Resumo Doenças infecciosas

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Doenças infecciosas
Resumo – Patologia geral
Robbins
 Princípios gerais da patogênese microbiana
	 Apesar da disponibilidade e utilização da eficácia das vacinas e antibióticos, as doenças infecciosas continuam como uma causa importante de morte nos Estados Unidos e no resto do mundo. Nos Estados Unidos, duas das 10 maiores causas de morte são de doenças infecciosas (pneumonia e influenza, e septicemia). As doenças infecciosas são causas, particularmente, importantes de mortes entre idosos e pessoas com síndrome de imuno-deficiência adquirida (AIDS), aquelas com doenças crônicas e aquelas que recebem drogas imuno-supressoras. Nos países sub-desenvolvidos, as condições de vida sem saneamento básico e a má nutrição contribuem para um ataque massivo de doenças infecciosas que mata mais de 10 milhões de pessoas a cada ano. A maioria dessas mortes ocorre por entre as crianças, especialmente por infecções respiratórias e diarreicas. 
 História
	 A história da patologia das doenças infecciosas está entrelaçada com a da microbiologia. Alguns dos maiores eventos históricos nessas áreas estão brevemente descritos aqui para fornecer uma perspectiva aos conceitos da patogênese a ser discutida posteriormente. Alguns experimentos importantes realizados no passado não poderão, eticamente, ser aceitos aqui hoje.
	 Louis Pasteur e Robert Koch foram pioneiros no estabelecimento da etiologia microbiológica das doenças infecciosas. O apreço de Pasteur é pela demonstração de que os microrganismos podem causar doença (a teoria da doença pelo germe). Pasteur também criou a primeira vacina atenuada, incluindo a vacina rábica para humanos em 1885. Em 1882, Koch patrocinou os critérios á ligação de um microrganismos específico á doença. Os postulados de Koch requerem que (1) o organismo é encontrado nas lesões da doença, (2) ele pode ser isolado como colônias simples num meio sólido, (3) sua inoculação causa lesões nos animais experimentais, e (4) ele pode ser isolado a partir do animal experimental. Koch também isolou a bactéria que causa a tuberculose (Mycobacterium tuberculosis) e antraz (Bacillus anthracis).
	 Ronald Ross, um médico militar inglês designado na Índia, demonstrou em 1897 que os mosquitos eram hospedeiros da malária. Naquela época, acreditava-se que a malária fosse causada pela respiração do ar próximo dos pântanos (“malária” vem do italiano “ar ruim”). A demonstração de Ross de que os mosquitos “Anófoles” transmitiam a malária levou os esforços da saúde pública a reduzir a malária por meio do controle desses insetos. Obteve-se êxito nos Estados Unidos, porém a malária continua a ser o maior problema de saúde em muitas partes do mundo.
	 Walter Reed, um médico militar americano, levou uma equipe de pesquisadores á Cuba em 1900 e demonstrou que a febre amarela, como a malária, era transmitida pela picada dos mosquitos. Os voluntários militares permitiram que eles mesmos fossem picados pelos mosquitos que tinham picado anteriormente pessoas doentes com febre amarela. Seguindo o resultado de Reed, o Dr. James Carroll mostrou em 1901 que a febre amarela era causada por um vírus. Essa foi a primeira demonstração de que um vírus causava doença em humanos.
	 F. Peyton Rous descobriu a primeira evidência para uma causa infecciosa do câncer em 1909. Em 1911, Rous demonstrou que um vírus causa sarcoma em galinhas. Ainda que uma causa viral não tenha sido encontrada na maioria dos cânceres humanos, sabemos atualmente que os vírus podem contribuir para o desenvolvimento de alguns; tais associações incluem os papilomavírus humanos e o câncer cervical.
	 O surgimento da microbiologia moderna, que é baseada na genética molecular, veio em 1944, quando Oswald Averry demonstrou que a transferência do DNA do Streptococcus pneumoniae virulento para o não-virulento transformou o último em um fenótipo virulento. Isso mostrou que o DNA é o material genético, levando a uma explosão de pesquisas na genética molecular. Atualmente, todas as sequências genéticas de muitas espécies, incluindo micróbios e humanos, são conhecidas, e isso guarda uma grande promessa á pesquisa futura na patogênese, no diagnóstico e no tratamento das doenças infecciosas. O conhecimento dos genomas de um hospedeiro e do patógeno promete produzir uma descrição muito mais rica da resposta do hospedeiro aos agentes infecciosos que as descrições morfológicas das respostas anti-microbianas neste capítulo.
 Categorias dos agentes infecciosos
	 Os agentes infecciosos pertencem a uma ampla variedade de classes e variam em tamanho desde príons livres no ácido nucleico de aproximadamente 27kD até o vírus da poliomielite de 20nm a tênias de 10m.
 Príons
	 Os príons são compostos aparentemente de formas anormais de uma proteína hospedeira denominada proteína príon (PrP). Esses agentes causam encefalopatias espongiformes transmissíveis, incluindo kuru (associada ao canibalismo humano), doenças de Creutzfeldt-Jakob (CJD; associada a transplantes de córnea), encefalopatia espongiforme bovina (BSE; mais conhecida como doença da vaca louca), e doença de Creutzfeldt-Jakob variante (vCJD; transmitida possivelmente aos humanos pelo gado infectado pela BSE) A PrP é normalmente encontrada nos neurônios. As doenças ocorrem quando a proteína príon submete-se a uma alteração adaptável que confere resistência ás proteases. A PrP resistente á protease promove a conversão da PrP sensível á protease normal para a forma anormal, explicando a natureza infecciosa dessas doenças. O acúmulo de PrP anormais leva á lesão neuronal e alterações patológicas espongiformes distintas no cérebro. As mutações espontâneas ou herdadas na PrP, que a fazem resistente á protease, foram observadas nas formas esporádica e familiar da CJD, respectivamente. Essas doenças são discutidas em detalhe no capítulo 28.
 Vírus
	 Os vírus são parasitas obrigatoriamente intra-celulares que dependem do maquinário metabólico das células hospedeiras para sua replicação. Eles consistem em um genoma de ácido nucleico rodeado por uma camada proteica (denomina capsídeo) que, algumas vezes, é envolta numa membrana lipídica. Os vírus são classificados por seus ácidos nucleicos no genoma (DNA ou RNA, mas não ambos), a forma do capsídeo (icosaédrico ou helicoidal), a presença ou ausência de um envelope lipídico, seus modos de replicação, o tipo de célula preferida para replicação (denominado tropismo), ou o tipo de patologia. Como os vírus têm somente de 20 a 300 nm de tamanho, eles são mais bem visualizados com um microscópio eletrônico. Todavia, algumas partículas virais se agregam dentro das células que eles infectam e formam corpos de inclusão característicos, que podem ser vistos com o microscópio óptico e são úteis ao diagnóstico. Por exemplo, as células infectadas pelo citomegalovírus (CMV) são aumentadas e mostram uma inclusão nuclear eosinofílica maior e inclusões citoplasmáticas basófilas menores; os herpesvírus formam uma inclusão nuclear maior cercada por um halo claro e os vírus da varíola e da raiva formam inclusões citoplasmáticas características. Muitos vírus não formam inclusões (e.g., Epstein-Barr (EBV)).
	 Os vírus são responsáveis por uma grande parte das infecções humanas. Muitos deles causam doenças transitórias (e.g., resfriados, influenza). Outros não são eliminados do corpo e persistem dentro das células do hospedeiro por anos, continuando a se multiplicar (e.g., infecção crônica com o vírus da hepatite B), ou sobrevivendo de alguma forma não-replicante (denominada infecção latente) com potencial para ser reativado posteriormente. Por exemplo, o vírus herpes-zóster, a causa da varicela, pode entrar nos gânglios da raiz dorsal e estabelecerem latência lá, e serem, posterior e periodicamente, ativados para causar herpes-zóster, uma condição dolorosa da pele. Alguns vírus podem transformar uma célula hospedeira em tumor ou célula cancerígena (e.g., o papilomavírus humano causa verrugas benignas e tem sido implicado no carcinomacervical). Espécies diferentes de vírus podem produzir o mesmo quadro clínico (e.g., infecção respiratório superior); de modo oposto, um único vírus pode causar manifestações clínicas diferentes dependendo da idade do hospedeiro ou de sua condição imune (e.g., CMV).
 
 Bacteriófagos, plasmídeos, transposons
	 Esses são elementos genéticos móveis que infectam a bactéria e podem, indiretamente, causar doenças humanas pela codificação de fatores de virulência bacteriana (e.g., adesinas, toxinas, ou enzimas que conferem resistência a antibióticos). A troca desses elementos entre a bactérias favorece, com frequência, o recipiente com uma vantagem de sobrevivência, com a capacidade de causar doença, ou ambos. Os bacteriófagos ou plasmídeos podem converter, de outra forma, bactérias não-patogênicas em virulentas. Os plasmídeos ou transposons que codificam a resistência a antibióticos podem converter bactérias suscetíveis aos antibióticos em resistentes, tornando difícil a terapia (e.g., enterococos resistentes á vancomicina e estafilococos resistentes á meticilina são endêmicos em muitos hospitais).
 Bactérias
	 As células bacterianas são procariontes, significando que elas têm uma membrana nuclear, porém faltam os núcleos limitados por membrana e outras organelas confinadas á membrana. As bactérias são limitadas por uma parede celular que consiste, geralmente, de peptidoglicano, um polímero de açúcares mistos e aminoácidos. Existem duas formas de estruturas de paredes celulares: uma parede fina que cerca a membrana celular e que retém o corante cristal-violeta (bactérias Gram-positiva) ou uma parede fina colocada entre duas membranas fosfolipídeas de camada dupla (bactéria Gram-negativa). As bactérias são classificadas pela coloração Gram (positiva ou negativa), pela forma (e.g., as esféricas são cocos; as que têm forma de bastão são os bacilos), e pela forma de respiração (aeróbias e anaeróbias). Muitas bactérias têm flagelos, filamentos helicoidais longos que se estendem a partir da superfície da célula, que capacitam as bactérias a moverem-se em seus ambientes. Algumas bactérias possuem pelos, um tipo de projeção de superfície da célula, que podem ligá-las ás células hospedeiras. A maioria das bactérias sintetiza seu próprio DNA, RNA e proteínas, porém elas dependem do hospedeiro para obter as condições favoráveis ao crescimento.
	 As pessoas normais podem ser colonizadas por aproximadamente mil bilhões de bactérias sobre a pele, 10 bilhões de bactérias na boca, e 10 mil bilhões de bactérias no trato gastrintestinal. As bactérias que colonizam a bactéria incluem o Staphylococcus epidermidis e Propionibacterium acnes, a causa da acne. As bactérias aeróbias e anaeróbias na boca, particularmente o Streptococcus mutans, contribuem para a placa dentária, a maior causa de cárie. No cólon, 99,9% das bactérias são anaeróbias, incluindo a espécie bacteroides. Muitas bactérias permanecem no meio extra-celular quando elas invadem o corpo, enquanto outras podem sobreviver e se replicar tanto dentro quanto fora das células hospedeiras (bactéria intra-celular facultativa) e algumas crescem somente dentro das células hospedeiras (bactérias obrigatoriamente intra-celular).
 Clamídias, riquétsias, micoplasmas
	 Esses micróbios são agrupados juntos, pois como outras bactérias eles se dividem por divisão binária e são sensíveis aos antibióticos, porém faltam a eles certas estruturas (e.g., falta ao micoplasma a parede celular) ou capacidades metabólicas (e.g., a clamídia não pode sintetizar a adenosina trifosfato (ATP)). As clamídias e as riquétsias são organismos obrigatoriamente intra-celulares que se replicam em vacúolos limitados por membrana nas células epiteliais e no citoplasma das células endoteliais, respectivamente. A Clamydia trachomatis é a mais frequente causa de infecção de esterilidade feminina (pela cicatriz e estreitamento das tubas internas) e cegueira (pela inflamação crônica da conjuntiva que cicatriza e opacifica eventualmente a córnea).
	 Pela lesão das células endoteliais, as riquétsias causam vasculite hemorrágica, com frequência, visível como um exantema, porém podem causar ainda uma pneumonia transitória, ou hepatite (febre Q), ou lesão do sistema nervoso central (SNC), além de morte (febre maculosa das Montanhas Rochosas (FMMR)) e tifo epidêmico). As riquétsias são transmitidas por vetores artrópodes, incluindo piolhos (tifo epidêmico), carrapatos (FMMR e erliquiose), e ácaros (tifo rural).
	 O micoplasma e o gênero ureaplasma, estritamente relacionado, são os menores organismos de vida livre conhecidos (125 a 130 nm). O Mycoplasma pneumoniae dissemina-se de pessoa a pessoa por aerossóis, liga-se á superfície de células epiteliais nas vias aéreas e causa uma pneumonia atípica caracterizada por infiltrados peri-bronquiolares de linfócitos e células plasmáticas (capítulo 15). As infecções ureaplasmáticas são transmitidas de forma venérea e podem causar uretrite não-gonocócica (UNG) (capítulo 21).
 Fungos
	 Os fungos são eucariontes que possuem paredes celulares espessas contendo quitina e membranas celulares contendo ergosterol. Os fungos podem crescer como células de leveduras em desenvolvimento (germinativas), ou hifas filamentosas delgadas. As hifas podem ser septadas (com paredes celulares separando as células individualmente) ou asseptadas, sendo uma característica reconhecidamente importante no material clínico. Alguns dos fungos patogênicos mais importantes exibem dimorfismo térmico; isto é, eles crescem como formas hifais em temperaturas ambientais, porém como formas de leveduras em temperatura corporal. Os fungos podem produzir esporos sexuais ou, mais comumente, esporos assexuais referidos como conídios Os últimos são produzidos em estruturas especializadas ou corpos frutíferos que surgem ao longo do filamento hifal Os fungos podem causar infecções superficiais e profundas. As infecções superficiais envolvem pele, cabelos e unhas. As espécies fúngicas confinadas ás camadas superficiais da pele humana são conhecidas como dermatófitos. Essas infecções são comumente referidas pelo termo “tinea” seguidos pela área do corpo afetado (e.g., tinea pedis: “pé de atleta”, tinae capitis: “tinea do couro cabeludo (do escalpo)”). Certas espécies de fungos invadem o tecido sub-cutâneo, causando abscessos ou granulomas (e.g., micoses esporotricose e tropical).
	 As infecções fúngicas profundas podem-se disseminar sistematicamente e invadem os tecidos, destruindo os órgãos vitais em hospedeiros imuno-comprometidos, porém cicatrizam ou permanecem latentes em qualquer outro hospedeiro normal. Algumas espécies fúngicas profundas são limitadas a uma região geográfica particular (e.g., as Coccidioides no sudoeste norte-americano e as Histoplasma no vale do rio Ohio). Os fungos oportunistas (e.g., Candida, Aspergillus, Mucor, e Criptococcus), ao contrário, são organismos encontrados em todos os lugares que colonizam a pele humana normal ou os intestinos sem causar doença. Somente em indivíduos imuno-comprometidos os fungos oportunistas surgem como infecções de risco á vida, caracterizadas por necrose tecidual, hemorragia e oclusão vascular, com resposta inflamatória mínima a nula. Além disso, os pacientes com AIDS são vítimas de fungos oportunistas como o Pneumocystis jiroveci (carinii).
 Protozoários
	 Os protozoários parasíticos são eucariontes unicelulares e as maiores causas de doença e morte em países em desenvolvimento. Os protozoários podem-se replicar de forma intra-celular dentro de uma variedade de células (e.g., plasmódio nos eritrócitos, leishmania nos macrófagos), ou de forma extra-celular no sistema urogenital, nos intestinos, ou no sangue. As Trichomonas vaginalis são parasitas protozoários flagelados transmitidos sexualmente que colonizam a vagina e a uretra no homem. Os protozoários intestinais mais prevalentes, a Entamoeba histolytica e a Giardia lamblia, possuem duas formas: (1) trofozoítas móveis, que se ligam á paredeepitelial intestinal e podem invadir, e (2) cistos imóveis, que são resistentes aos ácidos estomacais e são infecciosos quando ingeridos. Os protozoários transmitidos pelo sangue (e.g., Plasmódio, Tripanossomo, e Leishmania) são transmitidos por insetos vetores, que se replicam antes de serem passados aos novos hospedeiros humanos. O Toxoplasma gondii é adquirido tanto por contato com gatinhos que liberam oocistos (ovocistos) ou pela ingestão de carne mal cozida cheia de cistos. 
 
 Helmintos
	 Os vermes parasíticos são organismos multicelulares altamente diferenciados. Seus ciclos de vida são complexos; a maioria alterna entre reprodução sexual no hospedeiro definitivo e multiplicação assexuada no hospedeiro intermediário ou vetor. Assim, dependendo das espécies de parasitas, os humanos podem abrigar tanto vermes adultos (e.g., Ascaris lumbricoides) como as formas dos estágios imaturos (e.g. Toxocara canis) ou as formas larvais assexuadas (e.g., espécie Echinococcus). Uma vez que os vermes adultos levantam residência em humanos, eles não se multiplicam, mas geram ovos ou larvas destinados á próxima fase do ciclo. Uma exceção é o Strongyloides stercoralis, a larva que pode tornar-se infecciosa no intestino e causar auto-infecção devastadora em pessoas imuno-suprimidas. Existem duas consequências importantes da falta de replicação dos vermes adultos: (1) a doença é causada, com frequência, por respostas inflamatórias a ovos ou larvas, em vez dos adultos (e.g., esquistossomose), e (2) a doença está em proporção ao número de organismos que infectaram os indivíduos (e.g. 10 tênias causam pouca doença, embora 1.000 delas causem anemia grave pelo consumo de 100ml de sangue por dia). 
 Ectoparasitas
	 Os ectoparasitas são insetos (piolhos, percevejos, pulgas) ou aracnídeos (ácaro, carrapatos, aranhas) que s ligam e vivem sobre ou na pele. Os artrópodes podem produzir doença, diretamente pelo dano do hospedeiro humano, ou indiretamente servindo como vetores á transmissão de um agente infeccioso no hospedeiro humano. Alguns artrópodes podem causar coceira e escoriações (e.g., pediculose causada por piolhos ligados ao cabelo, ou escabiose causada por ácaros que se enterram no estrato córneo). No local da picada, as partes da boca podem ser encontradas associadas a um infiltrado misto de linfócitos, macrófagos e eosinófilos. Além disso, os artrópodes aderidos podem ser vetores a outros patógenos. Por exemplo, os carrapatos de cervos (veados) transmitem a espiroqueta da doença de Lyme, a Borrelia burgdorferi. 
Transmissão e disseminação dos micróbios
 Barreiras do hospedeiro á infecção
	 O resultado da infecção é determinado pela habilidade do micróbio em infectar, colonizar e lesionar os tecidos hospedeiros e a habilidade dos mecanismos de defesa do hospedeiro para erradicar a infecção. As barreiras do hospedeiro á infecção previnem os micróbios de entrarem no corpo e consistem em defesas imunes inatas e adaptativas (capítulo 6). Os mecanismos da defesa imune inatos existem antes da infecção e respondem rapidamente aos micróbios. Esses mecanismos incluem as barreiras físicas á infecção, células fagocitárias, células assassinas naturais (natural killer) e proteínas plasmáticas, incluindo as proteínas do sistema complemento e outros mediadores das respostas inflamatórias (citocinas, colectinas, reagentes da fase aguda). As respostas imunes adaptativas são estimuladas pela exposição aos micróbios e aumentam em magnitude, velocidade e efetividade com exposições sucessivas aos micróbios. A imunidade adaptativa é mediada pelos linfócitos T e B e seus produtos (capítulo 6).
	 Os micróbios podem entrar no hospedeiro por inalação, ingestão, transmissão sexual, picadas de insetos ou animais. As primeiras barreiras á infecção são a pele intacta do hospedeiro, as superfícies mucosas e os produtos secretados. Em geral, as infecções dos tratos respiratório, gastrintestinal ou genito-urinário ocorrem em pessoas saudáveis e são causadas por microrganismos relativamente virulentos que são capazes de lesionar ou penetrar barreiras epiteliais intactas. Ao contrário, a maioria das infecções cutâneas em pessoas saudáveis são causadas por organismos menos virulentos, que entram na pele através de locais lesionados (cortes e queimaduras).
 Pele. A camada mais externa, densa e queratinizada é uma barreira natural á infecção; o pH baixo da pele (aproximadamente 5,5) e a presença de ácidos graxos inibem o crescimento de microrganismos não-residentes da flora normal. A pele humana é normalmente habitada por uma variedade de espécies bacterianas e fúngicas, incluindo alguns oportunistas potenciais, como o Staphylococcus epidermidis e Candida albicans. Ainda que a pele seja, geralmente, uma barreira eficaz, certos tipos de fungos (dermatófitos) podem infectar o estrato córneo, os cabelos e as unhas, e poucos microrganismos são capazes de atravessar a pele íntegra. Por exemplo, as larvas de esquistossoma liberadas dos caracóis na água penetram na pele do nadador pela liberação da colagenase, elastase e outras enzimas que dissolvem a matriz extra-celular. A maioria dos microrganismos, entretanto, penetram através de rompimentos na pele, incluindo picadas superficiais (infecções fúngicas), ferimentos (estafilococos), queimaduras (Pseudomonas aeruginosa) e úlceras diabéticas e de pressão no pé (infecções multi-bacterianas). Os cateteres intra-venosos em pacientes hospitalizados podem produzir infecção local ou sistêmica (bacteremia). As perfurações por agulha podem expor, potencialmente, o recipiente ao sangue infectado e transmitir o vírus da hepatite B (HBV), o vírus da hepatite C (HCV) ou o vírus da imuno-deficiência humana (HIV). Alguns patógenos penetram na pele via inseto ou mordida de animal. Por exemplo, as picadas por pulgas, carrapatos, mosquitos, ácaros e piolhos rompem a pele e transmitem arbovírus (causas de febre amarela e encefalite), riquétsias (febre maculosa das Montanhas Rochosas), bactérias (peste, doença de Lyme), protozoários (malária, leishmaniose) e helmintos (filaríase). As morbidades de animais podem levar ás infecções com bactérias ou o vírus da raiva humana. 
 Trato gastrintestinal. A maioria dos patógenos gastrintestinais são transmitidos pela alimentação ou por bebidas contaminadas com material fecal. Onde a higiene falhar, a doença diarreica torna-se desenfreada.
	 As secreções gástricas ácidas são defesas importantes dentro do trato gastrintestinal e são letais para muitos patógenos gastrintestinais. Os voluntários saudáveis não se tornam infectados pelo Vibrio cholerae, a menos que sejam ingeridos 100 bilhões de organismos; já os voluntários que receberam o Vibrio cholerae e bicarbonato de cálcio têm um aumento em 10.000 vezes na suscetibilidade á cólera. Ao contrário, alguns agentes ingeridos, como os cistos de shigella e Giardia, são resistentes relativamente ao ácido gástrico; por conseguinte, menos que 100 organismos são suficientes para causar doença. 
	 Outras defesas normais dentro do trato gastrintestinal incluem (1) a camada de muco viscoso que cobre o intestino, (2) as enzimas pancreáticas líticas e os detergentes biliares, (3) peptídeos anti-microbianos da mucosa denominados defensinas, (4) flora normal, e (5) anticorpos IgA secretados. Os anticorpos IgA são feitos por células-B localizadas nos tecidos linfoides associados á mucosa (MALT). Esses agregados linfoides são cobertos por uma única camada de células epiteliais especializadas denominadas células M. Essas são importantes ao transporte de antígenos á MALT e á ligação e captação de numerosos patógenos intestinais, incluindo o vírus da poliomielite, Escherichia coli enteropática, Vibrio cholerae, Salmonella typhi e Shigella flexneri.
	 As infecções via trato gastrintestinal ocorrem quando as defesas locais estão enfraquecidas ou os organismos desenvolvem estratégias para sobrepô-las. As defesas do hospedeiro são enfraquecidas pela baixa acidez gástrica, por antibióticos quedesequilibram a flora bacteriana normal (e.g., na colite pseudomembranosa), ou quando existe impedimento do peristaltismo ou obstrução mecânica (e.g., na síndrome da alça cega). A maioria dos vírus envelopados são mortos pela bílis e pelas enzimas digestivas, porém os vírus não-envelopados podem ser resistentes (e.g., vírus da hepatite A, rotavírus, reovírus e agentes de Norwalk).
	 As bactérias enteropatogênicas produzem doença gastrintestinal por uma variedade de mecanismos:
Enquanto crescem no alimento contaminado, certas cepas de estafilococos liberam poderosas enterotoxinas que provocam os sintomas de envenenamento alimentar sem qualquer multiplicação bacteriana no intestino.
O Vibrio cholerae e a toxigênica Escherichia coli multiplicam-se dentro da camada de muco sobrejacente ao epitélio intestinal e liberam exo-toxinas que fazem com que o epitélio intestinal secrete altos volumes de líquido diarreico.
Shigella, Salmonella, e Campylobacter invadem e lesionam a mucosa intestinal e a lâmina própria, e assim causam ulceração, inflamação e hemorragia, manifestadas clinicamente como disenteria.
Salmonella typhi passa da mucosa lesionada através das placas de Peyer e dos linfonodos mesentéricos e entram na corrente sanguíneo resultando em uma infecção sistêmica.
	 A infecção fúngica do trato gastrintestinal ocorre principalmente nos pacientes imunologicamente comprometidos. A Candida, parte da flora gastrintestinal normal, mostra uma predileção ao epitélio escamoso estratificado, causando sapinho oral ou esofagite membranosa, mas também pode-se disseminar pelo estômago, trato gastrintestinal inferior e pelos órgãos sistêmicos.
	 As formas císticas dos protozoários intestinais são essenciais a sua transmissão, pois os cistos resistem ao ácido estomacal. No intestino, eles se convertem a trofozoítas móveis e atacam os açúcares no epitélio intestinal através das lectinas na superfície. Portanto, há uma ampla variação nas formas de ataque. A Giadia lamblia ataca a margem de cerdas epiteliais, enquanto os criptosporídeos são recolhidos pelos enterócitos, nos quais formam os gametas e esporos. A Entamoeba histolytica causa citólise mediada por contato, por meio de uma proteína porosa formadora de canais e, portanto, ulcera e invade a mucosa colonizada. Os helmintos intestinais geralmente causam doença apenas quando estão presentes em grande número ou em locais ectópicos, e.g., pela obstrução do intestino, ou invasão e lesão dos ductos biliares (Ascaris lumbricoides). Os ancilóstomos duodenais podem causar anemia pela deficiência de ferro por perda crônica de sangue aspirado das vilosidades intestinais; a tênia do peixe, Diphyllobothirium latum, pode esgotar a vitamina B12 de seu hospedeiro provocando uma enfermidade semelhante á anemia perniciosa. Finalmente, as larvas de vários parasitas helmintos passam pelo intestino brevemente em seu caminho a um outro órgão habitável e.g., as larvas da Trichinella spiralis enquistam no músculo, e as larvas da espécie Echinococcus no fígado e no pulmão.
 Trato respiratório. Aproximadamente 10.000 microrganismos, incluindo vírus, bactérias e fungos são inalados diariamente por todo habitante de uma cidade. A distância que esses microrganismos viajam no sistema respiratório é inversamente proporcional aos seus tamanhos. Os micróbios maiores são contidos na coberta muco-ciliar que reveste o nariz e o trato respiratório superior. Os microrganismos são contidos pelo muco secretado pelas células caliciformes e são transportados então pela ação ciliar de volta á garganta, onde são engolidos ou depurados. Os organismos menores que 5 micrômetros viajam diretamente ao alvéolo, onde são fagocitados por macrófagos alveolares ou neutrófilos recrutados ao pulmão pelas citocinas.
	 O dano á defesa muco-ciliar resulta de ataques repetidos por tabagistas e pacientes com fibrose cística, enquanto a lesão aguda ocorre em pacientes intubados e naqueles que aspiram ácido gástrico. Os micróbios respiratórios bem-sucedidos esquivam-se das defesas muco-ciliares em parte pela ligação ás células epiteliais no trato respiratório inferior e na faringe. Por exemplo, os vírus da influenza possuem proteínas hemaglutininas que se projetam da superfície do vírus e ligam-se ao ácido siálico na superfície das células epiteliais. Essa ligação induz a célula hospedeira a englobar o vírus, levando á entrada e replicação viral dentro da célula hospedeira. A neuraminidase também diminui a viscosidade do muco e facilita o trânsito viral dentro do trato respiratório. Curiosamente, alguns medicamentos anti-gripais são análogos ao ácido siálico, inibem a neuraminidase e previnem a liberação viral das células hospedeiras.
	 Certos patógenos bacterianos respiratórios podem debilitar a atividade ciliar. Por exemplo, o Haemophilus influenzae e a Bordetella pertussis elaboram toxinas que paralisam os cílios da mucosa; a Pseudomonas aeruginosa, uma causa de infecção respiratória grave em pessoas com fibrose cística, e o Mycoplasma pneumoniae produzem substâncias ciliostáticas. Algumas bactérias, como o Streptococcus pneumoniae ou uma espécie de Staphylococcus, perdem os fatores de aderência específica e ganham acesso, com frequência, após infecções virais que causam perda do epitélio ciliado, tornando os indivíduos que tiveram infecção respiratória viral mais suscetíveis ás infecções respiratórias bacterianas secundárias. O Mycobacterium tuberculosis, ao contrário, ganha seu apoio para os pés em alvéolos normais, pois é capaz de escapar da destruição fagocitária pelos macrófagos. As necessidades de crescimento dos microrganismos podem determinar seus locais de infecção no trato respiratório. Por exemplo, os rinovírus, que causam a influenza comum, crescem de modo mais eficiente a 33ª C – a temperatura da mucosa nasal-, mas crescem muito mal a 37ºC – a temperatura do trato respiratório inferior. Finalmente, os fungos oportunistas infectam os pulmões quando a imunidade celular está deprimida ou os leucócitos estão reduzidos em número (e.g., Pneumocystis jiroveci (carinii) nos pacientes com AIDS e espécie de Aspergillus em pacientes sob tratamento quimioterápico).
 Trato urogenital. O trato urinário é quase sempre invadido do exterior via uretra. O fluxo regular do trato urinário com urina serve como uma defesa contra microrganismos invasores. A urina na bexiga é normalmente estéril, e os patógenos bem-sucedidos (e.g., gonococos, Escherichia coli) se aderem ao epitélio urinário. A anatomia é um fator importante á infecção. As mulheres têm 10 vezes mais infecções do trato urinário (ITU) que os homens, pois a distância entre a bexiga urinária e a pele (isto é, o comprimento da uretra) é 5cm, ao contrário dos 20cm nos homens. A obstrução do fluxo urinário e/ou refluxo pode comprometer as defesas normais e aumentar a suscetibilidade ás ITUs. As ITUs podem se disseminar retrogradamente da bexiga ao rim e causar pielonefrite aguda e crônica, que é a maior causa evitável de insuficiência renal.
	 Da puberdade até a menopausa, a vagina é protegida de patógenos por um pH baixa resultante do catabolismo do glicogênio no epitélio normal pelos lactobacilos. Os antibióticos podem destruir os lactobacilos e tornar a vagina suscetível á infecção. Para que os patógenos sejam bem-sucedidos, os microrganismos desenvolveram mecanismos específicos de ligação á mucosa vaginal ou cervical, ou via rompimentos locais na mucosa durante o sexo (verrugas genitais, sífilis).
 
Espectro das respostas inflamatórias á infecção
	 Ao contrário da vasta diversidade molecular de micróbios, os padrões morfológicos das respostas teciduais aos micróbios são tão limitados, quanto os mecanismos que direcionam essas respostas. Em nível microscópico, portanto, muitos patógenos produzem padrões idênticos de reações e poucos aspectos são únicos ou patognômicos a um microrganismos particular. Alem disso, a interação entre o microrganismo e o hospedeiro determina os aspectos histológicos da resposta inflamatória.Assim, as bactérias piogênicas, que normalmente incitam respostas leucocitárias vigorosas, podem causar rápida necrose tecidual com pouca exsudação leucocitária em um hospedeiro profundamente neutropênico. Similarmente, em um paciente normal, o Mycobacterium tuberculosis causa granulomas bem-formados com poucas micobactérias presentes, enquanto no paciente com AIDS, a mesma micobactéria se multiplicaria profusamente nos macrófagos, que os impede se unir em granulomas.
	 Existem cinco principais padrões histológicos de reação tecidual nas infecções. 
 Inflamação supurativa (polimorfonuclear)
	 Essa padrão é a reação ao dano tecidual agudo, descrito no capítulo 2, caracterizado pelo aumento da permeabilidade vascular e infiltração leucocitária, predominantemente de neutrófilos. Os neutrófilos são ligados ao local da infecção pela liberação de quimioatraentes das bactérias “piogênicas”, que incitam essa resposta, na maioria das vezes cocos Gram-positivos extra-celular e bastonetes Gram-negativos. A concentração de neutrófilos forma pus. Os tamanhos das lesões exsudativas variam de micro-abscessos, formados em órgãos múltiplos durante a sepse bacteriana secundária, á valva cardíaca colonizada para envolvimento difuso de todos os lobos pulmonares durante a pneumonia. O poder destrutivos das lesões é dependente de suas localizações e dos organismos envolvidos. Por exemplo, os pneumococos geralmente poupam as paredes alveolares e causam pneumonia que se resolve completamente, enquanto os estafilococos e a espécie Klobsiella destroem as paredes alveolares formam abscessos que saram com a formação de cicatriz. A faringite bacteriana se resolve sem sequelas, enquanto inflamações bacterianas agudas sem tratamento podem destruir uma articulação em poucos dias.
 
 Inflamação mononuclear e granulomatosa
	 Os infiltrados intersticiais difusos, predominantemente mononucleares, são características comuns de todos os processos inflamatórios; mas, quando eles se desenvolvem de forma aguda, sõa uma resposta, com frequência, aos vírus, ás bactérias intra-celulares ou aos parasitas intra-celulares. Além disso, espiroquetas e helmintos provocam respostas inflamatórias crônicas. A célula mononuclear predominante na lesão inflamatória depende da resposta imune do hospedeiro ao organismo estranho. Por exemplo, a grande maioria das célula plasmática é vista nas lesões primárias e secundárias da sífilis, ainda que os linfócitos predominam na infecção pelo HBV ou nas infecções virais do cérebro. A presença desses linfócitos reflete as respostas imunes mediadas pela célula contra o patógeno ou as células infectadas por patógenos. Em outro extremo, os macrófagos podem-se preencher do organismos, como ocorre nas infecções com o Mycobacterium avium-intracellulares nos pacientes com AIDS, que não podem montar uma resposta imune eficaz ao microrganismo. 
	 A inflamação granulomatosa é uma forma distinta de inflamação mononuclear geralmente incitada por agentes infecciosos que resistem á erradicação (e.g., Mycobacterium tuberculosis, Histoplasma capsulatum, ovos de esquistossoma) e são capazes de estimular fortemente a imunidade pelas células-T. A inflamação granulomatosa é caracterizada pelo acúmulo de macrófagos ativos denominados células “epitelioides”, que podem fundir-se para formar as células gigantes. Em alguns casos, há uma área central de necrose caseosa (tuberculose, capítulo 2 e capítulo 8).
 
 Inflamação citopática-citoproliferativa
	 Essas reações são geralmente produzidas por vírus. As lesões são caracterizadas pela necrose celular ou proliferação celular, geralmente com células inflamatórias escassas. Alguns vírus duplicam-se dentro das células e formam agregados virais que são visíveis como corpos de inclusão (e.g., herpesvírus ou adenovírus). O dano celular focal na pele pode fazer com que as células epiteliais tornem-se descoladas, formando vesículas. Alguns vírus podem fazer com que as células epiteliais proliferem (e.g., verrugas venéreas causadas pelo papilomavírus humano ou pápulas umbilicadas de molusco contagioso causadas pelos poxvírus). Finalmente, os vírus podem causar alterações displásicas e contribuem para o desenvolvimento de neoplasmas benignos (capítulo 7).
 
 Inflamação necrosante
	 A característica dominante é dada pelo Clostridium perfringes e outros organismos que secretam toxinas potentes e podem causar necrose rápida e grave (necrose gangrenosa) que lesiona o tecido. Devido ás poucas células inflamatórias presentes, essas lesões parecem infartos com rompimento ou perda de coloração nuclear basofílica e preservação dos contornos celulares. Os clostrídios são patógenos oportunistas introduzidos no tecido muscular por trauma penetrando ou infecção do intestino de um hospedeiro neutropênico. Similarmente, o parasito Estamoeba histolytica causa úlceras crônicas e abscessos hepáticos caracterizados pela extensa destruição tecidual com necrose liquefativa e sem um infiltrado inflamatório proeminente. Por mecanismos totalmente diferentes, os vírus podem causar necrose disseminada e grave das células do hospedeiro, com inflamação, como exemplificado pela destruição total dos lóbulos do cérebro pelo herpesvírus ou do fígado pelo HBV.
 
 Inflamação crônica e cicatrização
	 A via final comum de muitas infecções é a inflamação crônica, que pode levar á cura completa ou cicatrização extensa. Por exemplo, a infecção crônica pela HBV pode causar cirrose do fígado, em que densos septos fibrosos cercam os nódulos de regeneração dos hepatócitos. Algumas vezes, a resposta de cicatrização abundante é a principal causa de disfunção (e.g, a fibrose “em tubo de cachimbo” do fígado ou fibrose da parede da bexiga causada por ovos de esquistossoma, ou a pericardite fibrosa constritiva na tuberculose).
	 Esses padrões de reação tecidual são diretrizes úteis á análise dos aspectos microscópicos dos processos infecciosos, porém eles raramente aparecem de forma pura, devido aos diferentes tipos de reações do hospedeiro, que frequentemente ocorrem ao mesmo tempo. Por exemplo, o pulmão de um paciente com AIDS pode estar infectado com CMV, que causa alterações citolíticas, e ao mesmo tempo por pneumocistos, que causa inflamação intersticial. Os padrões semelhantes de inflamação também podem ser vistos nas respostas teciduais aos agentes físicos ou químicos e nas doenças inflamatórias de causa desconhecida (capítulo 2).
	 Isso conclui nossa discussão sobre os princípios gerais da patogênese e patologia da doença infecciosa. Voltaremos agora ás descrições de infecções específicas causadas por vírus, bactérias, fungos e parasitas. Nessa discussão, enfatizaremos mecanismos patogênicos e alterações patológicas, em vez de detalhar os aspectos clínicos, que estarão disponíveis nos livros-texto clínicos. Várias infecções que envolvem tipicamente um órgão específico estarão no capítulo apropriado. 
 Infecções virais
 Infecções transitórias
	 Os vírus que causam infecções transitórias são estruturalmente heterogêneos, mas todos obtêm uma resposta imune efetiva que os elimina e pode ou não conferir proteção para toda a vida. O vírus da caxumba, e.g., tem somente um sorotipo e infecta as pessoas somente uma vez, ainda que outros vírus transitórios, como os da influenza, possam infectar repetidamente o mesmo indivíduo devido á variação antigênica. A resposta imune a alguns vírus transitórios diminui com o tempo, permitindo até que o mesmo sorotipo do vírus infecte repetidamente (e.g., o vírus sincicial respiratório).
	Exemplos: Sarampo, Caxumba, Infecção pelo vírus da poliomielite, Vírus do Nilo Ocidental (West Nile), febres hemorrágicas virais
 Infecções latentes crônicas (infecções por herpesvírus)
	 Os herpesvírus são grandes vírus encapsulados que têm um genoma de DNA de filamentos duplos que decodificam aproximadamente 70 proteínas. Os herpesvírus causam infecção aguda seguida por infecção latente, em que os vírus persistemde uma forma não-infecciosa com reativação periódica e liberação de vírus infeccioso. A latência é operacionalmente definida como a inabilidade em recuperar partículas infecciosas de células que abrigam o vírus. Existem novo tipos de herpesvírus humanos, pertencendo a três sub-grupos definidos pelo tipo de célula mais frequentemente infectada e o local de latência: vírus do grupo-alfa, incluindo vírus herpes simples-1 (HSV-1), HSV-2 e vírus varicela-zóster (VVZ), que infecta as células epiteliais e produzem infecção latente nos neurônios; vírus linfotrópicos do grupo-beta, incluindo o CMV, herpesvírus humano 6 (que causa exantema súbito, também conhecido como roséola do lactente e doença sexta, um exantema benigno de lactentes), e o herpesvírus humano 7 (que ainda não está associado a doença específica), que infecta e produz infecção latente numa variedade de tipos celulares; e os vírus do grupo-gama: EBV e KSHV/HV-8, a causa do sarcoma de Kaposi, que produz infecção latente principalmente nas células linfoides. Além disso, o herpesvírus símio é um vírus do macaco do Mundo Antigo que se parece com o HSV-1 e pode causar doença neurológica fatal em treinadores de animais, geralmente causada por mordida.
 	 Exemplos: Vírus do herpes simples, Citomegalovírus, Vírus varicelo-zóster.
 Infecções produtivas crônicas
	 Em algumas infecções, o sistema imune é incapaz de eliminar o vírus, e a replicação viral leva a uma viremia persistente. O alto índice de mutação dos vírus, como o HIV e hepatite B, pode permitir-lhes escapar do controle pelo sistema imune.
	 Exemplos: Vírus da hepatite B
 Infecções transformadoras 	
	 Esse grupo inclui os vírus que foram implicados na causa do câncer humano: o vírus Epstein-Barr (EBV), papilomavírus humano (HPV), HBV e vírus-1 da leucemia de célula-T humana (HTLV-1). EBV e HPV são discutidos aqui.
 Infecções bacterianas
 Infecções bacterianas Gram-positivas
	 Os patógenos Gram-positivos comuns incluem o Staphylococcus aureus e o Streptococcus, cada um deles causando muitos tipos de infecções. Três doenças menos comuns causadas por organismos Gram-positivos em forma de bastonete também são discutidas aqui: difteria, listeriose e antraz. As Nocardia são bactérias Gram-positivas ambientais que causam infecções principalmente nos indivíduos imuno-comprometidos. As Clostridia, que são Gram-positivas, são discutidas com os anaeróbios.	
	 Exemplos: Infecções estafilocócicas, Infecções estreptocócicas, Difteria, Listeriose, Antraz, Nocardia.
 Infecções bacterianas Gram-negativas
	 Somente poucas bactérias gram-negativas são consideradas nesta seção. Um número de importantes patógenos Gram-negativos é discuto em capítulos apropriados dos sistemas orgânicos, incluindo causas bacterianas de infecções intestinais e infecções do trato urinário. Os organismos Gram-negativos anaeróbios são considerados no final deste capítulo.
	 Exemplos: Infecções por Neisseria, Coqueluche, Infecções por Pseudomonas, Peste, Cancroide (Cancro mole), Granuloma inguinal.
 Micobactéria
	 As bactérias do gênero Mycobacterium são bastonetes aeróbios delgados que crescem em cadeias ramificadas ou retas. O Mycobacterium tem uma parede celular cerosa composta de ácido micólico, que os torna ácido-resistentes, significando que eles retêm corantes mesmo em tratamento com uma mistura de ácidos e álcool. A micobactéria cora-se fracamente positiva com corante Gram-positivo. 
	 Exemplos: Tuberculose, Complexo “Mycobacterium avium-intracellulare”, Lepra
 Espiroquetas
	 As espiroquetas são bactérias Gram-negativas na forma de um saca-rolhas com flagelos plasmáticos axiais enrolados em torno de um protoplasma helicoidal. As bactérias são cobertas por uma membrana denominada bainha externa, que pode mascarar os antígenos bacterianos da resposta imune do hospedeiro.
	 Exemplos: Sífilis, Febre recorrente, Doença de Lyme
 
 Bactérias anaeróbias
	 Muitas bactérias anaeróbias são da flora normal em locais do corpo que têm baixos níveis de oxigênio. A flora anaeróbia causa doença (abscessos ou peritonite) quando introduzida em locais estéreis ou quando o equilíbrio de organismos é perturbado e predominam os anaeróbios patogênicos (colite por Clostridium difficile com tratamento antibiótico). Os anaeróbios ambientais também causam doença (tétano, botulismo e gangrena gasosa).
	 Exemplos: Abscessos, infecções clostrídias.
 Bactérias obrigatoriamente intra-celulares
	 As bactérias obrigatoriamente intra-celulares proliferam-se somente dentro das células hospedeiras, ainda que possam sobreviver fora delas. Esses organismos são bem-adaptados no ambiente intra-celular, com bombas para capturar aminoácidos e adenosina trifosfato (ATP) para energia em suas membranas. Algumas, de maneira alguma, são capazes de sintetizar ATP (e.g., Chlamydia), enquanto outras sintetizam, pelo menos, algumas de suas próprias ATS (e.g., as riquétsias).
	 Exemplos: Infecções por clamídias, infecções por riquétsias
 Infecções fúngicas
	 As infecções fúngicas são denominadas micoses. Os fungos são eucariontes que crescem predominantemente por germinação (leveduras) ou extensões filamentosas denominadas hifas (mofos). A distinção entre leveduras e os mofos não é absoluta e é baseada na morfologia comum do organismo. Alguns fungos, como a Candida albicans, tendem a crescer predominantemente como levedura, porém podem também formar hifas. Os fungos di-mórficos têm uma forma de levedura (na temperatura do corpo) e uma forma de mofo (na temperatura ambiente). Alguns dos fungos que podem causar doença disseminada serão discutidos aqui. Outros serão abordados em outros capítulos, dependendo do órgão primário envolvido.
	 Exemplos de leveduras: Candidíase, Criptococose.
	 Exemplos de mofos: Aspergilose, Zigomicoses (mucormicose).
 Infecções parasitárias
 Protozoários.
	 Os protozoários são organismos unicelulares e eucariontes. Os protozoários parasíticos são transmitidos por insetos ou pela rota fecal-oral, e, em humanos, ocupam principalmente o sangue ou intestino. 
	 Exemplos: Malária, Babesiose, Leishmaniose, Tripanossomíase africana, Doença de Chagas
 Metazoários
	 Os metazoários são organismos eucariontes e multicelulares. Os parasitas metazoários são contraídos pela ingestão do parasita, com frequência, em carne mal-cozida ou pela invasão direta do hospedeiro através da pele e através das picadas de insetos. Eles residem em muitos locais do corpo, incluindo intestino, pele, pulmão, fígado, músculos, vasos sanguíneos e linfáticos.
	 Exemplos: Estrongiloidíase, tênias (cestoides): cisticercose e doença hidática, Triquinose, Esquistossomose, Filaríase linfática, Oncocercíase.