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23Secretaria de Vigilância em Saúde / MS FEBRE AMARELA CID 10: A95 Características gerais Descrição Doença infecciosa febril aguda, transmitida por vetores artrópodes, que possui dois ciclos epidemiológicos distintos (silvestre e urbano). Reveste-se da maior importância epidemiológica, por sua gravidade clínica e elevado potencial de disseminação em áreas urbanas. Agente etiológico É um arbovírus (vírus transmitido por artrópodes vetores), pertencente ao gênero Flavivirus, família Flaviviridae, e é constituído de RNA de fita simples. Hospedeiros Na febre amarela silvestre (FAS), os primatas não humanos (macacos) são os principais hos- pedeiros do vírus da febre amarela e a transmissão ocorre a partir de vetores silvestres, onde o homem participa como um hospedeiro acidental. Na febre amarela urbana (FAU), o homem é o único hospedeiro com importância epide- miológica e a transmissão se dá a partir de vetores urbanos infectados, onde o principal vetor é o Aedes aegypti. Vetores reservatórios Os mosquitos são considerados os verdadeiros reservatórios do vírus da febre amarela. A per- sistência do vírus no organismo dos mosquitos é mais longa do que a viremia nos macacos. Na febre amarela silvestre, os transmissores são mosquitos com hábitos estritamente silves- tres, sendo os gêneros Haemagogus e Sabethes os mais importantes na América Latina. No Brasil, a espécie Haemagogus janthinomys se destaca na transmissão, embora outras espécies tenham sido documentadas com vírus da febre amarela, tais como: Haemagogus albomaculatus, Haemagogus leucocelaenus, Sabethes glaucodaemon, Sabethes chloropterus, Sabethes cyaneus, Sabethes soperi, Ochlerotatus serratus, Aedes scapularis e Psorophora ferox. Na febre amarela urbana, o Ae. aegypti é o principal mosquito transmissor. Modo de transmissão Picada dos mosquitos transmissores infectados. Não há transmissão de pessoa a pessoa. Período de incubação De 3 a 6 dias, após a picada do mosquito infectado. Febre Amarela Guia de Vigilância Epidemiológica | Caderno 9 24 Secretaria de Vigilância em Saúde /MS Ciclo epidemiológico Figura 1. Ciclos epidemiológicos (silvestre e urbano) da febre amarela Período de transmissibilidade O período de transmissibilidade da doença compreende dois ciclos: um intrínseco, que ocor- re no ser humano, e outro extrínseco, que ocorre no vetor. A viremia humana dura, no máximo, 7 dias, e vai desde 24 a 48 horas, antes do aparecimento dos sintomas, a 3 a 5 dias, após o início da doença, período em que o homem pode infectar os mosquitos transmissores. No mosquito, após um repasto de sangue infectado, o vírus vai se localizar nas glândulas sali- vares da fêmea do mosquito, onde se multiplica depois de 8 a 12 dias de incubação. A partir desse momento, é capaz de transmitir o vírus amarílico até o final de sua vida (de 6 a 8 semanas). Suscetibilidade e imunidade A suscetibilidade é universal. A infecção confere imunidade permanente. Nas zonas endêmi- cas, são comuns as infecções leves e inaparentes. Os filhos de mães imunes podem apresentar imu- nidade passiva e transitória durante 6 meses. A imunidade conferida pela vacina dura 10 anos. Aspectos clínicos e laboratoriais Manifestações clínicas O quadro clínico típico é caracterizado por manifestações de insuficiência hepática e renal, tendo em geral apresentação bifásica, com um período inicial prodrômico (infecção) e um toxê- mico, que surge após uma aparente remissão e, em muitos casos, evolui para óbito em, aproxima- damente, 1 semana. Período de infecção – dura cerca de 3 dias, tem início súbito e sintomas gerais, como febre, calafrios, cefalalgia, lombalgia, mialgias generalizadas, prostração, náuseas e vômitos. Remissão – caracteriza-se pelo declínio da temperatura e diminuição dos sintomas, provo- cando uma sensação de melhora no paciente. Dura poucas horas, no máximo de 1a 2 dias. 25Secretaria de Vigilância em Saúde / MS Período toxêmico – reaparecem a febre, a diarreia e os vômitos, com aspecto de borra de café. Caracteriza-se pela instalação de quadro de insuficiência hepato-renal, representado por icterí- cia, oligúria, anúria e albuminúria, acompanhado de manifestações hemorrágicas (gengivorragias, epistaxes, otorragias, hematêmese, melena, hematúria, sangramentos em locais de punção venosa) e prostração intensa, além de comprometimento do sensório, com obnubilação mental e torpor, com evolução para coma e morte. O pulso torna-se mais lento, apesar da temperatura elevada. Essa dissociação pulso temperatura é conhecida como sinal de Faget. Diagnóstico diferencial As formas leve e moderada da febre amarela são de difícil diagnóstico diferencial, pois podem ser confundidas com outras doenças infecciosas que atingem os sistemas respiratório, digestivo e urinário. As formas graves, com quadro clínico clássico ou fulminante, devem ser diferenciadas de malária por Plasmodium falciparum, leptospirose, além de formas fulminantes de hepatites, febres hemorrágicas de etiologia viral, dengue hemorrágico, outras arboviroses e septicemias. Diagnóstico laboratorial A sorologia pode sugerir febre amarela quando realizada pelo método de captura de IgM, (MAC-ELISA) e requer avaliação dos dados clínicos e epidemiológicos, considerando reações cru- zadas e inespecíficas. Outros métodos de sorologia podem ser utilizados, como o teste de inibição da hemaglutinação, em amostras pareadas, ou IgG-ELISA, e requerem apoio dos dados clínicos e epidemiológicos para concluir o diagnóstico. Outro método de diagnóstico pode ser realizado a partir da pesquisa de vírus em cultura de células para isolamento viral ou detecção de genoma do vírus pela técnica da transcrição reversa, com reação em cadeia da polimerase (RT-PCR), em amostras de sangue ou de tecidos, conservadas em baixas temperaturas. A detecção de antígeno viral (imunohistoquímica) pode ser realizada em amostras de tecidos conservadas em temperatura ambiente, em formalina tamponada a 10%. Maiores detalhes, ver Normas para procedimentos laboratoriais (Anexo A). Tratamento Não existe tratamento específico. É apenas sintomático, com cuidadosa assistência ao pacien- te que, sob hospitalização, deve permanecer em repouso, com reposição de líquidos e das perdas sanguíneas, quando indicado. Nas formas graves, o paciente deve ser atendido em uma unidade de terapia intensiva, o que reduz as complicações e a letalidade. Aspectos epidemiológicos A febre amarela apresenta dois ciclos epidemiologicamente distintos: febre amarela silvestre (FAS) e febre amarela urbana (FAU). A forma silvestre é endêmica nas regiões tropicais da África e das Américas. Em geral, apre- senta-se sob a forma de surtos com intervalos de 5 a 7 anos, alternados por períodos com menor número de registros. Na população humana, geralmente o aparecimento de casos é precedido de epizootias em primatas não humanos. No Brasil, a partir do desaparecimento da forma urbana em 1942, só há ocorrência de casos de FAS e os focos endêmicos até 1999 estavam situados nos estados das regiões Norte, Centro-oeste e área pré-amazônica do Maranhão, além de registros esporádicos na parte oeste de Minas Gerais. Nos surtos ocorridos no período de 2000 a 2008, observou-se uma expansão da circulação viral no sentido leste e sul do país, detectando-se sua presença em áreas silenciosas há várias décadas. Esse caráter dinâmico da epidemiologia da doença tem exigido avaliações periódicas das áreas de risco Febre Amarela Guia de Vigilância Epidemiológica | Caderno 9 26 Secretaria de Vigilância em Saúde /MS para melhor direcionar os recursos e aplicar as medidas de prevenção e controle. Em outubro de 2008, procedeu-se a uma nova delimitação, a qual levou em conta vários fatores: evidências da circu- lação viral, ecossistemas (bacias hidrográficas, vegetação), corredores ecológicos, trânsito de pessoas, tráfico de animais silvestres e critérios de ordem operacional e organização da rede de serviços de saúde, que facilitassemprocedimentos operacionais e logísticos nos municípios. Foram redefinidas, então, duas áreas no País: a) área com recomendação de vacina (ACRV), correspondendo àquelas anteriormente denominadas endêmica e de transição, com a inclusão do sul de Minas Gerais, até então considerado “área indene de risco potencial”; b) área sem recomendação de vacina (ASRV), correspondendo, basicamente, às “áreas indenes”, incluindo também o sul da Bahia e norte do Espí- rito Santo, que antes eram consideradas “áreas indenes de risco potencial” (Figura 2). Figura 2. Áreas de acordo com a recomendação de vacina contra a febre amarela. Brasil, 2008a a) Redefinidas em outubro/2008. Fonte: SVS/MS Sem recomendação de vacina Com recomendação de vacina O número anual de notificações de FAS é muito variável. No período entre 1980 e 2008, foram confirmados 726 casos, dos quais 383 evoluíram para óbito (Gráfico 1), o que corresponde a uma letalidade média de 52,8%, com uma variação de 23 a 100%. Todas as unidades federadas da região Norte registraram casos no período, ainda que esporádicos, sendo responsáveis por 35,8% das notificações do país, nas duas últimas décadas. A região Centro-oeste notificou 30,2% dos casos do período e a região Sudeste, 18%. O Nordeste (Maranhão e Bahia) foi responsável por 15% dos casos e a região Sul (Paraná e Rio Grande do Sul) por 1%. Esta doença acomete com maior frequência o sexo masculino e a faixa etária mais atingida situa-se acima dos 15 anos, em função da maior exposição profissional, relacionada à penetração em zonas silvestres da área endêmica de FAS. Outro grupo de risco são pessoas não vacinadas que residem próximas aos ambientes silvestres, onde circula o vírus, além de turistas e migrantes que adentram esses ambientes. A maior frequência da doença ocorre nos meses de janeiro a abril, período com maior índice pluviométrico, quando a densidade vetorial é elevada, coincidindo com a época de maior atividade agrícola. 27Secretaria de Vigilância em Saúde / MS A febre amarela urbana não ocorre no país desde 1942. Enquanto o Ae. aegypti encontrava-se erradicado, havia uma relativa segurança quanto a não possibilidade de reurbanização do vírus amarílico. Entretanto, a reinfestação de extensas áreas do território brasileiro por esse vetor, inclu- sive já presente em muitos dos centros urbanos das áreas de risco, traz a possibilidade de reestabe- lecimento do ciclo do vírus. Consideram-se como potenciais fatores de risco para reurbanização da febre amarela no Brasil: • expansão territorial da infestação do Ae. aegypti, já detectada em 4.007 municípios, distri- buídos por todas as unidades federadas; • áreas com Ae. aegypti superpostas a áreas de circulação do vírus amarílico; • presença do Ae. albopictus em estados das regiões endêmicas e de transição; • áreas urbanas infestadas por Ae. aegypti próximas de áreas de risco para febre amarela silvestre; • intenso processo migratório rural-urbano, levando à possibilidade de importação do vírus amarílico dos ambientes silvestres para os urbanos. Vigilância epidemiológica Objetivos • Reduzir a incidência da febre amarela silvestre. • Impedir a transmissão urbana. • Detectar oportunamente a circulação viral para orientar as medidas de controle. Definição de caso Suspeito Indivíduo com quadro febril agudo (até 7 dias), de início súbito, acompanhado de icterícia e/ ou manifestações hemorrágicas, residente ou procedente de área de risco para febre amarela ou de Gráfico 1. Número de óbitos, cura e taxa de letalidade por febre amarela silvestre. Brasil, 1982 a 2008 Fonte: SVS/MS Cura Taxa (%) Óbito 3 21 88 0 6 100 17 28 62 1 6 86 2 7 78 1 15 94 12 14 54 6 3 33 1 1 50 7 8 53 4 8 67 64 19 23 13 6 32 2 2 50 2 13 87 0 3 100 19 15 44 48 28 37 45 40 47 21 22 51 9 6 40 41 23 36 2 3 60 0 3 100 0 2 100 3 10 77 19 27 59 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06 07 08 100 90 80 70 60 50 40 30 0 10 20 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Febre Amarela Guia de Vigilância Epidemiológica | Caderno 9 28 Secretaria de Vigilância em Saúde /MS locais com ocorrência de epizootias em primatas não humanos ou isolamento de vírus em vetores, nos últimos 15 dias, não vacinado contra febre amarela ou com estado vacinal ignorado. Observação Em situações de surto, recomenda-se adequar a definição de caso suspeito, tornando-a mais sensível para detectar o maior número possível de casos, levando em conta o amplo espectro clínico da febre amarela. Confirmado Critério clínico-laboratorial – todo caso suspeito que apresente pelo menos uma das seguin- tes condições: • isolamento do vírus da FA; • detecção do genoma viral; • detecção de anticorpos da classe IgM pela técnica de MAC-ELISA, em indivíduos não va- cinados, ou com aumento de 4 vezes ou mais nos títulos de anticorpos do tipo IgG, pela técnica de inibição da hemaglutinação (IH) ou IgG-Elisa; • achados histopatológicos compatíveis. Também será considerado caso confirmado o indivíduo assintomático ou oligossintomático originado de busca ativa que não tenha sido vacinado e que apresente sorologia (MAC-ELISA) positiva para FA. Critério clínico-epidemiológico – todo caso suspeito de febre amarela que evoluiu para óbi- to em menos de 10 dias, sem confirmação laboratorial, em período e área compatíveis com surto ou epidemia, em que outros casos já tenham sido comprovados laboratorialmente. Descartado Caso suspeito com diagnóstico laboratorial negativo, desde que se comprove que as amostras foram coletadas e transportadas adequadamente; ou caso suspeito com diagnóstico confirmado de outra doença. Notificação A doença é de notificação compulsória, portanto todo caso suspeito deve ser prontamente co- municado por telefone, fax ou e-mail às autoridades, por se tratar de doença grave. A obrigatorie- dade da notificação imediata à Organização Pan-americana da Saúde (OPAS) sofreu alteração com o novo Regulamento Sanitário Internacional - 2005 (RSI-2005), que passou a vigorar em todo o mundo em 15 de junho de 2007. Nesse novo contexto, a notificação de caso suspeito às autoridades internacionais ocorre a partir de uma avaliação por meio de um instrumento de decisão (Anexo B) aplicado pelo nível de gestão competente. O instrumento pode classificar o evento em emergência de saúde pública de importância nacional ou internacional, o que vai determinar a necessidade, ou não, de notificar aos órgãos internacionais. Primeiras medidas a serem adotadas A finalidade prioritária é de identificar o local provável de infecção a fim de definir a área de transmissão, avaliando as possibilidades de transmissão silvestre ou urbana no sentido de identificar, de maneira consistente, as populações sob risco para atuar e prevenir a ocorrência de novos casos. 29Secretaria de Vigilância em Saúde / MS Assistência médica ao paciente Hospitalização imediata dos pacientes. Embora não exista tratamento antiviral específico, o paciente deve receber cuidadosa assistência, uma vez que pode evoluir para forma grave. Assim, sob hospitalização, deve permanecer em repouso, com reposição de líquidos e perdas sanguíneas, quando indicado. Qualidade da assistência Verificar se os casos estão sendo atendidos em unidade de saúde com capacidade para prestar atendimento adequado e oportuno. Na maioria das vezes, esses pacientes necessitam de cuidados permanentes e contínuos, demandando internamento em unidades de saúde de maior complexi- dade, inclusive em unidade de terapia intensiva, o que reduz as complicações e a letalidade. Proteção individual para evitar circulação viral Se o paciente estiver em centro urbano infestado por Ae. aegypti, seu quarto deverá ser telado. Recomenda-se, ainda, o uso do mosquiteiro, para reduzir o risco de urbanização da doença. Não é necessário outro tipo de isolamento, uma vez que a infecção não se transmite de pessoa a pessoa, nem por meio dosfluidos, secreções orgânicas ou fômites. Confirmação diagnóstica Coletar material para diagnóstico laboratorial, de acordo com as orientações do Anexo A. Proteção da população Logo que se tenha conhecimento da suspeita de caso de febre amarela, deve-se organizar um bloqueio vacinal nas áreas onde o paciente esteve no período de viremia, priorizando as popula- ções expostas ao risco de transmissão, não sendo necessário aguardar resultados de exames labo- ratoriais para a confirmação dos casos suspeitos. As informações sobre cobertura vacinal da área com recomendação de vacinação, quando disponíveis, são importantes para o processo de decisão quanto à extensão inicial e seletividade do bloqueio. Em áreas consideradas livres de circulação viral, situadas próximas às áreas com reco- mendação de vacina, o que caracteriza um território de expansão de circulação viral, a vacinação de bloqueio sempre deverá ser extensa e indiscriminada, caso não se tenha informações de cam- panhas anteriores. Devem ser organizadas ações de esclarecimento à população, utilizando-se os meios de co- municação de massa, bem como visitas domiciliares e palestras nas comunidades. Também é im- portante veicular conhecimentos sobre o ciclo de transmissão da doença, gravidade e esclareci- mentos da situação de risco. Investigação Imediatamente após a notificação de um ou mais casos de febre amarela, deve-se iniciar a investigação epidemiológica, pois um caso pode significar a existência de um surto, o que impõe a adoção de medidas de controle em tempo oportuno. O instrumento de coleta de dados, a ficha de investigação epidemiológica disponível no Sinan, contém os elementos essenciais a serem coleta- dos em uma investigação de rotina. Todos os seus campos devem ser criteriosamente preenchidos, mesmo quando a informação for negativa. Outros itens e observações podem ser incluídos, con- forme as necessidades e peculiaridades de cada situação. É imprescindível que os profissionais que irão participar das investigações tenham sido vacinados pelo menos 10 dias antes de se deslocarem para a provável área de transmissão. Febre Amarela Guia de Vigilância Epidemiológica | Caderno 9 30 Secretaria de Vigilância em Saúde /MS Roteiro de investigação epidemiológica Identificação do paciente Preencher todos os campos da ficha de investigação epidemiológica (FIE) relativos aos dados gerais, notificação individual e dados de residência. Coleta de dados clínicos e epidemiológicos Para confirmação da suspeita diagnóstica – anotar, na FIE, os dados da história e manifes- tações clínicas. • Como, em geral, quando se suspeita de FA os doentes são hospitalizados, deve-se consultar o prontuário e entrevistar o médico assistente para completar as informações clínicas sobre o paciente. Essas informações servirão para definir se o quadro apresentado é compatível com a doença. • Sugere-se que se faça uma cópia da anamnese (história clínica), exame físico e da evolução do doente, com vistas ao enriquecimento das análises e também para que possam servir como instrumentos de aprendizagem dos profissionais do nível local. • Verificar se o paciente foi vacinado previamente contra a febre amarela e registrar a data da vacinação, para saber se o mesmo encontrava-se protegido. Essa informação é também utilizada como subsídio para a escolha dos exames laboratoriais. • Acompanhar a evolução dos pacientes e os resultados dos exames laboratoriais específicos. Para identificação da área de transmissão – verificar se o local de residência corresponde a uma área de provável transmissão do vírus amarílico. Investigar minuciosamente: • deslocamentos do caso, de familiares e/ou amigos (considerar todos aqueles que antece- deram 15 dias do início dos sintomas, inclusive os de curta duração) para caracterizar se houve permanência em local de provável circulação viral; • notícias de mortes de macacos naquele período, bem como averiguar essa ocorrência em anos anteriores. Os procedimentos devem ser feitos mediante entrevista com o paciente, familiares ou respon- sáveis, bem como com lideranças da comunidade. Tais dados, que serão anotados na FIE e folhas anexas, permitirão identificar o provável local de transmissão do vírus amarílico e verificar se se trata de área com recomendação de vacinação. Quando o paciente residir em área reconhecidamente com recomendação de vacinação, a caracterização do local de transmissão é facilitada. Entretanto, a história dos deslocamentos de todos os casos suspeitos permitirá definir com maior grau de certeza o local provável de infecção. Importante observar que mesmo a permanência de poucas horas em local de risco pode resultar em infecção. Lembrar que a identificação da área onde se deu a transmissão é de fundamental importância para nortear a continuidade do processo de investigação e a extensão das medidas de controle imediatas. Para determinação da extensão da área de transmissão Busca ativa de casos humanos • Após a identificação do possível local de transmissão, iniciar imediatamente busca ativa de outros casos humanos, casa a casa e em unidades de saúde. Além daqueles com sinais e sintomas evidentes de febre amarela, deve-se considerar os óbitos com quadro sugestivo da doença, ocorridos nos dias anteriores na comunidade e os oligossintomáticos, inclusive todos os indivíduos da área que apresentaram febre (vigilância de casos febris), com ou sem 31Secretaria de Vigilância em Saúde / MS Febre Amarela Figura 3. Roteiro de investigação epidemiológica da febre amarela N ão Si m Re di m en si on ar a s aç õe s de c on tr ol e C ol et a de d ad os c lín ic os e ep id em io ló gi co s do p ac ie nt e N o ti fi ca çã o d e ca so (s ) su sp ei to (s ) A te nç ão m éd ic a/ D ad os c lín ic os C ol et a de m at er ia l En vi o ao la bo ra tó ri o Re su lt ad o do e xa m e N eg at iv o Po si ti vo En ce rr ar o c as o A va lia r se as a çõ es de se nv ol vi da s es tã o se nd o su fi ci en te s pa ra o c on tr ol e da s it ua çã o Id en ti fi ca çã o de no vo s su sp ei to s Le va nt am en to so ro ló gi co V ig ilâ nc ia d e ca so s fe br is Ve ri fi ca r se a ár ea d e tr an sm is - sã o é a m es m a do ca so ín di ce Bu sc a at iv a de c as os In ve st ig ar A ed es ae gy p ti e m c en tr os ur ba no s pr óx im os En vi o pa ra la bo ra tó ri o de r ef er ên ci a Bu sc a at iv a de ep iz oo ti as e co le ta d e ve to re s si lv es tr es D et er m in aç ão d a ex te ns ão d a ár ea de t ra ns m is sã o En dê m ic a (e nz oó ti ca /e pi zo ót ic a) In ve st ig aç ão In de ne U rb an a Si lv es tr e (á re a de e xp an sã o) M ed id as de c on tr ol e M ed id as im ed ia ta s de c on tr ol e Ed uc aç ão em s aú de Bl oq ue io P ro te ge r co m te la s o am bi en te on de o p ac ie nt e es tá in te rn ad o Id en ti fi ca r ár ea de t ra ns m is sã o V ig ilâ nc ia at iv a de c as os si nt om át ic os e ol ig os si nt om át ic os In qu ér it os so ro ló gi co s Va ci na çã o em m as sa A çõ es em er ge nc ia is de c om ba te a o A ed es a eg yp ti Ed uc aç ão em s aú de Is ol am en to c om te la ge m d o lo ca l on de o p ac ie nt e se e nc on tr a Guia de Vigilância Epidemiológica | Caderno 9 32 Secretaria de Vigilância em Saúde /MS outras manifestações clínicas, pois os resultados dos exames laboratoriais irão esclarecer o diagnóstico. • Na suspeita de transmissão urbana, o procedimento é o mesmo e a delimitação da busca também se baseia na área onde se suspeitou ter havido a transmissão. • Recomenda-se, quando possível, a realizaçãode inquérito sorológico em indivíduos sem sintomatologia, residentes na área de ocorrência dos casos suspeitos, para detecção de IgM (casos agudos). Cabe justificar que indivíduos com infecção assintomática representam fonte de infecção para os mosquitos vetores durante a fase de viremia. • Preferencialmente, incluem-se, no inquérito, os indivíduos suspeitos de terem sido expostos à infecção, excluindo-se os vacinados há mais de 10 dias e há menos de 10 anos. Esses inqué- ritos devem ser organizados rapidamente, buscando-se apoio técnico e logístico de profissio- nais dos níveis hierárquicos superiores e laboratórios de referência. O percentual de positivi- dade dará uma idéia da magnitude do surto e a análise individual de todos os casos positivos, encontrados no levantamento, indicará se todos procedem da área de transmissão delimitada no início da investigação. Os resultados servirão como mais um elemento para avaliar se as medidas de controle adotadas são suficientes ou precisam ser redimensionadas. Captura e identificação de mosquitos transmissores • Em áreas silvestres – equipe treinada em pesquisa de vetores silvestres deve ser deslocada para a área de ocorrência, visando a proceder à captura de vetores silvestres (Haemagogus, Sabethes e Ae. albopictus). Os espécimes coletados devem ser enviados ao laboratório de re- ferência, atendendo aos procedimentos técnicos indicados, no Anexo A, para identificação e posterior isolamento do vírus amarílico. • Em áreas urbanas – pesquisar se existe infestação de Ae. aegypti e Ae. albopictus em loca- lidade ou centro urbano próximo à ocorrência de casos, visando identificar a extensão do risco de ocorrência de febre amarela. Identificar se, no local de hospitalização, existe a pre- sença do vetor e, em caso afirmativo, proteger com telas o local de permanência do paciente e instituir ações emergenciais e intensas de combate vetorial. Busca ativa de morte de macacos A morte de macacos é sugestiva da circulação do vírus amarílico. Assim sendo, a comprova- ção desse evento sentinela na área de procedência dos casos pode auxiliar na delimitação das áreas de risco. Se houver condições de coletar amostras de macacos vivos ou mortos (fragmentos de fígado, rins, baço, gânglios linfáticos, cérebro, pulmões ou supra-renais), esse procedimento deve ser realizado por equipes treinadas, com observância dos cuidados de biossegurança. Coleta e remessa de material para exames • Logo após a suspeita clínica de febre amarela, coletar material de todos os casos (óbitos, formas graves ou oligossintomáticas), de acordo com as normas técnicas apresentadas no Anexo A, observando criteriosamente todas as recomendações. • É da responsabilidade dos profissionais da vigilância epidemiológica e/ou dos laboratórios centrais ou de referência viabilizar, orientar ou mesmo proceder a essas coletas. • Não se deve aguardar os resultados dos exames para o desencadeamento das medidas de controle e de outras atividades da investigação, embora sejam imprescindíveis para a con- firmação de casos e para nortear o encerramento das investigações. • Atentar para a interpretação dos resultados de sorologias, considerando as datas de coleta e dias de aparecimento dos sintomas, necessidade de amostras pareadas se não for dosagem de IgM, além do estado vacinal do paciente, que pode levar a resultados falsopositivos. 33Secretaria de Vigilância em Saúde / MS Análise de dados A análise dos dados da investigação deve permitir a avaliação da magnitude do problema, da adequação das medidas adotadas logo de início, visando impedir a transmissão humana e indicar as ações de prevenção que devem ser mantidas a curto e médio prazos na área, incluindo o comba- te ao vetor urbano da doença, quando indicado. Desde o início do processo, faz-se necessária a análise dos dados que estão sendo coletados, para alimentar a tomada de decisão sobre as atividades de investigação e as ações de controle. Essa análise deve ser orientada para a identificação do local de transmissão, fonte de infecção (animais silvestres) e vetores envolvidos na transmissão, dimensionamento da real magnitude do evento (in- cidência e letalidade), extensão da área de transmissão e populações sob risco, para as medidas de controle. Também pode contribuir para identificar áreas para orientar a recomendação de vacina. Para isso, o profissional deve interpretar, passo a passo, os dados coletados, de modo a que possa ir definindo as medidas de controle imediatas, as atividades para dar continuidade a investi- gação em cada momento e as alterações das medidas adotadas, de acordo com a evolução do even- to e da investigação. A consolidação dos dados, considerando as características de pessoa, tempo e, principalmente, de área geográfica, permitirá uma caracterização detalhada do episódio para avaliação da necessidade de extensão das medidas de prevenção em curto e médio prazos. Encerramento de caso As fichas de investigação epidemiológica de cada caso devem ser analisadas visando definir qual o critério utilizado para o diagnóstico, considerando alternativas abaixo. Confirmado por critério clínico-laboratorial – apresentação clínica compatível com febre amarela, apoiada em resultados laboratoriais, como isolamento viral, RT-PCR, histopatologia compatível, imunohistoquímica positiva ou sorologia, sela o caso como confirmado. Os testes so- rológicos devem ser interpretados com cuidado: se considera positivo a elevação de, no mínimo, quatro vezes nos títulos de anticorpos IgG, em teste de Inibição de Hemaglutinação ou no teste de IgG-ELISA; já a captura de IgM no MAC-ELISA é sugestiva de febre amarela, mas requer avaliação dos dados clínicos e epidemiológicos do caso, considerando-se as reações cruzadas e inespecíficas antes de confirmar o diagnóstico. Confirmado por critério clínico-epidemiológico – verificar se existe vínculo epidemiológi- co entre o caso suspeito e outros casos confirmados, o que sela o diagnóstico de febre amarela. Óbitos – também serão considerados confirmados os óbitos de pacientes que apresentarem manifestações clínicas de febre amarela, procedentes de área com recomendação de vacina e onde há comprovação laboratorial de circulação viral. Caso descartado – caso notificado, cujos resultados de exames laboratoriais, adequadamente coletados e transportados, foram negativos ou tiveram como diagnóstico outra doença. Observar se todos os dados necessários ao encerramento dos casos e do evento (epidemia ou caso isolado) foram coletados durante a investigação, devendo estar criteriosamente registrados e analisados. O prazo máximo para encerramento de caso é de 60 dias. Relatório final Os dados da investigação deverão ser sumarizados em um relatório com as principais conclu- sões, das quais se destacam: • se o caso foi decorrente de falhas de vacinação, principalmente de baixa cobertura vacinal na área ou conservação inadequada da vacina, o que impõe a adoção de medidas de apri- moramento dos serviços de saúde no território; Febre Amarela Guia de Vigilância Epidemiológica | Caderno 9 34 Secretaria de Vigilância em Saúde /MS • se o indivíduo foi infectado acidentalmente, por ser turista ou um novo habitante da área, e se não tinha conhecimento de que deveria ser vacinado 10 dias antes do deslocamento para a área endêmica; • se a área era considerada indene e/ou que medidas especiais de vacinação para a proteção de todas as populações sob risco foram e ainda devem ser adotadas e/ou estendidas; • descrição das situações em que houve proximidade da área de circulação viral com centros urbanos infestados pelo Ae. aegypti, ou se os pacientes foram deslocados para hospitais situados nesses centros: quais as medidas adotadas para evitar a transmissão e se foi dado o alerta do risco de urbanização às autoridades estaduais e nacionais. Lembrar que, nas atuais condições de infestação do país pelo Ae. aegypti, podem ser indicadas amplas campanhas vacinais emergenciais, nessas situações.A atual situação epidemiológica da febre amarela no Brasil exige uma vigilância ativa de casos, visando identificar precocemente qualquer suspeita de urbanização. Toda suspeita da doença im- põe uma investigação bastante criteriosa, para que se possa confirmar ou não se houve transmissão urbana, pois falhas na coleta de informações podem levar a falsas conclusões. Admite-se que houve ocorrência de transmissão urbana quando o caso preencher os 3 crité- rios abaixo: • confirmação de caso de febre amarela em ambiente urbano infestado com Ae. aegypti, com níveis de infestação acima de 5%, em indivíduo que não reside nem se deslocou para am- biente silvestre; • evidência de que, no centro urbano, houve permanência de indivíduos com diagnóstico de febre amarela silvestre, com aparecimento de novos casos; • isolamento do vírus da febre amarela em Ae. aegypti em ambiente urbano onde houve con- firmação de caso da doença. Caso algum desses critérios seja preenchido, alertar os dirigentes do nível nacional. Instrumentos disponíveis para controle Imunização A vacina contra febre amarela é a medida mais importante para prevenção e controle da do- ença. Produzida no Brasil desde 1937, pelo Instituto de Tecnologia em Imunobiológicos Bio-Man- guinhos, é da cepa 17DD, sendo constituída por vírus vivos atenuados, derivados de uma amostra africana do vírus amarílico selvagem. Apresenta eficácia acima de 95%. A correta manipulação e conservação da vacina são de vital importância para a manutenção de sua qualidade imunogênica. Deverão ser obedecidas rigorosamente as seguintes regras: • na instância central ou regional, deverá ser conservada a –20°C, em freezer ou câmara fria negativa; • na sala de vacinação, a conservação é feita em geladeira, com temperatura que varia entre +2° a +8°C; • a vacina reconstituída deve ser mantida em temperatura de +2° a +8°C, preferencialmente a +2°C. Após a diluição, deverá ser utilizada em até 4 horas. O diluente deverá estar na mesma temperatura da vacina e colocado na geladeira, no mínimo, 6 horas ou 1 dia antes de ser utilizado; • a faixa etária inicial é a partir de 9 meses, sem limite de idade. Em situações de epidemias, recomenda-se a vacinação a partir de 6 meses, por via subcutânea, em dose única de 0,5ml, e reforço de 10 em 10 anos. Eventos adversos – embora seja uma vacina segura, eventos adversos associados temporal- mente à vacina contra FA podem ocorrer, sendo as manifestações mais comuns: dor local, mal-es- 35Secretaria de Vigilância em Saúde / MS tar, cefaleia, dores musculares e febre baixa, o que ocorre em 2% a 5% dos vacinados, por volta do 5° ao 10º dia. Essas reações duram de 1 a 2 dias. Embora menos frequentes, podem ocorrer também eventos adversos mais graves. No Brasil, tem sido observado maior risco de ocorrência dessas situações em áreas onde não há recomenda- ção de vacina na rotina. Na literatura, foram descritos raros casos de encefalite pós-vacinal, na maioria das vezes em menores de 6 meses. Reações de hipersensibilidade imediata, como erupção, urticária, angiodema e choque anafilático, podem ocorrer de 30 minutos até 2 horas após a administração do imunobio- lógico, porém são incomuns (incidência <1/1 milhão) e mais frequentes em pessoas com histórico de alergia a proteínas do ovo. Algumas situações têm sido identificadas como de maior risco para eventos adversos graves após a vacinação contra FA, tais como, pessoas portadoras de doenças auto-imunes, como lúpus eritematoso sistêmico, e primo-vacinação em idosos com mais de 70 anos de idade. Em tais situações, a vacinação requer avaliação médica e análise cuidadosa de risco versus benefício. No último caso, justificar-se-á a vacinação quando o idoso residir em área com risco de transmissão de febre amarela ou para lá se dirigir. O evento adverso associado temporalmente à vacina considerado mais grave e com maior letalidade é a doença viscerotrópica. Trata-se da disseminação do vírus vacinal para diversos ór- gãos, com choque, derrame pleural e abdominal e falência múltipla dos órgãos. Em todo o mundo, foram descritos casos de doença vicerotrópica após a vacinação contra a febre amarela. Nos EUA, há o registro de 4 casos e 3 óbitos, ocorridos em 1996 e 1998. No Brasil, foram notificados 8 casos, com 7 óbitos, no período de 1999 a 2007. Muitos dos eventos relatados após a vacinação contra FA constituem-se em sinais e/ou sinto- mas de diversas doenças frequentes na população, assim nem sempre é possível distinguir os que são causados pela vacina e aqueles causados por outros problemas coincidentes temporalmente. O pequeno número de casos de doença viscerotrópica avaliados e a ampla utilização dessa vacina no mundo, associados aos dados de estudos dos casos, apontam para uma predisposição individual ainda não conhecida, muito difícil de ser identificada previamente ao uso da vacina. Imunidade – os anticorpos protetores aparecem entre o 7º e 10º dia após a aplicação, razão pela qual a imunização deve ocorrer 10 dias antes de se ingressar em área de transmissão. Uma só dose confere imunidade por um período mínimo de 10 anos, o que faz necessária dose de reforço a cada 10 anos. Contraindicação – a vacina é contraindicada para crianças menores de 6 meses de idade mesmo em área com recomendação de vacina na rotina; pessoas com história de reação anafi- lática após ingestão de ovo e seus derivados; indivíduos com doença infecciosa aguda em estado febril (acima de 38,5°); portadores de imunodeficiência congênita ou adquirida, neoplasia maligna e pacientes sintomáticos infectados pelo vírus HIV; pacientes em terapêutica imunodepressora (quimioterapia, radioterapia), uso de corticóide em doses elevadas, estados de imunodepressão ou adiamento de 2 anos após transplante de medula óssea. Gestação – não é recomendada a administração da vacina em gestantes, exceto em situações de emergência epidemiológica, vigência de surtos ou epidemias ou viagem para área de risco, ava- liadas por um médico. Observações A administração da vacina poderá ser feita simultânea com outras vacinas vivas ou com intervalo mínimo de 2 semanas para aplicação. Não são contra-indicações: vacinação recente contra poliomielite, exposição recente ao sarampo ou rubéola e alergia que não tenha sido de natureza anafilática. Febre Amarela Guia de Vigilância Epidemiológica | Caderno 9 36 Secretaria de Vigilância em Saúde /MS Recomendações para a vacinação – a vacina contra a febre amarela objetiva conferir proteção individual e coletiva, bloqueando a propagação geográfica da doença, na prevenção de epidemias. Deverá estar disponível de forma permanente nos serviços de saúde da rede pública. A partir de 2004, foi instituída também no calendário de vacinação do adolescente e adulto. Na última Por- taria do calendário de vacinação, Portaria GM/MS nº 1602, de 17 de julho de 2006, permanece a indicação para criança, adolescente e adulto. É recomendada para toda a população a partir dos 9 meses de idade, tanto os indivíduos re- sidentes nas áreas de risco de transmissão, quanto os que eventualmente se exponham ao risco de adoecer de febre amarela (motoristas, agricultores, turistas, caminhoneiros, pescadores, caçadores, garimpeiros). Na área com risco reconhecida para a doença, a vacinação também se inicia a partir dos 9 meses de idade e deve ser direcionada à população que se dirige esporadicamente e/ou frequente- mente às áreas de risco. A vacina deve ser aplicada, pelo menos, 10 dias antes do deslocamento. As estratégias recomendadas pelo PNI/MS para o alcance da cobertura de 100%, de forma homogênea, são: vacinação de rotina nas unidades de saúde; vacinação por equipes móveis nas zo- nas urbana e rural; realização de campanhas de multivacinação e, diante de risco de febre amarela urbana, realização de campanha de vacinação em massa e ações emergenciais de combate ao Ae. aegypti. Na zona rural, realizar a vacinação casa a casa e monitoramento rápido de cobertura. A vacinaçãode bloqueio é feita diante de um caso humano suspeito, de epizootias confirma- das para febre amarela ou de confirmação da circulação viral em vetores silvestres, numa área de abrangência de 30km ao redor do caso. Controle vetorial Evitar o acesso de mosquitos transmissores urbanos ou silvestres ao doente, mediante o uso de telas em seu local de permanência, pois ele pode se constituir em fonte de infecção. Adotar ações emergenciais de eliminação do Ae. aegypti, principalmente no ambiente onde os casos estão internados. Fortalecer as ações de combate vetorial nos municípios situados próximos às áreas de transmissão, visando reduzir os índices de infestação para zero. O detalhamento das ações de controle vetorial deve seguir as orientações do capítulo de dengue. Ações de educação em saúde As populações devem ser informadas quanto ao risco da ocorrência de febre amarela, me- diante técnicas pedagógicas disponíveis e meios de comunicação de massa, alertando quanto à importância de vacinar crianças e adultos. Devem ser implementadas estratégias especiais para conscientizar os indivíduos que se deslocam para áreas de risco quanto à importância da imuniza- ção prévia (10 dias antes). Estratégias de prevenção da reurbanização da febre amarela • Induzir a manutenção de altas taxas de cobertura vacinal em áreas infestadas por Ae. aegypti. • Recomendar uso de proteção individual pelas pessoas que vivem ou adentram áreas en- zoóticas ou epizoóticas. • Eliminar o Ae. aegypti em cada território ou manter os índices de infestação muito próxi- mos de zero (vide capítulo de Dengue). • Isolar os casos suspeitos durante o período de viremia, em áreas infestadas pelo Ae. aegypti. • Realizar identificação precoce de casos para pronta intervenção da vigilância epidemiológica. • Implementar a vigilância laboratorial das enfermidades que fazem diagnóstico diferencial com febre amarela. 37Secretaria de Vigilância em Saúde / MS • Implementar a vigilância sanitária de portos, aeroportos e fronteiras: exigência do cer- tificado internacional de vacina, com menos de 10 anos da última dose aplicada, para viajantes procedentes de países ou área endêmica de febre amarela. Febre Amarela Guia de Vigilância Epidemiológica | Caderno 9 38 Secretaria de Vigilância em Saúde /MS Anexo A Normas para procedimentos laboratoriais O diagnóstico específico de cada paciente com suspeita de febre amarela é da maior impor- tância para a vigilância epidemiológica, tanto em casos isolados quanto em situações de surtos, muito embora, após a confirmação laboratorial de alguns casos em determinada área possa se pro- ceder à confirmação pelo critério clínico-epidemiológico, de acordo com as orientações do tópico Definição de caso. A seguir, descrevem-se os exames laboratoriais disponíveis, sua interpretação e as normas de coleta dos espécimes. Isolamento e identificação viral – realizado mediante inoculação do material do paciente e/ ou animal (sangue, derivados ou tecidos infectado) em camundongos recém-nascidos, mosquitos ou cultivos celulares. Uma vez isolado, o vírus é identificado por meio do teste de imunofluores- cência indireta. Detecção de antígenos virais e/ou ácidos nucléicos virais – realizado por meio de imu- nofluorescência, imunohistoquímica, hibridização in situ e reação em cadeia da polimerase com transcrição reversa (RT-PCR), seguida de sequenciamento nucleotídico, sendo usados para iden- tificação da amostra viral isolada dos espécimes clínicos e de lotes de mosquitos. Estes testes são empregados com frequência e, na maioria das vezes, selam o diagnóstico em situações em que não é possível fazê-lo pelas técnicas habituais. Diagnóstico histopatológico – realizado a partir de coleta de material post-mortem. As lesões anatomopatológicas podem ser encontradas no fígado, rins, baço, coração e linfonodos. As maio- res alterações encontram-se no fígado e rins. Testes sorológicos – são complementares ao isolamento do vírus e testes moleculares (RT- PCR), sendo utilizados como alternativas ao diagnóstico: • MAC-ELISA – é bastante sensível e detecta anticorpos específicos da classe IgM. Esses anticorpos desenvolvem-se rapidamente depois do 5º dia da infecção e, geralmente, podem persistir por 60 a 90 dias após o início da doença. Em área sem flavivírus, este exame, quan- do positivo, é indicativo de FA. É o teste de eleição para triagem de casos, por ser sensível e dispensar coleta de duas amostras. Deve-se ressaltar que a vacina contra a febre amarela também induz a formação de anticorpos IgM. Por isso, é importante a informação sobre o estado vacinal do paciente, inclusive a data da última dose de vacina recebida; • Inibição da hemaglutinação (IH) – apesar de pouco específico, é ideal para estudos soro- epidemiológicos, pois detecta anticorpos da classe IgG e IgM, que aparecem na 1ª semana após o início da doença e persistem por longo tempo (provavelmente toda a vida). A limi- tação deste teste deve-se à necessidade de obter duas amostras de sangue, coletadas com intervalo de 15 dias. Podem ocorrer reações cruzadas com outros flavivírus, dificultando a interpretação. A IH não é boa para avaliar resposta à vacina e é frequentemente negativa em pessoas que demonstram soroconversão pelo teste de neutralização; • Fixação de complemento (FC) – menos sensível, mais específico que a IH, porém só de- tecta os anticorpos tardios (produzidos a partir da 2ª semana após o início da doença), que declinam de 6 a 12 meses após a infecção, podendo persistir em títulos moderados, por períodos mais prolongados (pelo menos 2 anos); • Neutralização (TN) – é o mais específico, detecta anticorpos que aparecem precocemen- te (1ª semana) e permanecem por muitos anos (provavelmente toda a vida). O resultado 39Secretaria de Vigilância em Saúde / MS deste teste é sugestivo para FA ao demonstrar a presença de anticorpos nos soros iniciais ou aumento do título de anticorpos específicos em pares de soros obtidos na fase aguda da doença e na de convalescença. Os anticorpos neutralizantes são protetores e se caracterizam pela capacidade de reduzir ou eliminar a infectividade do vírus. As técnicas usadas para detecção dos anticorpos neutralizantes incluem o teste de neutralização por redução de placas - PRNT (Plaque Reduction Neutralization Test), que utiliza cultura celular e o teste de proteção de camundongos. Atualmente, o PRNT é a técnica padrão para avaliação de resposta à vacina antiamarílica. Nos três últimos testes, o diagnóstico está relacionado ao aumento de 4 vezes ou mais no tí- tulo de anticorpos específicos, entre amostras de soro colhidas nas fases aguda e de convalescença da enfermidade. As amostras devem ser analisadas simultaneamente se coletadas com intervalo de 14 a 21 dias. Observações • Os fragmentos de tecidos de um mesmo paciente para exames anatomopatológicos po- dem ser acondicionados em um único frasco. • Todo o material deverá ser enviado devidamente identificado e acompanhado de cópia da ficha de investigação epidemiológica, que servirá para orientar os técnicos do laboratório quanto aos exames indicados, de acordo com o período que antecedeu à suspeita da infecção. • A informação sobre história vacinal dos casos suspeitos é muito importante para subsi- diar a análise adequada dos resultados de testes sorológicos. • Não coletar tecidos para exame histopatológico em pacientes vivos, devido ao risco de sangramento. • Lembrar que o perfeito acondicionamento das amostras para remessa é de fundamental importância para o êxito dos procedimentos laboratoriais. Quadro 1. Coleta e conservação de material para diagnóstico de febre amarela Tipo de diagnóstico Tipo de material Quantidade Nº de amostras Período da coleta Recipiente Armazenamento/ Conservação Transporte Isolamento viral e RT-PCR Sangue Obtenção da amostra: punção venosa ou punção intracardíaca (óbito) Crianças: 2-5ml Adulto: 10ml 1 Do 1º ao 5º dia da doença Tubo estéril de plástico com tampade rosca com vácuo -70° C no freezer ou nitrogênio líquido Nitrogênio líquido ou gelo seco e menos de 24 horas após a coleta Isolamento viral e RT-PCR Tecido (fígado, rins, coração, baço, linfonodos, cérebro Obtenção da Amostra: necropsia ou viscerotomia ou usando agulha de biópsia Fragmento de 1cm 1 Logo após o óbito. Menos de 12 horas, máximo de 24 horas Frasco estéril de plástico ou vidro com tampa de rosca -70° C no freezer ou nitrogênio líquido Nitrogênio líquido ou gelo seco e menos de 24 horas após a coleta Sorológico Sangue Obtenção da amostra: punção venosa ou punção intracardíaca (óbito) Crianças: 2-5ml Adulto: 10ml 1 S1 = após o 5º dia da doença. S2 = de14 a 21 dias após S1 S = amostra única após o 5º dia da doença Tubo estéril de plástico ou vidro com tampa de rosca com vácuo -20° C no freezer Gelox ou gelo Histopato- logia ou imuno- histoquímico ou técnicas moleculares Tecido (fígado, rins, coração, baço, linfonodos, cérebro) Obtenção da amostra: necropsia ou viscerotomia ou usando agulha de biópsia – Amostra Logo após o óbito. Menos de 8 horas, máximo de 12 horas Frasco estéril de plástico ou vidro com tampa de rosca Temperatura ambiente, em formalina tamponada a 10% Temperatura ambiente e até 24 horas Febre Amarela Guia de Vigilância Epidemiológica | Caderno 9 40 Secretaria de Vigilância em Saúde /MS Anexo B Instrumento de decisão utilizado para notificar eventos de relevância internacional para o Regulamento Sanitário Internacional RSI 2005 - Fluxo para o Continete Americano Instrumento de decisão para avaliação e notificação de eventos que podem constituir-se de relevância internacional Um caso incomum ou inesperado de alguma das doençasa a seguir e que pode ter grave impacto sobre a saúde pública, devendo, portanto, ser notificado: • Varíola • Poliomielite (poliovírus selvagem) • Influenza humana por novo subtipo viral • Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS) Eventos detectados pelo Sistema Nacional de Vigilância, conforme Anexo I do Regulamento Sanitário Internacional de 2005 (WHA 58.3) Qualquer evento com potencial importância para a saúde pública internacional, incluindo aqueles de causas ou origens desconhecidas, bem como aqueles envolvendo eventos ou doenças outros que não os listados nas caixas ao lado, devem conduzir à utilização do algoritmo Um evento que envolva as doenças a seguir sempre deverá conduzir à utilização do algoritmo, porque elas demonstraram capacidade de causar um grave impacto sobre a saúde pública e são de rápida propagação inter- nacionalb: • Cólera • Peste pneumônica • Febre amarela • Febres hemorrágicas virais (Ebola, Lassa, Marburg) • Febre do Nilo Ocidental • Outros agravos de importância nacional ou regional (exemplos: dengue, febre do Vale de Rift e doença meningocócica) O impacto do evento sobre a saúde pública é grave? Não notificado no atual estágio Reavaliar quando houver maiores informações Há risco significativo de propagação internacional? Há risco significativo de propagação internacional? Há um risco significativo de restrições ao comércio ou viagens internacionais? O evento é incomum ou inesperado? O evento é incomum ou inesperado? Notificar à OMS por meio da Organização Pan-Americana da Saúde conforme o Regulamento Internacional SIM SIM SIM SIM SIM SIM NÃO NÃO NÃO NÃO NÃO NÃO ou ou a) De acordo com a definição de casos da OMS. b) A lista de doenças deve ser utilizada somente para os propósitos deste Regulamento. 41Secretaria de Vigilância em Saúde / MS Anexo C Laboratórios credenciados para o envio de amostras para diagnóstico de febre amarela Laboratório de Referência Nacional Instituto Evandro Chagas - IEC/PA Rodovia BR 316 - Km 07, s/n° - Levilândia Ananindeua - PA CEP: 67030-000 Telefone: (91) 3214-2258 / 2264 / 2238 Fax: (91) 3214-2214 Laboratórios de Referência Regional Instituto Oswaldo Cruz - IOC/Fiocruz/RJ Av. Brasil, 4365 - Manguinhos Rio de Janeiro - RJ CEP: 21040-900 Telefone: (21) 2598-4316 / 4242 / 4215 Fax: (21) 2598-4215 Instituto Adolfo Lutz - IAL/SP Av. Dr. Arnaldo, 355 - Cerqueira César São Paulo - SP CEP: 01246-902 Telefone: (11) 3068-2800 Fax: (11) 3085-3505 / 3088-3041 Laboratório Central de Saúde Pública Dr. Milton Bezerra Sobral/Fusan Rua Fernandes Vieira, s/n° - Boa Vista Recife - PE CEP: 50050-220 Telefone: (81) 3181-6416 / 6417 Fax: (81) 3181-6333 Laboratório Central do Distrito Federal - Lacen/DF SGAN Quadra 601 - Lotes O e P Brasília - DF CEP: 70830-010 Telefone: (61) 3325-5287 / 5288 Fax: (61) 3321-9995 Febre Amarela
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