Aula 5 - Mutação em Larga Escala

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Genética – Aula 5 – Mutação em Larga Escala
 As alterações ou mudanças em larga escala elas vão ocorrer deletando, dispersando, translocando porções de/e cromossomo ou então acaba ocorrendo a não disjunção cromossômica e dessa forma então, o paciente apresenta um cromossomo a mais ou um cromossomo a menos, isso é o que se chama larga escala na genética.
As mudanças em larga escala elas são diagnosticadas por um exame que se chama cariótipo. O cariótipo é um nome de uma amostra dos nossos cromossomos. Então são coletadas células do paciente, normalmente células do sangue, elas são separadas das células nucleadas (células brancas). Essas células são colocadas/estimuladas na divisão celular, e quando elas entram em divisão celular, na hora que elas chagam em metáfase essa divisão celular é bloqueada, então faz-se lâminas, que serão levadas ao microscópio e então tira-se uma foto desses cromossomos. Inicialmente os cromossomos estarão um pouco embaralhados.
E como identifica os cromossomos? Os cromossomos têm um padrão de enovelamento padrão estrutural e de tamanho.
A espécie humana vai ter 46 cromossomos, divididos em 23 pares, sendo 22 pares chamados de autossômicos e um par sexual. No caso aqui é um menino XY, se fosse uma menina seria XX. E vocês vão ver que eles são “tortinhos” porque é assim que eles estavam quando foi tirada a foto. E dai quando se recorta a fotografia para montar o cariótipo e ele fica do jeito que ta na foto.
Eles vão ter uma estrutura então que podem ser, metacêntricos, submetacêntrico, telocêntrico um padrão. O tamanho que vai do menor para o maior é uma padrão de bandeamento. Se vocês prestarem atenção eles vão ter um padrão diferente do outro cromossomo. Então, o padrão de bandas, o que são essas bandas? São regiões mais condensadas e regiões menos condensadas do cromossomo. Então as regiões mais condensadas elas vão ser silenciadas para a espécie, e as regiões menos condensadas são as regiões que normalmente vão se abrir mais para ocorrer a transcrição e posteriormente a tradução. Então, por isso ele tem esse padrão de bandas e cada espécie tem o seu próprio padrão de banda e o seu próprio número de cromossomos também. Dessa forma, a pessoa que faz isso, o biólogo, biomédico, que monta o exame ele consegue identificar se é um 4, se é um 5, se é um homem ou se é um 11 ou se é um 12, ele consegue diferenciar.
Porque a professora pediu pra vocês fazerem um cariótipo? Porque muitas vezes esses exames não vão chegar pra vocês darem o diagnóstico, o diagnóstico já vai vir se é deficiência, falta, translocação. Mas vai chegar àquele material pra vocês, com um monte de cromossomos, e você vai olhar e falar meu Deus do céu o que é isso? Essa pessoa tem um problema sério. Então por isso que a professora pediu pra vocês montarem o cariótipo, para vocês conseguirem entender como é a técnica, é claro que vocês fizeram de uma forma muito mais fácil. Então assim vocês podem identificar se o paciente tem um cromossomo a mais ou um cromossomo a menos.
A partir do momento que eu comparo esse cromossomo a mais ou esse cromossomo a menos eu consigo definir qual que é a deficiência do paciente ou se tem algo esquisito como, por exemplo, uma síndrome. A síndrome ela é definida como um conjunto de características é tipo assim qualquer um de vocês pode um dia descrever uma síndrome. Porque a síndrome nada mais é que a junção de um conjunto de sintomas e características e define, e se não tem nada descrito pode se nomear uma nova síndrome.
Você tem que saber a genética para entender o mecanismo, porque seria impossível vocês decorarem todas as síndromes. O que eu pedi pra vocês fazerem hoje? Escolher uma síndrome, que provavelmente serão as que têm mais prevalência na população, que serão as que vocês terão mais chances de encontrar na clínica, mas isso não quer dizer que vocês não vão encontrar síndromes mais raras, vão sim. Só que é impossível vocês decorarem todos os sintomas, todas as características. A genética ela vem na medicina para demonstrar pra vocês o mecanismo de como ela ocorre. 
Erros estruturais, também na hora que se está montando o cariótipo, logo pode-se ver que por exemplo, houve uma deleção (uma banda escura está a menos) ou uma inversão (ao invés de uma tem duas bandas escuras), então pode-se perceber que aquele cromossomo é diferente do que ele realmente. Pode perder um braço? Ou pode perder uma perna? Parte da perna ou parte do braço? Duplicar o braço ou a perna? Então no cariótipo eu posso ver a quantidade.
Nas células euplóides, que são as células sem alterações, no caso da espécie humana nós temos as células monoplóides que vocês aprenderam como células haplóides, que são os gametas e as células diplóides que são as células somáticas. Células diplóides e células haplóides ocorrem em alguns animais e espécies de invertebrados e plantas. No caso da espécie humana nós só vamos ter os monoplóides e os diplóides.
E o que seria a aneuploidia? A Aneuploidia é quando esse número está alterado, então uma célula que deveria ser diplóide ela apresenta um cromossomo a mais ou um cromossomo a menos, é o caso, por exemplo, da síndrome de Down que aparece um cromossomo a mais, gerando então um paciente, um organismo, uma célula, dissômica. Ou, quando apresenta um cromossomo a menos, que dai eu vou gerar uma célula monossômica, ao invés de aparecer o quarto cromossomo, vou ter um cromossomo a menos naquele par e ao invés de aparecer o par eu vou ter três cromossomos para aquele par. Uma duplicação cromossômica ( um cromossomo é bem pequenino, então ele duplicar, gerando 3 informações em dois cromossomos, só que um é dois e o outro é normal), vai gerar os mesmos conjuntos de sintomas e cacteristicas de uma aneuploidia. E pode ocorrer também o mosaicismo, que é quando eu tenho células trissômicas e células normais e por isso que muita gente diz que tem graus de síndrome de Down, que é devido ao fato de algumas células rejeitarem esse cromossomo a mais e trabalham só com dois cromossomos, então são células normais e tem outra parte que aceita aquele cromossomo que vai gerar a trissomia, então essas células são células trissômicas e trazem as características e os sintomas da síndrome de Down, então isso é que é grau que pode ser mais severos ou menos severos. É claro que tem que se levar em consideração também o estímulo do paciente, tem pai e mãe que agrava aquela criança e devia ela de qualquer coisa que possa fazer mal a ela, e tem pai e mãe que estimula muito, a criança vive normalmente então ela se desenvolvendo obviamente de maneira mais retardada, mais lento, até porque ela tem limites de até onde ela pode ir, mas de certa forma leva ela a um grau de desenvolvimento onde ela consegue viver bem inserida na sociedade, já outras crianças vivem reprimidas, às vezes porque a família tem medo dela ser maltratada, então a criança acaba vivendo do "mundinho" dela e se tornando mais infantil do que a própria condição trata. Então depende, precisa ser analisado, se realmente é o mosaicismo ou se é falta de estímulo.
O que acontece nas células para ter esse terceiro cromossomo ou não ter um cromossomo, se chama não disjunção cromossômica, que é a não separação do cromossomo. Na hora da meiose parietal (paterna ou materna), você tem as divisões, no qual a primeira divisão, a primeira fase da meiose separa os cromossomos e a segunda separa as cromatídes irmãs, a não disjunção pode ocorrer tanto na primeira fase da meiose quanto na segunda fase da meiose. Então você imagina que, você tem os cromossomos maternos e durante então a meiose ele se divide e vai formar então duas células haplóides, o cromossomo paterno vem, fertiliza uma e restaura o número de cromossomos da espécie. Agora imagina só, no cromossomo materno ocorre uma não disjunção cromossômica, uma não separação cromossômica, esses cromossomos vão ficar juntos, então eu vou ter uma célula com dois e uma célula com nenhum (zero), quando os cromossomos paternos chegarem (no que possui dois cromossomos) vão gerar uma trissomiae quando chegar no "zero" vai gerar uma monossômia. Então o que forma uma célula trissomicas ou monossômica? A deficiência na separação dos cromossomos homólogos. Quando vimos lá em embriologia, a gente viu que a meiose materna se iniciava na fase fetal da menina (dentro do útero da mãe) e ficava parada na primeira fase, e essa meiose só ia finalizar quando ela chegasse na puberdade ou então quando ela fosse liberar ovócito ao longo da vida a partir da puberdade e durante todo imperioso fértil, o que significa isso? Que o ovócito que vai gerar um bebê aos 15 anos, ele tem 15 anos, aos 25 ele tem 25, porque ele nasceu com a menina. Então as fibras do fuso mitótico que estão segurando esses cromossomos são proteínas que vão se degradando, conforme a idade da mulher vai avançando, a não disjunção cromossômica fica mais fácil, propensa de ocorrer, por isso que os casos de não disjunção cromossômica são mais frequentes em filhos de mulheres que engravidam com idades mais avançadas, isso não quer dizer que não acontece antes, acontece sim, porém com uma menor frequência; isso não quer dizer que não acontece com origem masculina, acontece mas com uma menor frequência.
Uma coisa importante é que a não disjunção cromossômica, obviamente é genética porque a alteração está contida no genoma, mas ela não é hereditária. O que significa isso? Uma família nunca teve um caso síndrome, nunca ocorreu a não disjunção pode ter. Então ela é genética, mas não necessariamente hereditária. A não disjunção vai ter uma ocorrência maior dependendo da idade do que por fatores genéticos.
- Então a professora mostra no slide a divisão normal, no qual um cromossomo vai para um gameta e o outro para o outro gameta e uma não disjunção no qual dois cromossomos vão para um gameta e o outro gameta fica sem nada, fertilizado o gameta com 2 cromossomos eu vou ter uma trissomia, e fertilizado o gameta sem nenhum cromossomo voluntários uma monossômia. E a polissemia ocorre quando há uma replicação maior de um cromossomo, quando ocorre no cromossomo sexual é viável para a espécie humana, porém nos cromossomos somáticos é inviável, bem como as monossomias. Isso falando da espécie humana e mamíferos, pois em outras espécies elas conseguem driblar de alguma forma.-
Lembrando que as monossomias só são aceitas em cromossomo sexual enquanto as trissomicas são aceitas tanto nos cromossomos sexuais quanto nos não sexuais. Então temos por exemplo a Klinefelter que ocorre no cromossomo sexual e o Down que ocorre nos cromossomos somáticos. Quando se tem monossômia em cromossomos não sexuais o embrião não sobrevive.
Existe também o cariótipo feito no computador, onde você leva o crescimento celular e depois tira uma foto, e passa essa foto pro computador, e existe um programa de computador que vai rastreando (lendo) aquele cromossomo e define pra você em cores e monta automaticamente o cariótipo, você vê que os cromossomos são da forma que tiraram a foto e o computador monta, separa eles - ela mostra no slide o exemplo da trissomia no cromossomo 21, que é de síndrome de Down.
A estrutura dos cromossomos
 
Os cromossomos tem uma estrutura geral, no qual eles apresentam braços (região P) e pernas (região Q), vão ter uma região que é mais estreita que é como se fosse uma pintura no cromossomo que nós chamamos de centrômero - ela mostra no slide um cromossomo duplicado que é visto após a replicação 
- Cromossomo metacêntrico: são os cromossomos onde a região P e Q são semelhantes, não há diferença entre as regiões;
- Cromossomo submetacêntrico: Braços menor que as pernas, então, região P menor que a região Q que será mais longa;
- Cromossomo acrocêntrico: Vão ter um traço pequeno (satélite) na região P e a região Q.
- Cromossomo telocêntrico: Não apresentam a região P
Quanto a alterações estruturais dos cromossomos
- Translocação 
Desenho no quadro ( 2 pares de cromossomos)
Eles vão trocar pedaços, lá na meiose nos vimos isso é chamamos de Crossing-over. Mas qual a diferenças do crossing-over e a translocação cromossômica? O crossing-over troca pedaços dentro do mesmo cromossomo, então cromossomo 1 troca pedaço com cromossomo 1(mesmo par de cromossomos - aumenta a variabilidade genética), já na translocação cromossômica ocorre a troca de pedaços entre cromossomos diferentes (de pares diferentes). E o cromossomo "vermelho" tem um padrão de banda mais escura "aqui" embaixo e o cromossomo azul vai ter uma banda mais escura na ponta. Quando um transloca com o outro, o que vai se ter como resultado? (Resultado no desenho)
Porque que a pessoa que está montado o cromossomo consegue perceber que ocorreu a translocação do cromossomo X com o cromossomo Y? Por conta do padrão de banda. 
Alguns autores chamam o crossing-over de translocação cromossômica, porque é uma translocação cromossômica, mas que vai gerar menos modificações do que a que acabou de ser apresentada.
- Duplicações
Na síndrome de Down, por exemplo, você vai ter 2 cromossomos e de repente um deles duplica, então na verdade você tem 1, 2 e 3, só que aqui não foi ocasionado por uma não disjunção cromossômica, foi ocasionado por um duplicação cromossômica, mas as caracterizas e os sintomas são os mesmos e no final resultou na mesma coisa
- Deleção
Quando perde uma parte do cromossomo, pode ser o braço ou a perna. Então as vezes você tem um que é cromossomo metacêntrico e quando ele delta o braço fica parecendo que ele è submetacêntrico. Ou um cromossomo metacêntrico e deleta uma parte e quando vai montar o cariótipo não se sabe qual a posição dele e aí você vai ter que comparar as bandas para ver o que foi deletado dele.
Pode ocorrer também alteração dentro do mesmo cromossomo, que é quando o cromossomo tira uma parte dele mesmo - desenho, aqui eu tenho um cromossomo ele tem uma banda "aqui" e esse pedaço "aqui" sobre isso "aqui" (gira). O que vamos ter como resultado? O que está em cima vem para baixo, e o que está embaixo vai para cima, então ele faz uma rotação.
Monossomia e trissomia são alterações numéricas e essas são alterações estruturais. As alterações numéricas ocorrem em menor número. Agora imagina quantas síndromes de alterações estruturais? Muitas síndromes. 
Alterações numéricas = aneoploidias --> falta um ou tem-se um a mais
Alterações estruturais: Pode-se trocar pedaços entre cromossomos de pares diferentes, duplicar, deletar ou rotacionar o cromossomo e vou ter a estrutura diferente.