AULA 13 - Mitose e Controle do Ciclo Celular - CURSO

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AULA 13:
MITOSE E CONTROLE DO CICLO CELULAR
Prof. Higo Nasser S. Moreira
Doctor Scientiae em Bioquímica Aplicada
Universidade Federal de Viçosa - Brasil
Boa Vista – Roraima
UNIVERSIDADE ESTADUAL DE RORAIMA - UERR
CURSO DE MEDICINA
Disciplina: Citologia e Biologia Molecular
CICLO CELULAR: DESTINOS DAS CÉLULAS
Indivíduo adulto possui em torno de 
100 trilhões de células!!!
DIVISÃO CELULAR
Toda célula origina-
se da divisão de 
uma célula 
preexistente
Gametogênese
Desenvolvimento 
embrionário
Renovação tecidual
CICLO CELULAR: VISÃO GERAL
CICLO CELULAR: Período que compreende as modificações ocorridas em uma célula 
desde a sua formação até a sua própria divisão em 2 células filhas
CICLO CELULAR
O CICLO CELULAR: 2 ETAPAS:
INTERFASE: Compreende ao período de preparação fisiológica e metabólica para o
processo de divisão celular (Fases G1, S e G2), bem como ao seu estado de aquiescência
(Fase G0), quando esta exerce sua função (não irá se dividir!)
MITOSE: Corresponde a divisão celular propriamente dita:
 CARIOCINESE: partilha exata do material genético
 CITOCINESE: divisão citoplasmática
EVENTOS MOLECULARES DAS FASES DO CICLO CELULAR
O que determina se uma célula irá se dividir ou se permanecerá na Fase G0?
 Fatores de crescimento
 Hormônios
 Temperatura
 Pressão osmótica
 Contato célula-célula
 Pressão de oxigênio
CICLO CELULAR
CÉLULAS TERMINALMENTE DIFERENCIADAS
CÉLULAS DIFERENCIADAS DE VIDA 
CURTA
(São repostas pela diferenciação de 
células-tronco pluripontentes)
FASES DO CICLO CELULAR: INTERFASE
INTERFASE: período entre uma fase M e a próxima. 
Pode ser subdividida em TRÊS etapas:
 G1 (Gap 1): período entre o final da fase M e o 
início da fase S;
 S (Síntese): duplicação do DNA;
 G2 (Gap 2): período entre a fase S e a fase M.
EVENTOS MOLECULARES - FASES DA INTERFASE
Período G1
PERÍODO G1
 Relevância: Controla se a célula irá continuar o processo de proliferação ou se irá retirar-
se do ciclo e entra em um estado quiescente (G0)
 Decisão será determinada por sinais extracelulares (fatores de crescimento e nutrientes)
 Pontos de controle (Proteína p53): Promove parada em G1 com objetivo de reparar
possíveis danos ao DNA. Evita que o genoma mutado prossiga para fase S.
 Perda da atividade corretora da p53 (mutada) pode ocasionar duplicação de erros no
genoma e consequentemente surgimento de câncer.
 Diversos tipos de câncer são desencadeados por mutações na proteína p53
EVENTOS MOLECULARES - FASES DA INTERFASE
Período S
PERÍODO S
 Início da duplicação do DNA (genoma) marca o início do período S da interfase;
 PONTO DE NÃO-RETORNO: Uma vez que entrou na fase S, a célula esta destinada a
sofrer divisão celular (mitose);
 Período G1: Quantidade de DNA – 2n
 Período S: Quantidade de DNA – 4n
 Síntese de histonas
 Intensa atividade metabólica (catabolismo e anabolismo)
 Biossíntese de novas organelas
EVENTOS MOLECULARES - FASES DA INTERFASE
Período G2
PERÍODO G2
 Preparativos para a próxima mitose (divisão celular).
 Ponto de checagem G2/M: garantir se todo o genoma foi replicado/reparado.
 Síntese de proteínas não-histônicas de ligação ao DNA.
 Acúmulo do complexo ciclina-cdk
 Começo da ruptura do envoltório nuclear
 Montagem do fuso mitótico (2 centrômeros + microtúbulos)
EVENTOS MOLECULARES DAS FASES DO CICLO CELULAR
FASES DO CICLO CELULAR: FASE M
FASE M: fase na qual ocorrem os eventos que culminam na divisão celular e consiste de DUAS
sub-fases:
 Cariocinece (divisão do núcleo);
 Citocinese (divisão celular): todo conteúdo nuclear e citoplasmático se divide em duas
células filhas.
ETAPAS DA FASE M
1- PRÓFASE
 Condensação gradual da cromatina (até os cromossomos)
 Distinção das cromátides irmãs nos cromossomos
 Cromátides unidas pela região centromérica até a anáfase
 CODENSINAS: Complexo protéico que une as cromátides irmãs
 Associação entre o centrossomo e fibras radiais (microtúbulos) e cinetocoro (cromossomos)
ETAPAS DA FASE M
Prófase
Início da condensação dos cromossomos se dá através da associação com proteínas
histonas e FOSFORILAÇÃO DE SUBUNIDADES DE COESINAS.
ETAPAS DA FASE M
Prófase
A duplicação do centríolo é iniciada ainda na fase G1, com o distanciamento dos dois
centríolos.
ETAPAS DA FASE M
Prófase
Na fase M (prófase), as fibras do fuso (microtúbulos) se prendem ao cinetocoro
(estrutura protéica na região centromérica)
ETAPAS DA FASE M
Prófase
Tipos de microtúbulos: do cinetocoro, astrais e interpolares
ETAPAS DA FASE M
Prometáfase
2- PROMETAFASE
 Ruptura do envoltório nuclear
 Microtúbulos + cinetócoros
 Posicionamento dos cromossomos na região equatorial da célula
ETAPAS DA FASE M
Metáfase
3- METÁFASE
 Cromatina em estado mais acentuado de condensação;
 Cromossomos no equador da célula;
 Placa metafásica;
 Mudanças no RE (placas achatadas, na interfase - rede de túbulos, na metáfase);
ETAPAS DA FASE M
Metáfase
METÁFASE
CHECKPOINT METÁFASE/ANÁFASE
Ativação do Complexo Promotor da Anáfase (APC): DEGRADAÇÃO DAS COESINAS
ETAPAS DA FASE M
Anáfase
4- ANÁFASE
 Separação das cromátides-irmãs
 Inicio da desespiralização dos cromossomos
 Encurtamento das fibras do fuso
ETAPAS DA FASE M
Anáfase
ETAPAS DA FASE M
Telófase
5- TELÓFASE
 Cromossomos (cromátides) alcançam os respectivos polos
 Reconstituição dos núcleos e divisão citoplasmática
 Descompactação da cromatina
 Reativação da transcrição
 Reconstituição do envoltório nuclear
ETAPAS DA FASE M
Citocinese
Completa a migração das cromátides para os 
pólos, é formado o anel contrátil, constituído de 
proteínas do tipo actina e miosina, que puxam a 
membrana para dentro da célula.
CICLO CELULAR
CÉLULAS TERMINALMENTE DIFERENCIADAS
CÉLULAS DIFERENCIADAS DE VIDA 
CURTA
(São repostas pela diferenciação de 
células-tronco pluripontentes)
CHECKPOINT G1/S
CONDIÇÕES AMBIENTAIS ESTÃO FAVORÁVEIS?
CICLO CELULAR É INFLUENCIADO POR FATORES DE CRESCIMENTO
 FGF: Fibroblast Growth Factor (Fator de Crescimento de Fibroblasto)
 PDGF: Platelet-derived Growth Factor (Fator de Cresc. D. Plaquetas)
 IGF: Insulin-like Growth Factor (Fator de Crescimento tipo Insulina)
 EGF: Epidermal Growth Factor (Fator de Crescimento Epidérmico)
 Fatores de crescimento estimulam a passagem da célula de G1 para S
 Sem estes fatores, as células entram em G0: Proliferação interrompida
 FGF e PDGF fazem com que as células competentes passem de G0 (estado de 
quiescência, para G1 (proliferação)
 EGF e IGF: Fatores de progressão de G1 para S.
FATORES DE CRESCIMENTO ATIVAM VIAS DE SINALIZAÇÃO RELACIONADAS 
À DIVISÃO CELULAR
CONTROLE DO CICLO CELULAR
M-Cdk
G1/S-Cdk
APC
S-Cdk
Ciclinas D e E
Ciclina A
Ciclina B
O SISTEMA DE CONTROLE DO CICLO CELULAR
Complexos ciclinas-cdks
 Células eucarióticas possuem 4 diferentes tipos de ciclinas
SISTEMA DE CONTROLE DO CICLO CELULAR
 Cdk: QUINASE DEPENDENTE DE CICLINA
 [Cdk] É CONSTANTE DURANTE TODO O CICLO CELULAR
 Cdk é sintetizada em sua forma inativa
 CICLINA: Proteína (100 aa) que ativa Cdk
 Cdk é ativa apenas quando ligada a ciclina
Concentração de Ciclina B: Controle da entrada na fase M
Fatores de 
crescimento
Fatores de transcrição
envolvidos na transcrição de
genes da fase S (vias de
biossintese e divisão celular)
CICLINA D: Ativa Cdk (S-Cdk) e promove a passagem da 
célula de G1 para S 
C-jun
C-myc
O SISTEMA DE CONTROLE DO CICLO CELULAR
S-CDK, M-CDK E APC
G1/S-Cdk: Aciona a 
maquinaria de reparo 
do DNA
S-Cdk: Aciona a 
maquinaria de 
replicação do DNA
M-Cdk: Aciona a 
maquinaria da Mitose
APC: Aciona a 
maquinaria da Anáfase
O SISTEMA DE CONTROLE DO CICLO CELULAR
Fase S (Síntese) = Duplicação de DNA – Checkpoint S
S-Cdk: ATIVAÇÃO DA MAQUINARIA DE REPLICAÇÂO
 ORC = Complexo de reconhecimento da origem, 
que se liga às origens de replicação, permitindo a 
ligação de outras proteínas da replicação.
SEM ATIVAÇÃO DA S-Cdk NÃO HÁ REPLICAÇÃODO 
GENOMA – NÃO HÁ DIVISÃO CELULAR
A ciclina A (S-Cdk) é degradada logo após o início da 
replicação, o que evita re-replicação e garante APENAS 
1 REPLICAÇÃO POR CICLO CELULAR
O SISTEMA DE CONTROLE DO CICLO CELULAR
Funções da S-Cdk
 A reunião do pré-RC na origem de replicação (Início da replicação do DNA)
FUNÇÕES DA S-Cdk
 Inicia a replicação
 Impede que ocorram re-replicações
 Dissocia a Cdc6 da ORC após o início da replicação (dissociação do pre-RC)
 Evita que Cdc6 e Mcm reúnam-se novamente em qualquer outra origem
 Fosforila Cdc6 livres marcando-as para ubiquitinação e degradação
 Fosforila Mcm, desencadeando sua exportação para o núcleo.
RESULTADO: APENAS 1 REPLICAÇÃO DO GENOMA POR CICLO CELULAR!
CONTROLE DO CICLO CELULAR
M-Cdk
G1/S-Cdk
APC
S-Cdk
Ciclinas D e E
Ciclina A
Ciclina B
SISTEMA DE CONTROLE DO CICLO
FUNÇÕES DA M-Cdk
M-Cdk ativo
Fosforila condensinas 
(ativa a condensação 
dos cromossomos)
Fosforila proteínas motoras que 
fazem a reorganização dos 
microtúbulos
Fosforila laminas 
(desorganização do 
envoltório nuclear)
SISTEMA DE CONTROLE DO CICLO
FUNÇÕES DA M-Cdk
O SISTEMA DE CONTROLE DO CICLO CELULAR
Complexos ciclinas-Cdks: degradação das proteínas chave por APC
INATIVAÇÃO DAS PROTEÍNAS CHAVE: mediada por UBIQUITINA-LIGASES (APC), que
marcam as CICLINAS com UBIQUITINAS para sua destruição completa no Proteassomas
O SISTEMA DE CONTROLE DO CICLO CELULAR
Complexos ciclinas-Cdks: degradação das proteínas chave por APC