvolvimento, com isso o processo de farmacocinética</p><p>e farmacodinâmica do medicamento sofre diversas influências, o que ocasiona em</p><p>uma terapia ineficaz, o PH gástrico de uma criança pode afetar na absorção de</p><p>fármacos deixando mais lentas em ácidos fracos, além do tempo de esvaziamento</p><p>gástrico que também pode influenciar (RUGGIERO, A, et.al. 2019). Ao contrário, na</p><p>administração transdérmica, são rapidamente absorvidos pela espessura de</p><p>epiderme e estrato córneo de uma criança, por isso é importante se entender essas</p><p>variações e suas influências na administração do medicamento em questão.</p><p>(DOMINGOS, J. 2010)</p><p>O farmacêutico possui um papel essencial para orientação adequada aos</p><p>pais, cidadãos e responsáveis, e é necessário que trabalhe em conjunto com a</p><p>3</p><p>equipe multiprofissional de saúde, visto que possui um conhecimento maior sobre a</p><p>influência dos medicamentos e tem capacidade para ajudar em uma escolha</p><p>adequada de terapia. (BRASIL, 2017)</p><p>Levando em consideração todas as informações coletadas, trouxemos</p><p>algumas estratégias com embasamento teórico para criar mais visibilidade ao</p><p>assunto, amenizar as dificuldades e propor soluções para o problema.</p><p>2. METODOLOGIA</p><p>O trabalho a ser contemplado trata-se de uma revisão bibliográfica que</p><p>discorre sobre as dificuldades que a população pediátrica enfrenta quanto à</p><p>utilização de medicações. A falta de estudos clínicos no desenvolvimento de novos</p><p>medicamentos para essa faixa etária está relacionado a falta de interesse das</p><p>grandes indústrias, mas acima de tudo nas questões éticas e legais. A coleta de</p><p>dados ocorreu em Dezembro de 2022 a Maio de 2023, a partir de descritores em</p><p>português e inglês: medicamento, crianças, paciente pediátrico, farmacoterapia</p><p>pediátrica, farmacocinética, off-label, reações adversas, doenças infantis,</p><p>prevalência de doenças, medicamentos infantis, toxicidade pediátrica, dosagem</p><p>pediátrica, as bases utilizadas foram Pubmed, Scielo,On-line BVS; nos bancos de</p><p>dados: (Biblioteca Virtual em Saúde), Biblioteca Institucional (minha biblioteca -</p><p>USJT) e Drugbank.</p><p>Os artigos selecionados trouxeram informações variadas em relação a</p><p>localização de estudos, prevalência de casos hospitalares, idade, sexo, formas</p><p>farmacêuticas, características fisiologicas, reações medicamentosas e internações.</p><p>Toda seleção de artigos científicos foi baseada no objetivo principal de demonstrar</p><p>as dificuldades do uso de medicamentos que os pacientes pediátricos enfrentam.</p><p>Foram excluídos artigos que não se enquadraram no assunto principal e continham</p><p>informações irrelevantes para embasamento da pesquisa.</p><p>4</p><p>3. REFERENCIAL TEÓRICO</p><p>3.1. PACIENTES PEDIÁTRICOS</p><p>No artigo 2° do ECA (Estatuto da Criança e do Adolescente) o mesmo</p><p>considera criança indivíduos de até doze anos de idade incompletos e adolescentes</p><p>pessoas que possuem de doze a dezoito anos. (Lei Federal n° 8069, 1990).</p><p>Na prática clínica os pacientes pediátricos são classificados de acordo com</p><p>sua faixa etária. São considerados neonatos pacientes com até 28 dias de vida,</p><p>nesta contagem é importante considerar a idade gestacional, pois pacientes</p><p>nascidos com menos de 37 semanas de gestação são considerados pré-termos</p><p>(prematuros) e acima de 37 semanas a-termos. Bebês de 28 dias de vida até 2 anos</p><p>são considerados lactantes e dos 2 anos até os 13 são considerados crianças, fase</p><p>pré escolar dos 2 aos 7, escolar dos 7 aos 10. (BATCHELOR,H. et. al. 2013)</p><p>As doenças prevalentes nesta faixa etárias são relacionadas, em sua grande</p><p>maioria, aos processos infecciosos, em destaque as pneumonias comunitárias</p><p>(PNM) cujo o agente causador poderá depender da faixa etária, área do pulmão</p><p>afetada e evolução clínica; exemplo, em crianças de 4 meses a 4 anos é comum</p><p>PNM causadas por Haemophilus influenzae e Staphylococcus aureus, além dos</p><p>Mycoplasma sp. Bronquiolites também são uma das causadoras de internação;</p><p>atinge as crianças abaixo dos 2 anos e tem como agentes etiológicos: vírus sincicial</p><p>respiratório, parainfluenza, influenza, adenovírus e rinovírus. O tratamento para</p><p>essas enfermidades estão descritos nos guidelines da Sociedade Brasileira de</p><p>Pediatria. (C, CARVALHO, MARQUES, H; 2004)</p><p>Ainda se ressalta as complicações causadas pela desnutrição grave, doenças</p><p>diarreicas e anomalias congênitas. Pacientes pediátricos exigem grandes cuidados</p><p>no que concerne ao uso racional de medicamentos, uma vez que constituem um</p><p>grupo vulnerável na utilização de fármacos, tendo em vista que as características</p><p>farmacocinéticas e farmacodinâmicas</p><p>se modificam ao longo do desenvolvimento</p><p>das crianças. (TONELLO, et.al. 2013)</p><p>5</p><p>3.2. CARACTERÍSTICAS FISIOLÓGICAS E FARMACOCINÉTICAS DO PACIENTE</p><p>PEDIÁTRICO.</p><p>3.2.1. Absorção</p><p>Como mencionado anteriormente quando é falado em farmacologia deve-se</p><p>sempre levar em conta as particularidades de cada indivíduo. As crianças, por</p><p>exemplo, possuem diversas especificidades que vão depender de sua faixa etária</p><p>pois até os 2 anos possuem imaturidade do sistema; patologias, grau de nutrição,</p><p>desenvolvimento, esses são critérios que devem sempre serem analisados quando</p><p>se fala de farmacocinética infantil. (BATCHELOR, H; MARRIOTT, J, 2013).</p><p>Relacionado a absorção dos fármacos por via oral podemos destacar</p><p>algumas particularidades. O pH gástrico do recém nascido varia entre ácido e neutro</p><p>nos primeiros dias de vida, a criança só terá um PH estomacal igual ao dos adultos</p><p>por volta dos 3 anos de idade; este fator deixa a absorção de fármacos que são</p><p>ácidos fracos mais lenta e favorece moléculas que são ácido-lábeis como por</p><p>exemplo a Amoxacilina. Um outro fator importante para ressaltar é o tempo de</p><p>esvaziamento gástrico que é mais lento, entre 6-8h. O tempo de esvaziamento</p><p>gástrico começa a diminuir e se equipara ao tempo do adulto por volta dos 6 – 8</p><p>meses, período da introdução alimentar. Este fator também deixa mais lenta a</p><p>absorção de medicamentos pelo trato gastrointestinal (TGI). (RUGGIERO, A, et.al.</p><p>2019).</p><p>Em contrapartida, medicamentos de administração transdérmica são</p><p>rapidamente absorvidos, isto porque os bebês até 2 anos tem uma menor espessura</p><p>de epiderme e estrato córneo. Além disso, os bebês possuem concentrações</p><p>maiores de água em sua composição corpórea e tem aumento da perfusão pela</p><p>imaturidade dos vasos. Sabe-se que ao nascer o RN possui 80% de água em seu</p><p>corpo que reduz para 60% nas primeiras horas extra-útero. Por fim, a administração</p><p>intramuscular em crianças até 2 anos é negativa, visto que as mesmas possuem</p><p>menos massa muscular, mais água intramuscular e baixa contratilidade quando</p><p>comparado a crianças mais velhas; depende-se muito das características</p><p>físico-químicas dos fármacos mas não é a via de administração mais eficaz.</p><p>(DOMINGOS, J. 2010)</p><p>6</p><p>3.2.2. Distribuição</p><p>Após a absorção, ocorre a distribuição do fármacos para os diversos</p><p>compartimentos do corpo, que depende das: propriedades físico-químicas da</p><p>molécula, composição corpórea do indivíduo, faixa etária, permeabilidade de</p><p>membranas, vascularização dos sistemas, ligações proteicas, a capacidade de</p><p>ligação de tecidos e na variação do volume dos líquidos extracelulares de cada</p><p>indivíduo. (RUGGIERO, A, et.al. 2019).</p><p>Quando relacionamos composição corpórea e propriedade físico-químicas</p><p>podemos dizer que os recém nascidos (RN) possuem maior volumes de distribuição</p><p>de drogas pois a quantidade de água corresponde 78% do seu peso corpóreo,</p><p>considerando a água extra e intracelular (45% e 34%, respectivamente). Quando</p><p>comparamos isso com crianças maiores vemos que esses valores diminuem, sendo</p><p>a água total 60%, extracelular 27% e intracelular 35%. Na idade adulta essas</p><p>concentrações tendem a diminuir mais. Diante da concentração maior de água</p><p>deve-se considerar o uso de farmacos lipossoluveis por terem afinidade melhor com</p><p>a membrana plasmática ja que os hidrossoluveis ficam no espaço extracelular (que</p><p>contem mais água) não sendo efetivos, pois terão um efeito mais retardado e</p><p>administração de doses seguintes podem ocasionar uma intoxicação. (DOMINGOS,</p><p>J. 2010)</p><p>A quantidade de proteínas plasmáticas também interferem na distribuição dos</p><p>fármacos pelo organismo. Fármacos que têm mais afinidade com proteínas</p><p>plasmáticas tendem a ter seu tempo de ação aumentado e o contrário também</p><p>acontece, fármacos com baixa afinidade estão mais biodisponíveis diminuindo o seu</p><p>tempo de meia vida. Diante disso, os bebês RN possuem cerca de 11% de proteínas</p><p>plasmáticas até os 4 meses; essa porcentagem aumenta para 15 % até o primeiro</p><p>ano de vida. Pela baixa concentração de proteínas plasmáticas, mas</p><p>especificamente a albumina resulta no aumento de fármacos em sua forma livre</p><p>(ativa), aumentando seu efeito e sua eliminação. (BATCHELOR, H; MARRIOTT, J,</p><p>2013)</p><p>Um ponto importante também a ser considerado é que as membranas nas</p><p>crianças, principalmente nos RN, não estão completamente formadas, deixando as</p><p>mesmas mais suscetíveis a infecções. Ressaltando a imaturidade da barreira</p><p>hematoencefálica, a mesma protege o Sistema Nervoso Central (SNC) controlando</p><p>7</p><p>a entrada de componentes da corrente sanguínea para o SNC. Em relação às</p><p>crianças, a mesma está em processo de formação permitindo que fármacos</p><p>lipossolúveis a atravessem e exerçam seu efeito a nível cerebral mais facilmente.</p><p>Esta permeabilidade facilitada é preocupante quando nos deparamos com</p><p>medicamentos tóxicos para o SNC, como é o caso de alguns analgésicos, sedações,</p><p>ATB , etc. (RUGGIERO, A, et.al. 2019)</p><p>3.2.3. Metabolização</p><p>A metabolização é o processo que resulta na transformação dos fármacos de</p><p>substâncias apolares para polares e ionizáveis, favorecendo assim a posterior</p><p>eliminação. A metabolização pode acontecer em duas fases; fase 1: oxi- redução e</p><p>hidrólise pela enzima Citocromo P450 e fase 2: quando moléculas são</p><p>acrescentadas à estrutura da substância, chamada de conjugação. Em RN e</p><p>lactentes essas fases não são bem desenvolvidas. Nem todos os fármacos</p><p>necessitam de passar pelas duas fases da metabolização. (DOMINGOS, J. 2010)</p><p>Como visto até agora, a farmacocinética das crianças se difere de acordo com</p><p>a sua faixa etária; o processo de biotransformação também depende das fases do</p><p>desenvolvimento. Em geral durante as primeiras semanas de vida extra-útero</p><p>acontecem diversas alterações na irrigação do fígado com o aumento de veias porta,</p><p>pois a oxigenação do fígado é modificada pela perda do suprimento sanguíneo via</p><p>umbilical, essas alterações afetam a capacidade de metabolização e</p><p>biodisponibilidade de fármacos no organismo infantil, a maturação do sistema</p><p>hepático vai depender da idade. Como consequência dessa imaturidade hepática há</p><p>diversos relatos de toxicidade em RN por alguns medicamentos, como por exemplo</p><p>a Síndrome cinzenta relacionada ao uso de Cloranfenicol.(BATCHELOR, H;</p><p>MARRIOTT, J, 2013)</p><p>Recém nascidos possuem uma concentração menor de isoenzimas, portanto</p><p>drogas com maior índice de metabolização devem ter suas doses reduzidas.</p><p>Lactantes e crianças em estágio pré-escolar podem ter os níveis de depuração</p><p>hepáticos maiores, por terem níveis mais elevados de enzimas hepáticas e o fígado</p><p>ser mais irrigado, devido à maior proporção do mesmo em relação à massa corpórea</p><p>dos RN. (BATCHELOR, H; MARRIOTT, J, 2013).</p><p>8</p><p>3.2.4. Eliminação</p><p>No início da vida extra útero os mecanismos de depuração renal são</p><p>comprometidos pela imaturidade. A maturação do sistema renal começa durante a</p><p>fase fetal e se completa no início da infância no primeiro ano de vida. O rim é o</p><p>principal órgão envolvido na eliminação de fármacos com característica</p><p>hidrossolúvel. Dessa forma, essa eliminação é determinada pela taxa de filtração</p><p>glomerular (TFG), secreção tubular e reabsorção tubular. Em recém-nascidos a</p><p>excreção renal e o fluxo sanguíneo são reduzidos, igualando aos adultos apenas</p><p>aos 2 anos de idade. Essa redução na função renal, pode prejudicar a taxa de</p><p>excreção de fármacos hidrossolúveis, necessitando de um ajuste de dose.</p><p>(DILAWAR,K. et.al.2022)</p><p>Esse ajuste é feito a partir do resultado de depuração da creatinina que define</p><p>a taxa de filtração glomerular, quando baixa, é recomendado a redução da dose do</p><p>medicamento. Para realizar o ajuste, também deve-se levar em consideração a</p><p>redução da capacidade dos rins de um recém-nascido em excretar ácidos orgânicos,</p><p>dependendo do pH urinário da criança pode ocorrer uma maior reabsorção.</p><p>(DOMINGOS,J. 2010)</p><p>3.3. ADMINISTRAÇÃO DE MEDICAMENTOS EM PACIENTES PEDIÁTRICOS</p><p>O uso de medicamentos em pacientes pediátricos é acompanhado de medo e</p><p>insegurança pelos</p><p>profissionais de saúde tanto pela carência de medicamentos e</p><p>formulações para essa faixa etária, quanto pela dificuldade para alcançar as doses</p><p>adequadas e seguras. De acordo com dados da Organização Mundial da Saúde</p><p>(OMS) 50% das medicações em todo o mundo não são prescritas, dispensadas ou</p><p>vendidas de forma correta, além disso, cerca de 50% não tomam corretamente.</p><p>(OMS, 2002)</p><p>O número de formulações pediátricas com resultado eficaz disponíveis para</p><p>uso é reduzido em relação a necessidade, dessa forma, obter medicamentos de alta</p><p>qualidade para crianças é um desafio. (DILAWAR,K. et.al.2022)</p><p>O conhecimento sobre os medicamentos mais utilizados por crianças é de</p><p>suma importância, pois auxilia na elaboração de metas e guias para que seja</p><p>9</p><p>possível uma terapia medicamentosa racional. Em um estudo realizado por Schrim,</p><p>com base nos dados de dispensação farmacêutica de medicamentos para crianças</p><p>de 0 a 16 anos, foi observado que 60% das crianças usaram uma ou mais drogas,</p><p>sendo maior na faixa etária de 0 a 1 ano, conforme observado no gráfico 1.</p><p>(SCHIRM, E. et al. 2000).</p><p>Gráfico 1: Consumo de fármacos em Pediatria. Legenda: Barras escuras - sexo feminino. Barras</p><p>claras – sexo masculino.</p><p>Fontes: SCHIRM, E. et al, 2000. 50,473±478</p><p>Entre as classes farmacológicas mais utilizadas em crianças estão os</p><p>antibióticos, seguidos de analgésicos/antiinflamatórios e, preparações para tosse e</p><p>resfriado com porcentagens mais baixas. (SCHIRM, E. et al. 2000) Estes dados</p><p>foram similares a outro estudo de farmacoepidemiologia, feito entre os anos de 1994</p><p>a 2008, que observou as mesmas classes farmacológicas, acrescentado os</p><p>psicotrópicos. Neste estudo, 46% dos medicamentos prescritos foram psicotrópicos,</p><p>seguido dos antibióticos (40%), anti-histamínicos (8%), sendo medicamentos de</p><p>venda livre e anticonvulsivantes a menor porcentagem (4%). (CLAVENNA, A;</p><p>BONATI, M. 2009)</p><p>Um estudo sobre classes farmacológicas, com informações fornecidas pelos</p><p>pais, foi observado que os analgésicos e antipiréticos foram as classes mais</p><p>utilizadas para tratamento de febre; os antibióticos sistêmicos foram utilizados para o</p><p>tratamento de otite, amigdalite e infecção respiratória. Os anti-histamínicos para</p><p>10</p><p>exantema/alergia e tosse, sendo as doenças mais prevalentes em crianças. (MAIA,</p><p>R; et.al. 2011)</p><p>3.4. MEDICAMENTOS OFF-LABEL EM CRIANÇAS</p><p>Devido a falta de estudos clínicos em crianças e medicamentos próprios para</p><p>essa faixa etária, são usados como alternativa de tratamento, medicamentos sem</p><p>registro ou recomendação para uso nessa população. São conhecidos como</p><p>medicamentos “off-label” e se caracterizam por serem utilizados em situações</p><p>diferentes das definidas pela agência reguladora do país, em que não são</p><p>respeitadas a idade, dose, indicação ou via de administração presente na bula.</p><p>(DIEL, J. et.al.2020)</p><p>O uso de medicamentos “off-label" gera preocupação devido aos riscos e</p><p>custos injustificados para o sistema de saúde. Apesar disso é uma prática frequente</p><p>que deve ser justificada com bases em estudos clínicos e científicos que comprovem</p><p>a segurança e eficácia dessa utilização, sendo ainda necessário realizar o</p><p>acompanhamento do paciente, apesar da importância, na prática essa</p><p>obrigatoriedade é falha. (VALENTE,S. 2014).</p><p>O processo moroso para cadastro, aprovação pelos órgãos regulatórios e</p><p>questões éticas para estudo com pacientes pediátricos são pontos que retardam o</p><p>avanço de dados concretos baseados em comprovação científica e clínica. Diante</p><p>disso, os médicos ficam muitas vezes sem alternativa e acabam prescrevendo</p><p>medicamentos com adaptação de doses para crianças de acordo com o que é</p><p>recomendado para adultos. Esta adaptação não leva em consideração as diferenças</p><p>farmacocinéticas observadas no paciente pediátrico, aumentando o risco de reações</p><p>adversas e intoxicações, é importante ressaltar que “As crianças não são adultos em</p><p>miniatura” e que não lhes pode ser aplicada uma regra de três simples. (SCHRIM, E.</p><p>et al. 2000)</p><p>Um estudo com dados da PNAUM (Pesquisa Nacional sobre Acesso,</p><p>Utilização e Promoção do Uso Racional de Medicamentos) para verificar o uso de</p><p>medicamentos off-label em crianças de 0 a 12 anos no Brasil demonstrou que no</p><p>período de 2013 a 2014, a utilização destes medicamentos foi maior em crianças</p><p>menores de 2 anos. Entre os medicamento mais utilizados destaca-se a amoxicilina,</p><p>prescrita para tratamentos de resfriados e infecções específicas do trato respiratório</p><p>11</p><p>superior, seguida da nimesulida que tem com indicação de uso a partir dos 12 anos,</p><p>importante relatar que o medicamento nunca foi aprovado para uso pediátrico em</p><p>diversos países e no Brasil era aprovada até 2007. Outro medicamento com grande</p><p>utilização nesta faixa etária foi a associação de bronfeniramina + fenilefrina,</p><p>utilizados como descongestionante e antialérgico. (DIELl,J.et.al.2020)</p><p>3.5. RISCO DO USO DE MEDICAMENTOS EM PACIENTES PEDIÁTRICOS</p><p>A falta de estudos clínicos para a população pediátrica, limita o conhecimento</p><p>sobre a atuação de um medicamento no organismo de uma criança, acarretando em</p><p>dificuldade na prescrição, cálculo de dosagem a partir de dose para adultos; além de</p><p>um maior risco de reações adversas à medicamentos, toxicidade e até ineficácia do</p><p>medicamento. (BATCHELOR, H; MARRIOTT, J, 2013)</p><p>Apesar dos medicamentos serem utilizados para gerarem um resultado</p><p>positivo nos pacientes, podem causar danos. Entre estes danos estão as reações</p><p>adversas e as intoxicações. Os Eventos Adversos a Medicamentos (EAM) são as</p><p>ocorrências inesperadas ou reações ruins que podem surgir durante a terapia com</p><p>um medicamento, não sendo necessário uma relação com o tratamento, esse</p><p>evento pode ocorrer tanto com cuidados apropriados como inapropriados durante o</p><p>uso da medicação. Já as Reações Adversas Medicamentosas (RAM) e os efeitos</p><p>colaterais por sua vez, acaba sendo uma causalidade não intencional sobre o</p><p>medicamento que está sendo administrado, em que mesmo sendo utilizados em</p><p>doses adequadas pode ocorrer uma resposta indesejável e/ou prejudicial, os efeitos</p><p>colaterais se diferem por ser um efeito secundário benéfico ou adverso, dessa</p><p>forma, nem todo efeito colateral é uma RAM. (PORTES,M. 2020)</p><p>Tipos A, B, C são algumas das classificações de reações adversas definidas</p><p>por Rawlins e Thompson em 1998, e são importantes para definir eventos esperados</p><p>e não esperados. (V.K. LEPAKHIN. et.al. 2005).</p><p>● O tipo A é o mais comum em crianças, e se caracteriza por uma reação já</p><p>esperada, devido a identificação antes da comercialização e possui relação</p><p>com a dose;</p><p>● O tipo B dificilmente apresenta relação com a dose, pois está relacionado</p><p>com a predisposição imunológica ou não-imunológica do paciente em ter uma</p><p>reação desconhecida;</p><p>12</p><p>● O tipo C relaciona-se com a propriedade química do medicamento, em que</p><p>sua utilização frequente, por razões desconhecidas, aumenta a incidência de</p><p>uma doença espontânea.</p><p>Baseando nas informações anteriores, a imaturidade do metabolismo de uma</p><p>criança assim como a dificuldade de uma posologia adequada, são fatores que</p><p>determinam uma maior prevalência de reações adversas nesse grupo, uma vez que</p><p>podem ser utilizadas super ou subdose na administração do medicamento (SILVA,E,</p><p>2007).</p><p>Dados de um estudo realizado no hospital universitário de São Paulo, no qual</p><p>foram analisadas 2.409 fichas de atendimentos dos meses de maio, junho e julho</p><p>de 2006. Foi observado a ocorrência de 136 suspeitas de RAM, sendo 96 delas</p><p>confirmadas (0,4% do total), 11 que se enquadram como EAM e 28 foram</p><p>descartadas pela falta de informação (LIEBER, N; RIBEIRO, E. 2012).</p><p>Figura 2: – Distribuição do sexo e faixa etária de crianças atendidas num Setor de Emergência</p><p>Pediátrica Hospitalar, entre maio e julho de 2006, com reação adversa a medicamento.</p><p>Fontes: LIEBER, N; RIBEIRO. 2012; 15(2): 265-74</p><p>Os dados observados na figura 2, demonstram que a maioria das reações</p><p>adversas ocorreram em crianças de 1 a 5 anos. Segundo a gravidade, o autor relata</p><p>que diante do total de RAMs observadas, 51 foram consideradas leves, 30 foram</p><p>necessárias intervenções e 2 foram consideradas graves. (LIEBER, N; RIBEIRO, E.</p><p>2012)</p><p>13</p><p>Gráfico 02: Classe de medicamentos que mais causaram reações adversas no público pediátrico.</p><p>Gráfico feito a partir de informações do artigo “Reações adversas a medicamentos levando crianças a</p><p>atendimento na emergência hospitalar”</p><p>Fontes: LIEBER, N; RIBEIRO, E.2012; 15(2): 265-74</p><p>Os dados observados no gráfico 2 demonstram que os antibióticos foram a</p><p>classe farmacológica que mais causou reações adversas em crianças, destacando a</p><p>amoxicilina com 32,5% dos casos, dos analgésicos o principal foi a dipirona com</p><p>3,6% dos casos, seguido do paracetamol com 2,4% das RAM. (LIEBER, N;</p><p>RIBEIRO, E. 2012)</p><p>Em outro estudo realizado entre 2008- 2013 com dados coletados do</p><p>Notivisa, foram encontrados 3.330 notificações de RAM’s de pacientes com faixa</p><p>etária entre 0-12 anos residentes no Brasil. Houveram relatos de suspeitas de RAM</p><p>nas 05(cinco) regiões do país, onde 40% desses relatos foram na região Sudeste.</p><p>Dois estados brasileiros acabaram não relatando eventos em crianças, sendo</p><p>Roraima o maior estado em proporção de crianças no Brasil; isso mostra uma</p><p>defasagem na quantidade de notificações de reações adversas em crianças no</p><p>Norte do país. Em relação ao sexo o autor descreve que 53,7% das notificações</p><p>ocorrem em meninos. Outro dado importante apresentado pelo autor foi que 60%</p><p>das suspeitas foram consideradas graves e 2,3% resultaram em morte. Por fim, o</p><p>autor relaciona os medicamentos; os antimicrobianos foram os medicamentos</p><p>frequentemente envolvidos, sendo a Vancomicina com maior número de</p><p>14</p><p>notificações. Os analgesicos ficaram em 2°lugar com a Dipirona notificada com</p><p>maior frequência, seguida da Morfina.(LIMA, E. et.al, 2019).</p><p>A figura abaixo (Figura 3) foi retirada do SINITOX (Sistema Nacional de</p><p>Informações Tóxico-Farmacológica), os dados são do ano 2017. Ressaltamos que</p><p>informações recentes não foram publicadas, pois segundo o SINITOX houve</p><p>diminuição da participação do Centro de Informação de Assistência Toxicológica</p><p>(CIATs). A figura mostra uma relação de agentes tóxicos causadores de intoxicação</p><p>humana e a faixa etária acometida. Intoxicações causadas por medicamentos foram</p><p>as mais prevalentes totalizando 20.637 (27,11%).</p><p>Tabela 2: Casos Registrados de Intoxicação Humana por Agente Tóxico e Faixa Etária.</p><p>Fonte: SINITOX,2017</p><p>A tabela 2 evidencia que crianças de 1 a 4 anos possuem um maior número</p><p>de casos de intoxicações por medicamentos (3.730). Em segundo lugar, as pessoas</p><p>com faixa etária de 20-29 anos com 3.335 casos, a prevalência de intoxicação reduz</p><p>significativamente apenas em idosos de 80 anos ou mais, onde foram registrados</p><p>135 casos.</p><p>A prevalência de intoxicação em crianças se dá pois está intrinsecamente</p><p>relacionado aos estágios de desenvolvimento. Estudos feitos apontaram que</p><p>crianças entre 1 - 4 anos estão mais suscetíveis a intoxicações exógenas pois estão</p><p>na fase da descoberta, conseguem mexer em armários, cabeceiras de cama e abrir</p><p>15</p><p>recipientes, lugares esses onde os familiares costumam guardar medicamentos. O</p><p>aumento da automedicação sem conhecimento de interações medicamentosas,</p><p>dose terapêutica e frequência, potencializam os casos de intoxicação de crianças</p><p>por medicamentos. (ALCÂNTARA, D. et.al. 2003)</p><p>Em outros países como nos Estados Unidos e Reino Unido essa situação</p><p>também é observada. (MOWRY, JB. et.al. 2015). Utilizando dados do Sistema de</p><p>Informações Hospitalares do Sistema Único de Saúde (SIH/SUS) foi identificado que</p><p>entre 2003 e 2012, 17.725 internações de crianças menores de 5 anos foram</p><p>ocasionadas por intoxicação, sendo crianças de 2 anos do sexo masculino a maior</p><p>porcentagem (52,9%).( MAIOR, M. et. al. 2020 )</p><p>Utilizando dados do Centro de Assistência Toxicológica do Ceará (CEATOX),</p><p>crianças de 0 a 1 ano possuem uma maior exposição sobre a classe de</p><p>descongestionantes de uso nasal e broncodilatadores, o que deve ser dado a devida</p><p>atenção por serem tóxicos em doses próximas às consideradas terapêuticas.</p><p>Crianças de 2 a 4 anos a atenção deve estar em todas as classes porém,</p><p>destaca-se os psicofármacos, de 5 a 12 anos os psicofármacos mantêm alta</p><p>exposição pelo aumento das tentativas de suicídios. As principais reações a essas</p><p>classes são: sonolência, agitação, taquicardia e vômito. Para que seja evitada uma</p><p>possível intoxicação e a redução dos efeitos colaterais, é importante que sejam</p><p>tomados alguns cuidados básicos na administração de medicamentos em crianças,</p><p>todo medicamento deve acompanhar uma prescrição médica e essa deve estar clara</p><p>para a família ou responsável da criança, sendo essa orientação vinda do</p><p>profissional da saúde; essa explicação evita que a criança seja exposta a dosagens</p><p>maiores ou menores pois o responsável estará consciente das consequências.</p><p>(ALCÂNTARA, D. et.al. 2003)</p><p>3.5. DIFICULDADES DO USO DE MEDICAMENTOS EM CRIANÇAS</p><p>A falta de formas farmacêuticas adequadas ao público pediátrico é um desafio</p><p>que compromete a adesão aos tratamentos farmacológicos, uma vez que, a criança</p><p>está em constante desenvolvimento, dessa forma, dependendo da sua idade ela terá</p><p>uma capacidade diversa de lidar com as diferentes formas. Medicamentos líquidos</p><p>são indicados para uso oral aos mais jovens, enquanto comprimidos e cápsulas tem</p><p>16</p><p>uma maior aceitação pelos adolescentes, pela maior facilidade em deglutir. (BRASIL,</p><p>2017).</p><p>Escolher a forma farmacêutica adequada ao seu paciente é necessário para</p><p>que se tenha um tratamento seguro e mais confortável, além de evitar problemas</p><p>como uma possível asfixia, porém, essa escolha é dificultada quando não se tem</p><p>opções suficientes pela dificuldade das indústrias em desenvolver medicações com</p><p>doses adequadas e com uma capacidade de aceitação pela população pediátrica</p><p>(NUNN, T; WILLIAMS, J. 2005)</p><p>Para administrar medicamentos aos pacientes pediátricos, as famílias, e</p><p>muitas vezes até os profissionais da saúde utilizam formas de transformações,</p><p>derivações e diluição dos medicamentos. (BRASIL, 2017)</p><p>Dentre as estratégias para facilitar a administração de medicamentos em</p><p>crianças e driblar a falta de formas farmacêuticas adequadas estão: a trituração de</p><p>comprimidos, abertura de cápsulas, fracionamento de comprimidos e mudança da</p><p>formulação para apresentações líquidas, como xaropes e suspensões. Essas</p><p>práticas são justificadas pela dificuldade de deglutição, em alguns casos pelo uso de</p><p>sonda nasogástrica, ausência de formulações líquidas adequadas, inexistência de</p><p>injetáveis necessários para o uso clínico específico, injetáveis com concentrações</p><p>elevadas para pacientes pediátricos e presença de aditivos capazes de desencadear</p><p>alergias a partir da composição dos medicamentos. (COSTA, P. et.al. 2009). Essas</p><p>técnicas podem aumentar o risco de contaminações e comprometer a exatidão da</p><p>dose. (BRASIL, 2017).</p><p>A falta de medicamentos em apresentações farmacêuticas e doses</p><p>adequadas para pacientes pediátricos faz com que muitos médicos recorram a</p><p>cálculos que, dependendo da idade da criança, não levam em consideração a</p><p>imaturidade dos órgãos relacionados com metabolização e eliminação, como fígado</p><p>e rim; e nem a capacidade de absorção nesta faixa etária. Várias fórmulas são</p><p>usadas para fazer esse ajuste posológico, embora a maioria delas só considera o</p><p>peso da criança (tabela 2). Esses cálculos devem ser utilizados como última</p><p>alternativa, sendo o cálculo baseado no peso corporal a opção mais correta para</p><p>recém nascidos e crianças pequenas, e o baseado na superfície corporal em</p><p>crianças mais velhas. (PINTO,S; BARBOSA, C. 2008)</p><p>17</p><p>Figura 1 - Regras e fórmulas para o cálculo da dose pediátrica com base no peso e idade do</p><p>paciente.</p><p>Fontes: VALENTE, S. 2014</p><p>A equação BSA é uma fórmula que resulta na quantidade de dose a ser</p><p>administrada de acordo com a área de superfície corporal:</p><p>[superfície corporal (m2 )/superfície corporal do adulto (~1, m 2 )] x dose</p><p>de adulto.</p><p>Figura 2- Determinação da dose com base na área de superfície corporal (BSA).</p><p>Fontes: VALENTE, S. 2014</p><p>18</p><p>3.6. DIFICULDADES NO DESENVOLVIMENTO DE MEDICAMENTOS PARA A</p><p>POPULAÇÃO PEDIÁTRICA.</p><p>O escasso desenvolvimento de medicamentos para crianças se dá por alguns</p><p>aspectos que não são atrativos aos olhos das companhias farmacêuticas como,</p><p>custo dos estudos quando comparado ao tamanho do mercado potencial, falta de</p><p>pacientes voluntários, longo tempo de estudos comparado com adultos, longa</p><p>aprovação e considerações sobre risco/benefício. (BRASIL, 2017).</p><p>A exclusão de pacientes pediátricos das pesquisas biomédicas em função da</p><p>sua vulnerabilidade intrínseca, faz com que seja um grupo com grandes dificuldades</p><p>de desenvolvimento medicamentoso, o que acarreta na utilização de reformulação</p><p>das pesquisas realizadas em adultos, para crianças. (BRASIL, 2017).</p><p>A resolução nº466, de 12 de dezembro de 2012 do Conselho Nacional da</p><p>Saúde estabelece em pesquisas envolvendo seres humanos a preferência em</p><p>utilizar indivíduos com autonomia plena, caso os estudos possam trazer benefícios</p><p>ao outro grupo abre-se a possibilidade da utilização de crianças e adolescentes</p><p>mediante justificativa clara de sua escolha, para que se evite participação</p><p>desnecessária, perigosas ou até mesmo injustificáveis. (BRASIL, 2017).</p><p>Com o objetivo de incentivar os países a priorizar a aquisição de</p><p>medicamentos seguros e respeitando a fisiologia das crianças, a Organização</p><p>Mundial da Saúde lançou uma campanha em 2007 nomeada de “Make Medicines</p><p>Child Size”, que consistia na publicação da primeira lista de medicamentos</p><p>essenciais para crianças, o que de forma positiva moveu países como Estados</p><p>Unidos e da União Europeia a desenvolver pesquisas. (DA SILVA, T. et.al. 2016)</p><p>3.7. ESTRATÉGIAS PARA MELHORAR A UTILIZAÇÃO DE MEDICAMENTOS EM</p><p>CRIANÇAS.</p><p>Levando em consideração as dificuldades na utilização de medicamentos em</p><p>crianças é necessário que algumas estratégias sejam criadas para trazer mais</p><p>visibilidade e consequentemente uma resolução para esse problema. Para trazer</p><p>visibilidade ao assunto, deveria ser criado um grupo na Comissão Nacional de Ética</p><p>em Pesquisa (Conep) para debater esse tema e assim surgir idéias para utilização</p><p>19</p><p>de crianças e adolescentes em testes clínicos para desenvolvimento</p><p>medicamentoso. (BRASIL, 2017)</p><p>Como já citado sobre a influência dos excipientes no organismo de uma</p><p>criança/adolescente, é interessante que exista orientações seguras a respeito de</p><p>sua utilização em formulações para população pediátrica ou propostas de rotulagem</p><p>para medicações que não são possíveis a remoção ou substituição do excipiente.</p><p>(BRASIL, 2017).</p><p>Outra estratégia é a utilização de formulações de uso mais fácil para crianças,</p><p>como as formulações líquidas ou pó dispersíveis, ou até as formulações inovadoras</p><p>como pirulitos e gomas.</p><p>Conseguir dados dos medicamentos mais utilizados e as doenças mais</p><p>acometidas nessa faixa etária é interessante para que se tenha uma direção por</p><p>onde se deve começar as ideias para desenvolvimento. Orientação adequada aos</p><p>pais, cidadãos e responsáveis sobre o uso racional de medicamentos é de extrema</p><p>importância, e para que isso seja possível é necessário que tenhamos farmacêuticos</p><p>clínicos e profissionais da saúde capacitados quanto ao assunto “pediatria”, mas</p><p>para isso deve-se existir dados oficiais para embasamento, como listas de</p><p>medicamentos registrados pela Anvisa com aprovação para utilização em crianças,</p><p>incluindo lista de estudos clínicos. (BRASIL, 2017)</p><p>4. CONSIDERAÇÕES FINAIS</p><p>Diante do estudo sobre o tema, verificou-se que o desenvolvimento e</p><p>utilização de medicamentos em crianças é uma temática de extrema relevância, que</p><p>deve ser cada vez mais discutida para que se tenha a devida atenção. Sem o</p><p>embasamento científico as crianças estão expostas a reações adversas,</p><p>intoxicações, ineficiência do medicamento e até a morte, pois são tratadas como</p><p>adultos em miniaturas, não sendo levado em consideração suas diferenças em</p><p>relação às imaturidades fisiológicas.</p><p>O processo de estudos com pacientes pediátricos é um ponto que dificulta no</p><p>avanço, uma vez que é vagaroso e necessita de custos maiores quando</p><p>comparados aos adultos, o que não trás um olhar de lucro para as indústrias. A falta</p><p>desses estudos consequentemente trás falta de composições especializadas, falta</p><p>20</p><p>de formas farmacêuticas adequadas, resultando no comprometimento da adesão</p><p>aos tratamentos e consequentemente na melhora dos pacientes.</p><p>O farmacêutico é uma figura importante no uso racional de medicamentos,</p><p>sendo essencial a sua participação em equipes de cuidado ao paciente pediátrico. O</p><p>conhecimento sobre a influência que um medicamento terá no organismo imaturo</p><p>contribui para a melhor terapia junto a equipe multiprofissional de saúde, dando</p><p>suporte aos familiares.</p><p>Estratégias são necessárias para que as crianças tenham um tratamento</p><p>seguro e eficaz com embasamento científico. O acesso a informações seguras é de</p><p>suma importância para que os profissionais de saúde possam contribuir com maior</p><p>qualidade a assistência prestada aos pacientes pediátricos.</p><p>21</p><p>5. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS</p><p>ALCÂNTARA, D. et.al. Intoxicação medicamentosa em criança. Revista Brasileira em</p><p>Promoção da Saúde, vol. 16, núm. 2, 2003, pp. 10-16 Universidade de Fortaleza</p><p>Fortaleza-Ceará, Brasil</p><p>BRASIL. Ministério da Saúde. Assistência farmacêutica em pediatria no Brasil,</p><p>recomendações e estratégias para a ampliação de oferta do acesso e do uso</p><p>racional de medicamentos em crianças. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos</p><p>Estratégicos Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégico .</p><p>Brasília- DF. 2017. Disponível em: Biblioteca Virtual em Saúde do Ministério da</p><p>Saúde. www.saude.gov.br/bv. Acesso em Março 2023</p><p>COSTA,P; LIMA, J; COELHO, H. Prescrição e preparo de medicamentos sem</p><p>formação adequada para crianças: um estudo de base hospitalar. Brazilian Journal</p><p>of Pharmaceutical Sciences. Volume 45. N° 1. Janeiro. 2009. 59-66</p><p>CLAVENNA, A; BONATI, M. Prescrição de medicamentos para crianças</p><p>hospitalizadas: uma revisão da literatura. Eur J Clin Pharmacol. 2009; 65:749–755</p><p>DA SILVA,T; TAVARES NUL, BERTOLDI AD, FARIAS MR, ARRAIS PSD, RAMOS</p><p>LR, et al. Uso de medicamentos e outros produtos com finalidade terapêutica entre</p><p>crianças no Brasil. Rev Saúde Pública. 2016;50(supl 2): 12.</p><p>DIEL, J. et.al. 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