Câncer de Pulmão (1)

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<p>Câncer de Pulmão</p><p>OBJ: 01 Entender o processo de carcinogênese</p><p>ciclo celular é uma sequência ordenada de eventos que ocorrem à medida que uma</p><p>célula duplica o seu conteúdo e se divide (Figura 6.1). Durante o ciclo celular a</p><p>informação genética é duplicada, e os cromossomos duplicados são devidamente</p><p>alinhados para distribuição entre duas células-filhas geneticamente idênticas.</p><p>O ciclo celular é dividido em quatro fases, conhecidas como G1, S, G2 e M. A fase 1</p><p>(G1, de gap 1, em inglês) vem depois da fase pós-mitótica, quando a síntese de DNA é</p><p>interrompida e se inicia a síntese de RNA (ácido ribonucleico) e proteínas, quando</p><p>começa o crescimento celular.5,6 Durante a fase S (síntese), ocorre a síntese de DNA,</p><p>quando se formam dois conjuntos separados de cromossomos, um para cada célula-</p><p>filha. A fase 2 (G2) representa a fase pré-mitótica e é semelhante à G1, no sentido em</p><p>que interrompe a síntese de DNA, porém mantém a síntese de RNA e de proteínas. As</p><p>fases G1, S e G2 são chamadas de interfase. A fase M (mitose) é a fase de divisão</p><p>nuclear, ou mitose, e divisão do citoplasma. Células continuamente em divisão, como</p><p>o epitélio escamoso estratificado da pele, mantêm ininterrupto o ciclo de divisão</p><p>mitótica. Quando as condições ambientais são adversas, como pode acontecer por</p><p>indisponibilidade de nutriente ou fator de crescimento, ou quando são altamente</p><p>especializadas, as células podem deixar o ciclo celular, tornando-se mitoticamente</p><p>quiescentes ou permanecer em um estado de repouso conhecido como G0. As células</p><p>em G0 podem tornar a entrar no ciclo celular em resposta à existência de nutrientes</p><p>extracelulares, fatores de crescimento, hormônios e outros sinais, como perda</p><p>sanguínea ou lesão tecidual que dispara o mecanismo de crescimento celular.7</p><p>Células altamente especializadas e diferenciadas, como os neurônios, podem</p><p>permanecer indefinidamente em G0.</p><p>Dentro do ciclo celular, podem ser efetuadas pausas, se eventos específicos de cada</p><p>fase do ciclo celular não tiverem sido completados. Por exemplo, a mitose é impedida</p><p>até que o DNA seja replicado adequadamente. Além disso, a separação dos</p><p>cromossomos na mitose é adiada até que todas as fibras do fuso se liguem aos</p><p>cromossomos. Estas são oportunidades para verificar a precisão do processo de</p><p>replicação do DNA. Esses pontos de controle de danos ao DNA possibilitam a</p><p>identificação de defeitos e os reparos, garantindo que cada célula-filha receba um</p><p>conjunto completo de informação genética, idêntico ao da célula-mãe.6</p><p>As ciclinas são um grupo de proteínas que controlam a entrada e a progressão das</p><p>células mediante o ciclo celular. As ciclinas se conectam a proteínas chamadas</p><p>quinases dependentes da ciclina (CDK). As quinases são enzimas que fosforilam</p><p>proteínas. As CDK fosforilam proteínas-alvo específicas e são expressas de modo</p><p>contínuo ao longo do ciclo celular, mas em uma forma inativa, enquanto as ciclinas</p><p>são sintetizadas durante fases específicas do ciclo celular e, em seguida, degradadas</p><p>pela via da ubiquitinação assim que sua tarefa é completada. Embora cada uma das</p><p>fases do ciclo celular seja cuidadosamente controlada, a transição de G2 para M é</p><p>considerada um dos pontos mais importantes de controle do ciclo celular. Além da</p><p>síntese e degradação das ciclinas, os complexos de ciclina-CDK são regulados pela</p><p>ligação de inibidores de CDK (CKI). Os CKI são particularmente importantes na</p><p>regulação de pontos de controle do ciclo celular durante os quais são reparados erros</p><p>na replicação do DNA.8 A manipulação de ciclinas, CDK e CKI é a base para o</p><p>desenvolvimento de novas formas de terapia medicamentosa possíveis de serem</p><p>utilizadas no tratamento do câncer</p><p>Proliferação celular</p><p>Proliferação celular é o processo de aumento no número de células por divisão</p><p>mitótica. Em tecidos normais, a proliferação celular é regulada de modo que o número</p><p>de células em divisão ativa é equivalente ao número de células mortas ou perdidas.</p><p>Nos seres humanos, existem duas grandes categorias de células: os gametas e as</p><p>células somáticas. Os gametas (óvulo e espermatozoide) são células haploides, com</p><p>apenas um conjunto de cromossomos de um dos pais, e são projetados</p><p>especificamente para a fusão sexual. Após a fusão, é formada uma célula diploide</p><p>contendo os dois conjuntos de cromossomos. Essa é a célula somática, que passa a</p><p>formar o resto do organismo.</p><p>Em termos de proliferação celular, os 200 diferentes tipos de células que compõem o</p><p>organismo podem ser divididos em três grandes grupos:</p><p>•Neurônios e células da musculatura esquelética e do músculo cardíaco, que são bem</p><p>diferenciados e raramente se dividem e se reproduzem</p><p>Tipos de crescimento celular</p><p>↠ A proliferação celular pode ser controlada ou não controlada (INCA, 2011)</p><p>. ↠ No crescimento controlado, tem-se um aumento localizado e autolimitado do</p><p>número de células de tecidos normais que formam o organismo, causado por</p><p>estímulos fisiológicos ou patológicos. Nele, as células são normais ou com pequenas</p><p>alterações na sua forma e função, podendo ser iguais ou diferentes do tecido onde se</p><p>instalam. O efeito é reversível após o término dos estímulos que o provocaram</p><p>↠ No crescimento não controlado, tem-se uma massa anormal de tecido, cujo</p><p>crescimento é quase autônomo, persistindo dessa maneira excessiva após o término</p><p>dos estímulos que o provocaram. As neoplasias (câncer in situ e câncer invasivo)</p><p>correspondem a essa forma não controlada de crescimento celular e, na prática, são</p><p>denominados tumores</p><p>↠ Neoplasias geralmente são classificadas como benignas ou malignas</p><p>↠ Neoplasias que contêm células bem diferenciadas agrupadas em conjunto em uma</p><p>massa única são consideradas benignas. Essas neoplasias geralmente não causam a</p><p>morte, a menos que sua localização ou seu tamanho interfira nas funções vitais</p><p>↠ Neoplasias malignas, ao contrário, são menos diferenciadas e têm a capacidade de</p><p>se desprender, entrar no sistema circulatório ou linfático e formar neoplasias malignas</p><p>secundárias em outros locais no organismo. Os tumores malignos são referidos</p><p>coletivamente como cânceres, um derivado da palavra latina caranguejo, pois</p><p>costumam se aderir a qualquer região na qual estejam, de maneira obstinada</p><p>(ROBBINS & COTRAN, 9ª ed.)</p><p>O termo carcinoma é empregado para designar uma neoplasia maligna com origem no</p><p>tecido epitelial. Neoplasias malignas de origem mesenquimal são chamadas sarcomas</p><p>Câncer in situ e câncer invasivo</p><p>↠ O câncer não invasivo ou carcinoma in situ é o primeiro estágio em que o câncer</p><p>pode ser classificado (essa classificação não se aplica aos cânceres do sistema</p><p>sanguíneo). Nesse estágio (in situ), as células cancerosas estão somente na camada</p><p>de tecido na qual se desenvolveram e ainda não se espalharam para outras camadas</p><p>do órgão de origem. A maioria dos cânceres in situ é curável se for tratada antes de</p><p>progredir para a fase de câncer invasivo</p><p>↠ No câncer invasivo, as células cancerosas invadem outras camadas celulares do</p><p>órgão, ganham a corrente sanguínea ou linfática e têm a capacidade de se disseminar</p><p>para outras partes do corpo. Essa capacidade de invasão e disseminação que os</p><p>tumores malignos apresentam de produzir outros tumores, em outras partes do corpo,</p><p>a partir de um já existente, é a principal característica do câncer. Esses novos focos de</p><p>doença são chamados de metástases</p><p>CARACTERÍSTICAS DAS CÉLULAS CANCEROSAS</p><p>↠ As células cancerosas têm duas características principais: proliferação rápida e</p><p>anormal e perda de diferenciação. A perda da capacidade de diferenciação significa</p><p>que não apresentam as características e propriedades normais de células</p><p>diferenciadas e, por conseguinte, são mais semelhantes às células embrionárias</p><p>↠ O termo anaplasia descreve a perda da capacidade de diferenciação celular do</p><p>tecido canceroso (PORTH, 10ª ed.). O termo anaplasia significa “formar-se para trás”,</p><p>indicando uma reversão da diferenciação para</p><p>um nível mais primitivo</p><p>↠ Alguns tipos de câncer apresentam apenas ligeira anaplasia, enquanto outros</p><p>exibem anaplasia marcante. A classificação citológica/histológica de neoplasias se</p><p>baseia no grau de diferenciação e no número de células em proliferação e de grau IV,</p><p>pouco diferenciadas, exibindo anaplasia marcante</p><p>↠ As características de proliferação e diferenciação alteradas estão associadas a uma</p><p>série de outras alterações nas características e funções das células, que distinguem</p><p>células cancerígenas de suas homólogas normalmente diferenciadas</p><p>Oncogênese ou carcinogênese</p><p>↠ A hipótese é de que o processo pelo qual agentes carcinogênicos (causadores de</p><p>câncer) transformam células normais em células cancerosas seja um mecanismo de</p><p>várias etapas, que pode ser dividido em três estágios: iniciação, promoção e</p><p>progressão</p><p>iniciação é a primeira etapa e descreve a exposição das células a um agente</p><p>carcinogênico, fazendo-as vulneráveis à transformação cancerígena. Os agentes</p><p>carcinogênicos podem ser químicos, físicos e biológicos ou produzir alterações</p><p>irreversíveis no genoma de uma célula, previamente normal. Como os efeitos dos</p><p>agentes iniciadores são irreversíveis, várias doses divididas podem alcançar os</p><p>mesmos efeitos de uma única exposição à mesma dose total ou a pequenas</p><p>quantidades de substâncias altamente cancerígenas. As células mais sensíveis a</p><p>alterações mutagênicas são aquelas que estão em síntese ativa de DNA</p><p>Promoção é a segunda etapa, que viabiliza o crescimento exponencial de células,</p><p>desencadeado por vários fatores de crescimento e químicos. A promoção é reversível</p><p>se a substância promotora for removida. Células que foram iniciadas de maneira</p><p>irreversível podem ser promovidas, mesmo após longos períodos de latência. O</p><p>período de latência varia com o tipo de agente, dose e características das células-alvo.</p><p>Muitos carcinógenos químicos são chamados de carcinógenos completos, porque</p><p>podem iniciar e promover a transformação neoplásica</p><p>Progressão é a última etapa do processo e se manifesta quando as células</p><p>neoplásicas adquirem alterações fenotípicas malignas que promovem invasão,</p><p>competência metastática, tendência de crescimento autônomo e maior instabilidade</p><p>do cariótipo.</p><p>OBJ 2: Entender o Câncer de pulmão</p><p>Epidemiologia</p><p>↠ O câncer de pulmão é a doença maligna mais comum em todo o mundo; de todos os</p><p>novos casos de câncer, 13% são de câncer de pulmão (ARAUJO et. al., 2018). ↠ O</p><p>câncer de pulmão é a causa mais comum da principal incidência e mortalidade por</p><p>câncer no mundo no homem, enquanto na mulher é a terceira causa mais comum de</p><p>incidência de câncer e a segunda causa mais comum de mortalidade por câncer</p><p>(BROADDUS, 2017).</p><p>↠No Brasil, o Instituto Nacional de Câncer (INCA) estimou em 596.000 o número de</p><p>novos casos de câncer em 2016, 28.220 (4.7%) dos quais foram casos de neoplasia</p><p>maligna primária de pulmão. O câncer de pulmão é o segundo tipo de câncer de maior</p><p>incidência em homens e o quarto tipo de câncer de maior incidência em mulheres no</p><p>país</p><p>↠ Estudos revelam que a epidemiologia do câncer de pulmão sofreu mudanças</p><p>significativas nos últimos anos, revelando o aumento na população feminina e declínio</p><p>nos homens (MENDONÇA et. al., 2020).</p><p>↠ Em 90% dos casos diagnosticados, o câncer de pulmão está associado ao consumo</p><p>de derivados de tabaco (BREY et. al., 2020).</p><p>Etiologia</p><p>↠ O tabagismo causa mais de 80% dos casos de câncer do pulmão. O risco de</p><p>desenvolvimento desse tipo de câncer em tabagistas aumenta com a duração do uso e</p><p>o número de cigarros fumados por dia. Fumantes de qualquer idade podem ser</p><p>beneficiados por parar de fumar (PORTH, 10ª ed.). Há uma correlação quase linear</p><p>entre a frequência do câncer de pulmão e a quantidade de maços/ano consumida. O</p><p>risco aumentado torna-se 60 vezes maior entre fumantes pesados habituais (dois</p><p>maços ao dia, por 20 anos) comparado com o de não fumantes. Contudo, como o</p><p>câncer de pulmão se desenvolve em apenas 11% dos fumantes pesados, há outros</p><p>fatores que predispõem os indivíduos a essa doença mortal (ROBBINS & COTRAN, 9ª</p><p>ed.). Fumar passivamente (proximidade aos fumantes) aumenta o risco de</p><p>desenvolvimento de câncer de pulmão em aproximadamente duas vezes, quando</p><p>comparado com não fumantes. Fumar cachimbo e charutos também aumenta o risco,</p><p>mas de maneira mais modesta (ROBBINS & COTRAN, 9ª ed.)</p><p>↠ Riscos industriais também contribuem para a incidência do câncer de pulmão. Um</p><p>risco reconhecido comumente é a exposição ao asbesto</p><p>↠ predisposição familiar ao câncer de pulmão. Isso pode ser atribuído a uma</p><p>predisposição genética, cujo traço é expresso apenas quando há algum outro fator</p><p>predisponente importante – no caso, tabagismo</p><p>↠ A susceptibilidade genética e comorbidades também contribuem para o</p><p>desenvolvimento da doença. Ademais, a carcinogênese é um processo complexo que</p><p>envolve a participação de fatores de risco hereditários e ambientais, tais como a</p><p>alimentação, o hábito de fumar, a ocupação e a exposição à radiação e a agentes</p><p>químicos nos ambientes</p><p>Fisiopatologia</p><p>A carcinogênese pulmonar inicia-se por meio da ocorrência de lesões teciduais em</p><p>virtude, por exemplo, da fumaça do tabaco, de fatores hormonais, de vírus</p><p>oncogênicos (como o papiloma vírus humano), entre outros. Essas lesões podem</p><p>favorecer o desenvolvimento de alterações genéticas e epigenéticas, as quais podem</p><p>incluir mutações, perda da heterozigose e metilação do promotor. Além disso,</p><p>alterações gerais no transcriptoma, como inflamação e apoptose, também podem ser</p><p>consequências de tais injúrias. A persistência e a ausência de reparo desses danos</p><p>podem culminar em células com fenótipo maligno, ou seja, 177 que perderam a</p><p>capacidade de responder aos sinais de controle de proliferação, diferenciação e morte</p><p>celular</p><p>No câncer de pulmão, inicialmente, observam-se lesões pré-malignas, como displasia</p><p>celular e manchas clonais contendo clones e subclones celulares, que podem</p><p>apresentar perda da heterozigose, instabilidade de microssatélites e mutações, estas</p><p>últimas mais comumente encontradas nos genes TP53, KRAS, EGFR e HER2.</p><p>Subsequentemente, na iminência de agravos como desenvolvimento de angiogênese e</p><p>invasão tecidual, pode-se dizer que há um tumor em estágio inicial instalado e, à</p><p>medida que ocorre a progressão tumoral, ele também pode enviar metástases para</p><p>locais distantes – por via linfática ou hematogênica –, configurando o câncer em</p><p>estágio avançado</p><p>Além dos compostos supracitados, são encontrados no cigarro aminas, amônias,</p><p>cetonas, cetaldeídos, metais pesados (como níquel, cádmio e chumbo) e alcatrão,</p><p>todos com potencial carcinogênico (Singhavi et al., 2018). No caso do alcatrão, os</p><p>agentes genotóxicos presentes são metabolicamente ativados pelo 178 organismo,</p><p>através do complexo enzimático P450 e de outras enzimas, como S- -transferases,</p><p>glucuronosil transferases e sulfatases, para então se tornarem carcinogênicos. Os</p><p>produtos dessas reações enzimáticas formam adutos de DNA, ou seja, danos</p><p>oxidativos às bases nitrogenadas, que, se não forem removidos por mecanismos de</p><p>reparo do material genético, podem interagir com oncogenes e genes supressores</p><p>tumorais, em especial TP53 e KRAS, possibilitando a carcinogênese.</p><p>Simultaneamente, as espécies reativas do alcatrão, como quinonas, hidroquinonas e</p><p>semiquinonas, podem criar nicks (danos às ligações fosfodiésteres que resultam em</p><p>descontinuações na estrutura helicoidal da dupla fita) e quebras no DNA, facilitando,</p><p>dessa forma, a ocorrência de mutações e o desenvolvimento de tumores</p><p>Além da classificação histológica, o câncer de pulmão também é ordenado com base</p><p>nas mutações evidenciadas em nível molecular e, dessa forma, a doença é dividida em</p><p>subtipos moleculares primários e secundários. Os subtipos moleculares primários do</p><p>câncer de pulmão estão relacionados a mutações diretas, especialmente nos genes</p><p>EGFR, KRAS e oncogene EML4-ALK. Já os subtipos 179 moleculares</p><p>secundários</p><p>compreendem outras modificações gênicas como amplificações do gene PI3KCA,</p><p>superexpressão dos genes c-MET e VEGFR, deleção do gene PTEN, metilação e</p><p>translocação do gene ROS1, além de alterações epigenéticas e relacionadas ao fator</p><p>de crescimento semelhante à insulina (IGF) (West et al., 2012). Nesse contexto, o único</p><p>lócus que tem sido consistentemente replicado em todos os tipos de câncer de</p><p>pulmão, independentemente do tipo histológico, é o 15q25 (MALHOTRA et al., 2016),</p><p>sendo frequente a ocorrência de transições e transversões no gene supressor de tumor</p><p>TP53 (Akhtar; Bansal, 2017). Ainda foram encontradas, em fumantes, mutações no</p><p>códon 12 do gene KRAS, que levam ao desenvolvimento de câncer de pulmão (Akhtar;</p><p>Bansal, 2017). Em relação aos tipos histológicos e às alterações genéticas</p><p>encontradas, estudo mostra que ambos os genes, TP53 e RB1, são universalmente</p><p>perdidos em todos os CPPC e são frequentemente perdidos nos CPNPC, além das</p><p>mutações no oncogene KRAS serem comuns em adenocarcinomas pulmonares,</p><p>pouco comuns em tumores escamosos e ausentes em CPPC (Gridelli et al., 2015).</p><p>Visto isso, é notório que existem complexas interações entre o ambiente e a</p><p>suscetibilidade genética do hospedeiro no que diz respeito à origem molecular do</p><p>câncer de pulmão. Esssa patologia evolui, portanto, por meio de alterações genéticas</p><p>e epigenéticas, incluindo vias de sinalização desreguladas, que são alvos potenciais</p><p>para quimioprevenção e terapia</p><p>MC</p><p>↠ As manifestações clínicas do câncer de pulmão são divididas em três grupos:</p><p>(PORTH, 10ª ed.).</p><p>➢ Atribuídas ao envolvimento do pulmão e das estruturas adjacentes;</p><p>➢ Efeitos da disseminação local e das metástases;</p><p>➢ Manifestações paraneoplásicas não metastáticas envolvendo as funções</p><p>endócrinas, neurológicas e dos tecidos conjuntivos.</p><p>↠ As principais queixas de apresentação são tosse (75%), perda de peso (40%), dor</p><p>torácica (40%) e dispneia (20%)</p><p>OBS.: Assim como outros tipos de câncer, o de pulmão causa sinais e sintomas</p><p>inespecíficos como anorexia e emagrecimento. Uma vez que seus sintomas são</p><p>parecidos com aqueles associados ao tabagismo e à bronquite crônica, tais queixas</p><p>geralmente não são levadas em consideração. Muitos pacientes que se apresentam</p><p>com indícios de um câncer de pulmão já têm metástases. Os sítios mais comuns</p><p>dessas metástases são encéfalo, ossos e fígado</p><p>Diagnóstico</p><p>↠ O diagnóstico do câncer de pulmão baseia-se na história e no exame físico</p><p>detalhados, bem como em outros exames, incluindo radiografias do tórax,</p><p>broncoscopia, exames citológicos do escarro ou lavados brônquicos, biopsia dos</p><p>tecidos pulmonares por agulha percutânea e biopsia de linfonodo escalênico</p><p>↠ A análise do escarro é o método não invasivo, de menor custo e alto rendimento,</p><p>porém tem sido cada vez menos utilizado. Para um bom resultado é necessária</p><p>existência de expectoração, boa localização e tamanho do tumor e da experiência do</p><p>citopatologista. Na citologia do escarro, para tumores proximais sua sensibilidade é 10</p><p>em cerca de 80% e para tumores periféricos e menores que 3 cm é menor que 20%</p><p>↠ A biopsia pulmonar é um método bastante eficaz para confirmação do câncer de</p><p>pulmão. Além disso, é importante na classificação do tipo de neoplasia que o paciente</p><p>apresenta</p><p>↠ TC, RM e ultrassonografia são usadas para localizar as lesões e avaliar a extensão da</p><p>doença. A tomografia por emissão de pósitrons (PET) é uma alternativa não invasiva</p><p>para detectar lesões metastáticas do mediastino ou de estruturas distantes. Os</p><p>pacientes com CPPC também devem fazer TC ou RM do encéfalo para detectar</p><p>metástases</p>