anot. patofisiologia da lesão celular e adaptação - prof. Wagner - 240212

Prévia do material em texto

Patofisiologia da lesão celular e adaptação – prof. Roberto Wagner – 
24/02/12 – aluno: Pedro Randal 
 Interações entre células e seu ambiente 
 Microrganismos 
 Nutrientes essenciais 
 Agentes físicos 
 Agentes químicos 
 Imunológicos 
 Metabólicos 
Tudo isso pode ser resumido em 2 mecanismos importantes de lesão celular: 
 Hipóxia tecidual (diminuição da quantidade de oxigênio que chega à célula) 
 Radicais livres 
Obs: hipóxia produz lesão ou adaptação celular. Anóxia produz morte celular. 
A patologia celular 
Um processo patológico possui quatro aspectos a serem destacados: 
 Causa 
 Patogenia 
 Alterações estruturais (morfológicas) induzidas nas células e nos tecidos pela 
doença 
 Consequências funcionais das alterações morfológicas, que são observadas 
clinicamente. 
A mitocôndria constituiu uma grande vantagem evolutiva para os eucariotos, 
entretanto, também é responsável por um dos mecanismos de morte celular. 
Stress fisiológico/patológico 
 Estado funcional da célula modificado 
 Modificação da homeostase 
 Stress fisiológico excessivo /estímulo patológico adverso – adaptação/suporta 
uma lesão celular reversível/morte celular 
Sistemas que podem ser afetados por stress funcional/estímulo patológico 
 Controle de íons potássio e sódio – realizado pela bomba sódio-potássio 
ATPase na membrana celular 
 Sistema de fosforilação oxidativa (mitocondrial) 
 Sistema de síntese, transporte e armazenamento de proteínas 
 Sistema de detoxificação enzimático 
 Sistema de replicação/divisão celular 
Causas de lesão celular 
 Falta ou diminuição de oxigênio para a célula  hipóxia em decorrência de 
isquemia ou oxigenação inadequada  incapacidade de transporte adequado 
de substâncias. 
 Agentes físicos: trauma, calor, irradiação, choque elétrico 
 Agentes químicos e drogas terapêuticas (acetaminofen, venenos, chumbo, 
álcool) 
 Vírus, bactérias, fungos e parasitas 
 Reações imunológicas 
 Distúrbios genéticos e nutricionais 
Mecanismos de lesão celular 
Há cinco temas bioquímicos envolvidos na lesão celular independentemente do agente 
que a inicia: 
 Diminuição da síntese de ATP e depleção de ATP 
 Radicais livres derivados do oxigênio 
 Perda da homeostasia do cálcio e aumento do cálcio intracelular 
 Defeitos na permeabilidade da membrana 
 Lesão mitocondrial irreversível 
ISQUEMIA – HIPÓXIA – ANÓXIA 
 Tipo de lesão mais comum na prática clínica 
 Lesão celular reversível 
 Lesão celular irreversível 
 Alteração bioquímica  alteração funcional  alteração morfológica ao 
microscópio eletrônico  alteração morfológica ao microscópio óptico. 
Alterações ultraestruturais nas células com lesão 
Alterações reversíveis: 
 Dispersão de ribossomos 
 Retículo dilatado 
 Marginalização da cromatina 
 Tumefação mitocondrial 
Alterações irreversíveis: 
 Floculação da matriz mitocondrial 
 Ruptura de lisossomos 
 Ruptura da membrana celular 
 Cariólise 
O primeiro mecanismo relacionado à morte celular relatado foi o da tumefação 
celular: 
 Redução de O2  ↓ da respiração mitocondrial  ↓ do ATP  ↓ atividade da 
bomba de Na/K, com ↑ Na+ e H2O e ↓ K
+ (tumefação celular)  ↓ síntese e 
ceciclagem de fosfolípides  perda de fosfolípides e da integridade da 
membrana com ↑ Ca2+ e ativação de enzimas líticas – fosfolipases, proteases, 
ATPases e endonucleases  ↑ respiração anaeróbica, com ↑ de lactatos e ↓ 
pH (acifodilia citoplasmática com perda dos grânulos da matriz, condensação 
da cromatina nuclear) 
Lesão celular induzida por radicais livres 
 Espécies instáveis e altamente reativas que interagem com proteínas, lipídios e 
carboidratos da membrana 
 Absorção de energia radiante (luz UV e raios X) 
 Metabolismo enzimático de substâncias químicas ou drogas exógenas 
 Reações de redução-oxidação 
 Metais de transição 
 Óxido nítrico 
Lesão por radicais livres 
 Peroxidação lipídica das membranas (ataque por OH) 
 Lipídios + radicais produzem peróxidos que promovem reação em cadeia que 
se propaga para organelas e mesmo toda a célula 
 A vitamina E pode capturar o radical livre terminando a reação 
 Modificação oxidativa das proteínas 
 Os RL oxidam a cadeia lateral dos resíduos de aminoácidos, formam ligações 
cruzadas entre proteínas mediadas por sulfidrila 
 Oxidam e fragmentam o arcabouço proteico 
 Lesões no DNA 
Mecanismos de remoção de radicais livres 
 A maioria sofre decomposição espontânea 
 Sistema anti-oxidante (vitaminas E e A lipossolúveis; ácido ascórbico e 
glutationa no citosol) 
 Ligação de formas reativas do ferro e cobre com a molécula de transporte 
(transferrina, ferritina, lactoferrina e ceruloplasmina) 
 Enzimas atuam como sistema de eliminação de radicais degradando peróxido 
de hidrogênio e ânion superóxido 
 Catalase 
 Superóxido-dismutase (mitocôndria e citosol) 
 Glutationa-peroxidase 
Lesão química 
 Mecanismos de lesão por substâncias químicas 
 Ação direta (ao se ligar a algum componente que é vital na célula) – cloreto de 
mercúrio liga-se a grupos S-H da membrana aumentando a permeabilidade e 
inibindo a produção de ATP 
 Conversão de metabólitos tóxicos reativos que se ligam de forma covalente 
com as proteínas e lipídios da membrana ou formando radicais livres 
Dois modelos de lesão química 
1. Tetracloreto de Carbono – utilizado na indústria para lavagem à seco, que no 
retículo liso do hepatócito se transforma em CCl3 pela ação do complexo de 
enzimas p-450. Há a peroxidação de lipídios e reações que causam diminuição 
da síntese de proteínas. Há redução da capacidade de exportação de lipídios da 
célula hepática, com acumulação de lipídios. A alteração gordurosa é 
intracelular; o processo que se segue é de tumefação celular progressiva, lesão 
da membrana plasmática e morte celular. 
2. Lesão por Acetaminofen (Tylenol) – analgésico amplamente utilizado e que é 
metabolizado no fígado por sulfação e glicuronidação. No sistema citocromo 
P450 o acetaminofen é transformado em um metabólito tóxico que liga-se com 
proteína e ácido nucleico, resultando em necrose hepatocelular 
Modelo dominante de lesão celular: tumefação celular 
Ultraestrutura da célula lesada: 
 Em resposta a uma lesão podemos ter uma variedade de alterações em 
estruturas subcelulares, organelas e mesmo no citoesqueleto celular. 
 Nos lisossomos – fusão formando os fagolisossomos. 
 Indução de REL – a ingestão crônica de certas drogas estimula a hipertrofia do 
REL (via P450) – resulta em maior tolerância e aumento da capacidade de 
detoxificação de outras drogas 
 Alteração do número e da forma das mitocôndrias 
 Aumento ou redução de mitocôndrias nas células – hipertrofia e atrofia 
 Formação de mitocôndrias gigantes e anormais (alcoolismo) 
Anormalidades do citoesqueleto 
 Microtúbulos, filamentos de actina e miosina e classes de filamentos 
intermediários 
 Defeito do funcionamento da célula, locomoção e movimento de organelas 
intracelulares 
 Síndrome de Kartagener (defeito na organização dos microtúbulos que 
resultam na imobilidade dos cílios) 
 Acúmulos intracelulares de material fibrilar produzindo alterações 
citoplasmáticas eosinofilicas (corpúsculos Mallory) – oriunda de filamentos 
intermediários 
Esteatose hepática 
 Formação de vacúolos de gordura (intracelulares) 
 Acúmulo de triglicerídeos dentro da célula hepática 
 Esteatose pode ocorrer em vários órgãos– é mais comum no fígado 
 É reversível, podendo evoluir para cirrose. 
Etiologia: 
 Abuso de álcool 
 Desnutrição proteica 
 Diabetes mellitus 
 Obesidade 
 Hepatotoxinas 
 Outras drogas 
Patogenia: 
 Entrada excessiva de ácidos graxos no fígado 
 Inanição e uso de corticosteroides 
 Aumento da síntese de ácidos graxos 
 Diminuição da oxidação de ácidos graxos 
 Aumento da esterificação de ácidos graxos em triglicerídeos por aumento do 
alfa-glicerofosfato (caso doálcool) 
 Redução da síntese de apoproteína (CCl4) 
 Redução da secreção de lipoproteínas do fígado (álcool) 
 A esteatose pode ser grave e fatal como nos casos de esteatose maligna e 
síndrome de Reygne*****) 
Hipóxia: 
 Processos patológicos como aterosclerose 
 Insuficiência cardíaca 
 Choque cardiogênico 
 Torção vascular 
 Compressão vascular 
Isquemia: resulta na redução do fluxo sanguíneo para os tecidos, acarretando hipóxia. 
 Atrofia 
 Infarto tecidual 
 Disfunção orgânica 
Outras causas de lesão celular: 
 Anormalidades na hemoglobina 
 Defeito ou desacoplamento na fosforilação oxidativa 
 Shunt atrioventricular 
LESÃO DE REPERFUSÃO: 
Se o reestabelecimento de fluxo sanguíneo atingir miócitos que já sofreram lesão no 
tecido subendocárdico  necrose tipo banda de contração devido ao cálcio 
citossólico. A neutralização de RL de superóxido não limita o tamanho do infarto 
depois da reperfusão. 
Acúmulos celulares: 
 Resultado de excesso de um produto que normalmente existe na célula 
(melanina) 
 Excesso de um produto não degradável (pigmento de antracose) 
 Acúmulo de substrato alterado em doenças genéticas (doenças de 
armazenamento) 
Acúmulos extracelulares: 
 Amiloide 
 Curpúsculos de Russel 
 Gotas de hialina 
 Arteriosclerose hialina (parede vascular) 
Cálcio: 
Calcificação distrófica  após processos inflamatórios, por exemplo. 
Calcificação metastática  distúrbio na concentração de cálcio e fósfoto – patologias 
de paratireoide, por exemplo. 
Alteração do crescimento e desenvolvimento: 
 Agenesia (sem desenvolvimento) – aplasia (mesmo sentido de agenesia, porém 
utilizado para estruturas de alta proliferação) – hipoplasia 
 Atrofia – hipertrofia (aumento do tamanho devido ao aumento de cada célula) 
– hiperplasia (aumento do tamanho devido ao aumento do número de células) 
RESPOSTAS ADAPTATIVAS CELULARES: 
 Implicam em um novo estado de funcionamento das células com finalidade de 
um equilíbrio dinâmico 
 A resposta adaptativa inclui acúmulo intracelular e armazenamento de 
produtos em quantidades anormais 
 São também incluídas como alterações do crescimento e da diferenciação das 
células. 
Hiperplasia: aumento do número de células em determinado órgão ou tecido; em 
geral se acompanha de hipertrofia. Só ocorre nas células com capacidade de síntese de 
DNA (células epiteliais, da hematopoiese e do tecido conjuntivo). As células nervosas, 
cardíacas e do músculo esquelético tem pouca ou nenhuma capacidade de sofrer 
crescimento hiperplásico; quando estimuladas por estímulos de carga ou hormonais, 
podem sofrer hipertrofia. 
 Fisiológica: 
- Hormonal  proliferação do endométrio por ação estrogênica 
 - Compensatória  hiperplasia do fígado após hepatectomia 
Para que ajam as proliferações celulares comuns à hiperplasia, é necessário o papel de 
fatores de crescimento (HGF) e TGF-alfa e EGF (fator de crescimento epidérmico) e 
citocinas TNF-alfa e IL-6. 
Hiperplasia patológica: 
 Estimulação excessiva por hormônios. 
 Ex: hiperplasia do endométrio. 
 Fatores de crescimento produzidos localmente em resposta a injúrias atuando 
sobre célula-alvo (proliferação de epitélio por ação viral ou de conjuntivo na 
cicatrização de feridas) 
 A noção de campo potencial de proliferação celular. 
Hipertrofia: 
 Aumento do número de organelas (ex: miofilamentos)  aumento no tamanho 
da célula  pode ser fisiológico ou patológico 
Causas e mecanismos da hipertrofia: 
 Aumento da demanda funcional – hipertrofia dos músculos estriados em 
pessoas que praticam musculação (fisiológica) e hipertrofia ventricular 
esquerda (patológica) 
 Estimulação hormonal específica  uterina, aumento das mamas na gravidez. 
 
PONTOS PRINCIPAIS DA AULA: 
 Hipóxia tecidual e presença de radicais livres são os dois principais causadores 
de lesão celular. 
 Processo patológico: etiologia, patogenia, alterações morfológicas e 
manifestações clínicas 
 Alteração bioquímica  alteração funcional  alteração morfológica ao 
microscópio eletrônico  alteração morfológica ao microscópio óptico. 
 Alterações ultraestruturais reversíveis: dispersão de ribossomos, retículo 
dilatado, marginalização da cromatina, tumefação mitocondrial. 
 Alterações ultraestruturais irreversíveis: floculação da matriz mitocondrial, 
ruptura de lisossomos, ruptura da membrana celular, cariólise.