Imunodeficiências

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2º ano 1º semestre Imunologia 
 
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Imunodeficiências 
Como acontece com qualquer sistema multicompetente complexo, o sistema imune está 
sujeito a falhas de algumas ou de todas as suas partes. 
 Essas falhas podem ter consequências terríveis. 
Quando o sistema perde o senso de identidade e começa a atacar as próprias células do 
hospedeiro, o resultado é a autoimunidade. Quando o sistema erra por não proteger o 
hospedeiro dos agentes causadores de doenças, o resultado é a imunodeficiência. 
 
A imunodeficiência resultante de um defeito genético hereditário no sistema imunológico é 
chamada de imunodeficiência primária. 
 Em tal condição, o defeito está presente no nascimento e frequentemente cria 
problemas de saúde no início da vida. 
 
 
Essas doenças podem ser causadas por defeitos em praticamente qualquer gene envolvido no 
desenvolvimento imune ou na função inata ou adaptativa, humoral ou mediada por células. 
 
 
Funções dos componentes ausentes ou defeituosos determinam o grau e o tipo do defeito 
imune. Alguns distúrbios de imunodeficiência são relativamente menores, exigindo pouco ou 
nenhum tratamento, mas outros podem ser fatais e requerem intervenções maiores. 
 
A imunodeficiência secundária, também conhecida como imunodeficiência adquirida, é a 
perda da função imunológica resultante da exposição a um agente externo, incluindo uma 
infeção. 
Esses agentes incluem várias doenças e infeções, tratamentos médicos, como medicamentos 
imunossupressores após o transplante de órgãos, e condições sociais que causam desnutrição. 
 A imunodeficiência secundária mais conhecida é a síndrome da imunodeficiência 
adquirida - SIDA, que resulta da infeção pelo vírus da imunodeficiência humana - HIV. 
 
 
 
 
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Imunodeficiências primárias 
Até o momento, mais de 300 defeitos genéticos diferentes foram identificados, causando 
imunodeficiência primária, herdada. 
 Teoricamente, qualquer componente importante para a função imune que esteja 
defeituoso pode levar a alguma forma de imunodeficiência. 
As doenças da imunodeficiência primária - PIDs ajudaram os imunologistas a avaliar a 
importância de proteínas específicas e processos celulares que são necessários para o 
funcionamento adequado do sistema imunológico. 
As doenças de imunodeficiência primária variam em gravidade de leve a fatal se o defeito não 
for corrigido ou se as infeções não forem evitadas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Eles podem ser categorizados como afetando a imunidade inata ou adaptativa e são 
frequentemente agrupados pelos componentes específicos do sistema imunológico mais 
afetados: células B - imunidade humoral, células T - imunidade mediada por células, células B e 
T combinadas, fagócitos e imunidade inata e complemento. 
 
No entanto, devido às complexas interconexões das respostas imunes, defeitos em um 
componente ou via também podem se manifestar em outros “ramos” da resposta imune, e 
defeitos de genes diferentes podem produzir o mesmo fenótipo, tornando complicada a 
categorização estrita. 
 
 
As consequências da interrupção de um gene específico dependem do papel da proteína 
afetada no sistema imune, da natureza da mutação: se ela impede a expressão da proteína ou 
apenas interfere nas funções da proteína e do impacto da mutação no sistema imune 
respostas. 
 
Os defeitos que interrompem o desenvolvimento inicial das células hematopoiéticas afetam 
tudo a jusante desta etapa. 
Defeitos genéticos bloqueiam a produção de algumas ou todas as populações de linfócitos. 
 Esses defeitos levam a formas de imunodeficiência combinada grave que afetam a 
imunidade humoral e mediada por células. 
 
 
Mutações em proteínas necessárias para rearranjos do recetor V (D) J do antigénio, como as 
proteínas RAG, podem bloquear total ou parcialmente o desenvolvimento das células T e B, 
dependendo se a proteína mutante retém alguma função. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Em geral, os defeitos nas células T tendem a ter um impacto geral maior na resposta imune do 
que as mutações genéticas que afetam apenas as células B ou as respostas inatas. 
 Isso deve-se ao papel central das células T no direcionamento das respostas imunes. 
 
Defeitos que inibem o desenvolvimento ou função das células T geralmente afetam a 
imunidade humoral e mediada por células. 
 
A diminuição da produção de células fagocíticas, como neutrófilos e macrófagos, ou redução 
da morte de micróbios fagocitados, manifesta-se como aumento da suscetibilidade a infeções 
bacterianas ou fúngicas. 
As mutações que afetam os componentes do sistema imune, como deficiências na produção 
de interferões, componentes do complemento ou certas classes de imunoglobulinas, tendem a 
ter consequências mais específicas e menos graves. 
 
A natureza do defeito imunológico determinará quais grupos de patogénios são mais 
desafiadores para os indivíduos que herdam esses distúrbios de imunodeficiência. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Defeitos hereditários que prejudicam as células B, resultam na expressão deprimida de uma ou 
mais classes ou isótipos de anticorpos, são tipicamente caracterizados por infeções bacterianas 
recorrentes. 
 Esses sintomas podem ser semelhantes aos exibidos por alguns dos indivíduos que 
herdam mutações em genes que codificam componentes do complemento, que 
funcionam com anticorpos para eliminar patogénios extracelulares. 
 
 
 
 
 
 
 
As células fagocíticas são tão importantes para a remoção de fungos e bactérias que os 
indivíduos com perturbações da função fagocítica sofrem mais com esses tipos de infeções. 
 
O papel fundamental das células T na orquestração de respostas imunes significa que as 
interrupções nos números ou no desempenho deste tipo de célula podem ter efeitos de amplo 
alcance, incluindo citotoxicidade mediada por células prejudicada, produção de anticorpos 
diminuída e desregulação da produção de citocinas. 
 Em alguns casos, como quando as respostas das células T e B ao próprio não são 
adequadamente reguladas, a autoimunidade pode se tornar um sintoma principal 
(defeitos em células T reguladoras) 
 
 
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As doenças de imunodeficiência primária são 
frequentemente detetadas no início da vida 
As imunodeficiências primárias são detetadas no início da vida, quando 
doenças recorrentes e problemas de saúde relacionados são levados à atenção 
dos médicos de atenção primária, muitas vezes por pais preocupados com as 
infeções frequentes de seus bebés. 
 Certos sinais de alerta sugerem imunodeficiências para médicos. 
 
Diagnosticar imunodeficiências primárias é complexo, em parte porque nem 
sempre se manifestam nos primeiros meses de vida, uma vez que os bebés nascem com 
anticorpos maternos circulantes que inicialmente ajudam a protegê-los de muitas infeções. 
A possibilidade de imunodeficiência pode ser avaliada determinando os níveis de anticorpos e 
de vários tipos de células imunes, monitorando a respostasemestre Imunologia 
 
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Assim a infeção por HIV-1, perda gradual da função imunológica, ocorre em três fases: 
→ Fase aguda 
o Aumento dos níveis de HIV no sangue, eventualmente sob controle pela 
produção de anticorpos anti-HIV 
→ Fase assintomática 
o Longa, possivelmente anos; diminuição gradual das células T CD4+ e aumento 
da carga viral 
→ SIDA 
o Queda no número de células T CD4+, altos níveis de HIV no sangue 
 
Mudanças ao longo do tempo levam à progressão da SIDA 
Embora a carga viral no plasma sanguíneo permaneça razoavelmente estável durante todo o 
período de infeção crónica por HIV, o exame dos nódulos e do tecido do trato gastrointestinal 
revela um quadro diferente. 
 
Fragmentos de nódulos obtidos por biópsia de indivíduos infetados mostram altos níveis de 
células infetadas em todos os estágios da infeção, em muitos casos, a estrutura do nódulos é 
completamente destruída pelo vírus muito antes de a carga viral plasmática aumentar acima 
do nível de estado estacionário. 
 
Estudos têm mostrado que o intestino pode ser o principal local de replicação do HIV e 
depleção de células T CD4+, a última começando logo no estágio agudo da infeção. 
 
O número de células T CD4+ CCR5+ no intestino pode cair em 60% a 80% nas primeiras 3 
semanas após a infeção. Investigações subsequentes da associação entre o trato GI e o HIV 
sugeriram que as células TH17 intestinais, que expressam os co-receptores CCR5 e CXCR4, são 
um alvo primário para infeção e destruição. 
 
Acredita-se que essas células TH17 desempenhem um papel importante na regulação 
homeostática das respostas inatas e adaptativas à flora microbiana do intestino. 
 
A destruição dessas células e o rompimento da integridade da barreira da mucosa no trato GI 
permitem a passagem de micróbios e seus produtos através da camada 
epitelial para dentro do corpo, explicando parte da estimulação 
imunológica e inflamação que são características da infecção pelo HIV. 
 
Em um ciclo de feedback mortal, essa estimulação imune gera ainda mais 
células CD4+ ativadas, os alvos favoritos para a infeção e replicação do HIV. 
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A diminuição severa das células T CD4+ é uma característica clínica da SIDA, e várias 
explicações foram apresentadas para a morte de células T CD4+ não infetadas e também 
infetadas. 
Além da lise de células que replicam ativamente o HIV, a infeção abortiva pelo HIV das células 
T em repouso (ou seja, a produção de cDNA viral sem liberação de partículas virais) pode 
resultar em morte celular, pois o acúmulo de cDNA no citoplasma pode ativar respostas inatas, 
incluindo ativação de inflamassoma e morte celular por piroptose. 
 
Outros processos que podem contribuir para a depleção de células CD4+ incluem: 
⤷ Morte de células infetadas por vírus por CTLs específicos de vírus 
⤷ Morte de células revestidas com anticorpo anti-gp120 por fagocitose 
⤷ Lise mediada por complemento ou ADCC mediada por células NK 
⤷ Fusão celular mediada pela ligação de gp120 de uma célula infetada a uma proteína 
CD4 de célula não infetada 
⤷ Apoptose devido à indução de FasL 
⤷ Redução da geração de células T pelo timo 
 
 
Esta diminuição de células T CD4+ é a principal causa de imunodeficiência em indivíduos 
infetados pelo HIV. 
 
As respostas das células T de memória, como ao vírus da gripe, diminuem no início da 
progressão da doença. 
A perda de células TH1 resulta em uma 
diminuição ou ausência de 
hipersensibilidade de tipo retardado a 
patogénios intracelulares que um 
sistema imune normal derrota, 
contribuindo, por exemplo, para o 
aumento da suscetibilidade à 
tuberculose e outras infeções 
micobacterianas. 
 
 
 
 
 
 
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A terapia anti-retroviral inibe a replicação do HIV, a progressão 
da doença e a infeção de outras pessoas 
O desenvolvimento de medicamentos que bloqueiam a capacidade do HIV de infetar ou de 
replicar-se nas células teve um grande impacto no resultado da infeção pelo HIV. 
A terapia anti-retroviral (ART) tornou o HIV / SIDA uma doença controlável, agora permitindo 
que os indivíduos infetados vivam vidas essencialmente normais. 
Existem vários alvos para medicamentos antivirais eficazes que tiram vantagem do ciclo de 
vida do HIV. As chaves para o sucesso de tais terapias são que devem ser específicas para o HIV 
e interferir minimamente nos processos normais das células, ser eficazes no bloqueio da 
replicação do HIV e ter poucos efeitos colaterais. 
 
Até agora, os agentes antivirais que visam cinco etapas 
distintas no ciclo de vida viral têm se mostrado 
eficazes. 
 
Alvos do ciclo de vida do HIV 
⤷ Antagonistas do receptor de quimiocina 
⤷ Inibição de fusão 
⤷ Inibição RT 
⤷ Inibição da integrase 
⤷ Inibidores de protease 
 
 
 
A vacina pode ser a única forma de parar a epidemia de HIV / 
SIDA 
A terapia anti-retroviral é muito cara e não é uma cura 
Uma vacina é difícil de produzir 
⤷ O vírus sofre mutação rapidamente, portanto a produção de Ab não é eficaz 
⤷ Bons modelos animais são limitados e caros 
⤷ Perigos de testar vacinas atenuadas 
⤷ Os testes até agora têm sido ineficazes 
Os testes do RV144 concluídos em 2009 mostraram alguma promessa 
O ensaio de eficácia do HVTN 702 (nova versão da vacina RV144) foi interrompido em 
fevereiro de 2020 devido à falta de eficácia.de uma criança às vacinas e 
testando variantes genéticas associadas a condições particulares (especialmente se houver um 
histórico familiar de imunodeficiência). 
 
A confirmação do diagnóstico de uma condição específica de imunodeficiência pode levar 
algum tempo. 
 Atrasar o diagnóstico, aumentando assim o risco para os recém-nascidos durante um 
período em que eles podem tornar-se cada vez mais suscetíveis a infeções, quando os 
tratamentos para tratar o defeito podem ter mais chances de sucesso. 
 
Em reconhecimento à importância da deteção precoce das imunodeficiências primárias mais 
graves, que bloqueiam o desenvolvimento de linfócitos, um teste de rastreamento foi 
desenvolvido para recém-nascidos. 
 
Utiliza as amostras de sangue, e realiza um ensaio baseado numa reação em cadeia da 
polimerase rápida - PCR para procurar evidências de rearranjos defeituosos do gene V-J nos 
genes da cadeia do recetor da célula T. 
Durante o rearranjo dos genes do TCR, o DNA deletado entre os segmentos dos genes V e J 
forma círculos. Esses círculos de DNA, chamados círculos de excisão do recetor de células T - 
TRECs, são frequentemente retidos nas células T que circulam no sangue do recém-nascido, 
sendo assim possível a sua análise. 
 
Hoje, mais de 75% dos bebês nascidos nos Estados Unidos recebem essa triagem neonatal 
padrão, antes da administração de vacinas virais vivas que podem causar infeções em bebés 
imunodeficientes e em um momento em que a implementação de terapia agressiva é mais 
benéfica. 
Dados recentes da triagem neonatal na Califórnia 
indicam que as imunodeficiências detetadas por esse 
método afetam um em cada 66.250 nascidos vivos. 
 
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Imunodeficiências combinadas interrompem a 
imunidade adaptativa 
Entre as formas mais graves de imunodeficiência hereditária está um grupo de distúrbios 
denominados imunodeficiências combinadas - CIDs: doenças resultantes da ausência de 
células T ou função das células T significativamente prejudicada, combinadas com alguma 
interrupção das respostas de anticorpos. 
Os defeitos no compartimento das células T geralmente também afetam o sistema humoral 
porque as células T são normalmente necessárias para a ativação completa das células B, 
produção de anticorpos, troca de classe de cadeia pesada e maturação de afinidade. 
Portanto, alguma depressão no nível de um ou mais isótipos de anticorpos e um aumento 
associado na suscetibilidade à infeção bacteriana são comuns com CIDs. 
O comprometimento das células T também pode levar a uma redução nas respostas de 
hipersensibilidade do tipo retardado e citotoxicidade mediada por células, resultando em 
aumento da suscetibilidade a quase todos os tipos de agentes infeciosos, mas especialmente 
vírus, protozoários e fungos. 
 
 
Infeções com espécies de Mycobacterium são comuns em pacientes com CID, refletindo a 
importância das células T na eliminação de patogénios intracelulares. 
Da mesma forma, os vírus que são raramente patogênicos (como citomegalovírus ou mesmo 
vacinas vivas atenuadas contra sarampo e catapora) podem ser potencialmente fatais para 
indivíduos com CIDs. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Imunodeficiência Combinada Grave 
As formas mais extremas de CID constituem uma família de distúrbios denominados 
imunodeficiência combinada grave - SCID. 
Originam-se de defeitos genéticos que levam a uma falta completa ou quase completa de 
células T funcionais na periferia. 
 
Estes defeitos têm como alvo etapas que ocorrem no início da hematopoiese, na linhagem 
linfoide ou nos estágios iniciais do desenvolvimento das células T (e às vezes das células B). As 
cinco categorias gerais de defeitos que resultaram em SCID incluem: 
 Disgenesia reticular 
o Diferenciação defeituosa de linhagens mieloides e linfoides de células-tronco 
hematopoiéticas devido a um defeito em uma adenilato quinase mitocondrial. 
 Defeitos no metabolismo das purinas - morte por toxicidade 
o Devido ao acúmulo de metabólitos tóxicos, 
causado por defeitos nas vias de metabolismo 
das purinas, como na enzima adenosina 
desaminase (ADA). 
 Rearranjo V (D) J defeituoso 
o No desenvolvimento de linfócitos T e B, causado 
por mutações em os genes para RAG1, RAG2 ou 
outras proteínas envolvidas no processo de 
rearranjo. 
 Sinalização de citocinas defeituosa em progenitores de 
células T 
o Causada por mutações em certas citocinas, 
receptores de citocinas, ou moléculas 
reguladoras que controlam sua expressão. 
 Perturbações na sinalização pré-TCR ou TCR durante o 
desenvolvimento 
o Causadas por mutações no CD3 correntes. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Dependendo do defeito genético subjacente, um indivíduo com SCID pode ter uma perda 
apenas de células T - T -B+SCID ou ambas as células T e B - T- B- SCID. 
 
 
Em ambos os casos, a imunidade celular e humoral estão gravemente deprimidas ou ausentes. 
 
Clinicamente, a SCID é caracterizada por um número muito baixo de linfócitos circulantes e 
uma falha na montagem de respostas imunológicas mediadas por ou requerendo células T. 
 
 
→ Em muitos casos, o timo não se desenvolve totalmente sem um número suficiente de 
células T, e as poucas células T circulantes presentes em alguns pacientes com SCID 
frequentemente não respondem à estimulação por mitógenos1, indicando que não 
podem proliferar em resposta aos antigénios. 
 
→ As células mieloides e os eritrócitos permanecem normais em número e função, 
indicando que apenas as células linfoides são afetadas. 
 
Os bebés que nascem com SCID apresentam infeções recorrentes graves que podem 
rapidamente ser fatais sem tratamento agressivo precoce. 
 
Embora ambas as linhagens T e B possam ser afetadas, a manifestação inicial nesses bebés é 
normalmente a infeção por fungos ou vírus que são normalmente tratados por respostas 
imunológicas mediadas por células T. 
 
 
Isso ocorre porque os déficits de anticorpos podem ser mascarados nos primeiros meses de 
vida pela presença de anticorpos maternos derivados do transporte transplacentário ou do 
leite materno. 
Bebés com SCID geralmente sofrem de diarreia crónica, infeções respiratórias recorrentes e 
deficiência geral de crescimento. 
 
 
 
1 mitógenos são de natureza proteica, especialmente as da família das lectinas, que podem induzir mitose em linfócitos ao ligar-se 
a glicoproteínas da membrana destas células 
https://pt.wikipedia.org/wiki/Prote%C3%ADna
https://pt.wikipedia.org/wiki/Lectina
https://pt.wikipedia.org/wiki/Linf%C3%B3cito
https://pt.wikipedia.org/wiki/Glicoprote%C3%ADna
https://pt.wikipedia.org/wiki/Membrana_plasm%C3%A1tica
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A expectativa de vida dessas crianças pode ser prolongada evitando o contato com todos os 
microrganismos potencialmente prejudiciais 
 
Confinamento em uma atmosfera estéril. É necessário um esforço para evitar o 
contato com todos os microrganismos oportunistas, qualquer objeto, incluindo 
alimentos, que entre em contato com o paciente devem primeiro ser esterilizados. 
 
 
Esta estratégia de prevenção de infeção foi usada por David Vetter (conhecido como “Bubble 
Boy”). Nascido com SCID, ele viveu em uma câmara de isolamento estéril de alguns segundos 
após seu nascimento até morrer em 1984, aos 12 anos, após um transplante de medula óssea 
de sua irmã; suas células continhamum vírus não detetado que causou uma leucemia rara em 
David. 
 
Em uma forma bastante rara, mas muito impactante de SCID, os defeitos genéticos levam a 
perturbações na hematopoiese - disgenesia reticular – RD 
 
Os estágios iniciais do desenvolvimento das células hematopoiéticas são bloqueados por 
defeitos no gene da adenilato quinase 2 - AK2 
 
Interfere na produção de energia nas mitocôndrias 
 
Resulta em apoptose de precursores mieloides e linfoides, levando a graves reduções nos 
leucócitos circulantes 
 
A falha geral resultante leva ao comprometimento da imunidade inata e adaptativa, 
resultando em suscetibilidade à infeção por todos os tipos de microrganismos. 
 
Sem tratamento agressivo, os bebés com essa forma muito rara de SCID geralmente morrem 
na primeira infeção descontrolada. 
 
 
 
 
 
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Um defeito mais comum que afeta o desenvolvimento hematopoiético inicial e resulta em 
IDCG é a deficiência de adenosina desaminase - ADA. 
 
Sua deficiência resulta no acúmulo intracelular de metabólitos de adenosina tóxicos, que 
interferem no metabolismo das purinas e na síntese de DNA. 
 
A deficiência na sinalização de citocinas está na raiz das 
formas mais comuns de SCID, e defeitos no gene que 
codifica a cadeia comum gama - y do recetor de IL-2 - IL2RG. 
Esta forma particular de imunodeficiência é 
frequentemente referida como Xlinked SCID (ou SCIDX1) 
porque o gene afetado está localizado no cromossomo X, 
portanto, o distúrbio é mais comum em homens. 
 Esta é a forma de SCID que o Bubble Boy - David 
Vetter tinha. 
Os defeitos nesta cadeia impedem a sinalização não apenas 
através do IL-2R, mas também através dos receptores para 
IL4, -7, -9, -15 e -21, todos os quais usam este cadeia em 
suas estruturas. 
 
 
 
Defeitos nas vias envolvidas nos eventos de recombinação V (D) J que produzem recetores de 
células B de imunoglobulina de membrana e receptores de células T destacam a importância 
da sinalização precoce por meio desses receptores para o desenvolvimento e sobrevivência 
dos linfócitos. 
 
Mutações nos genes ativadores de recombinase - RAG1 e RAG2 e em genes que codificam 
proteínas envolvidas nas vias de reparo de excisão de DNA empregadas durante o rearranjo 
génico podem levar a SCID. 
Nestes casos, o rearranjo e a expressão dos genes de TCR e imunoglobulina, necessários para 
formar o pré-TCR e pré-BCR, são bloqueados nas fases iniciais do desenvolvimento das células 
T e B, levando a uma ausência virtual de funcionamento T e B células. 
 Apenas o número e a função das células NK permanecem praticamente intactos. 
Defeitos nas cadeias de sinalização de CD3 associadas ao pré-TCR e TCR também podem 
bloquear o desenvolvimento inicial de células T e causar SCID. 
 
 
 
IL-2-induz a maturação de linfócitos B e T e maturação 
de células T 
IL-4-induz a diferenciação de células T auxiliares naïve 
em células TH2 
IL-7-estimula o crescimento, maturação de linfócitos B e 
ativação de linfócitos T. 
IL-9-citocina produzida por linfócitos TH2, eosinófilos e 
por mastócitos para estimular a proliferação e 
crescimento de outros mastócitos, eosinófilos e 
linfócitos T e prevenir suas apoptoses. 
IL-15-induz a proliferação de células natural killer, 
células do sistema imunológico inato cujo papel 
principal é matar células infetadas por vírus. 
IL-21-tem efeitos reguladores potentes sobre as células 
do sistema imunológico. Induz a divisão 
/ proliferação celular em suas células-alvo. 
 
Isso leva a uma forma de T- B+ SCID 
 
https://pt.wikipedia.org/wiki/Linf%C3%B3cito_B
https://pt.wikipedia.org/wiki/Linf%C3%B3cito_T
https://en.wikipedia.org/wiki/Th2_cell
https://pt.wikipedia.org/wiki/Linf%C3%B3citos_B
https://pt.wikipedia.org/wiki/Linf%C3%B3citos_T
https://pt.wikipedia.org/wiki/Citocina
https://pt.wikipedia.org/wiki/Linf%C3%B3citos_T_auxiliares
https://pt.wikipedia.org/wiki/Eosin%C3%B3filo
https://pt.wikipedia.org/wiki/Mast%C3%B3cito
https://pt.wikipedia.org/wiki/Apoptose
https://en.wikipedia.org/wiki/Cell_proliferation
https://en.wikipedia.org/wiki/Natural_killer_cell
https://en.wikipedia.org/wiki/Innate_immune_system
https://en.wikipedia.org/wiki/Immune_system
https://en.wikipedia.org/wiki/Cell_growth
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SCID com vazamento 
Algumas mutações em genes SCID típicos (como genes para o RAG e proteínas comuns de 
cadeia y) apresentam vazamentos, ou seja, afetam apenas parcialmente a expressão ou função 
das proteínas. 
Estas mutações são conhecidas como mutações hipomórficas, e podem levar a números 
parcialmente reduzidos de células T, células T prejudicadas e respostas de anticorpos e, em 
alguns casos, a alguns efeitos generalizados nos processos de reparo do DNA. 
Em alguns indivíduos, as mutações com vazamento resultam em populações expandidas de 
células T autorreativas que causam inflamação crónica da pele, tecidos linfoides e fígado 
inchados e altos níveis de eosinófilos e IgE. 
 
Esta versão do SCID com vazamento é chamada de síndrome de Omenn. 
 
 
Defeitos MHC que podem se assemelhar a SCID 
Uma falha na expressão de moléculas MHC de classe I ou classe II pode levar a falhas gerais de 
imunidade que geralmente não são tão graves quanto a SCID. 
 
As deficiências no MHC classe I ou classe II são chamadas de síndrome dos linfócitos nus, 
refletindo a ausência dessas proteínas nas superfícies celulares. 
 
Síndrome de linfócitos nus 
 Sem moléculas MHC de classe II, a seleção positiva de células T CD4+ no timo é 
prejudicada e as respostas de células T auxiliares periféricas são 
prejudicadas/limitadas. 
 
Expressão de MHC de classe I defeituosa 
 O papel importante e onipresente das moléculas de MHC de classe I é destacado em 
pacientes com expressão defeituosa de todas as proteínas de classe I. 
 
Este raro distúrbio de imunodeficiência pode ser causado por mutações na β2 -microglobulina, 
uma subunidade das proteínas MHC classe I, ou nas proteínas TAP, que são vitais para a 
apresentação do antigénio pelas moléculas MHC classe I. 
 
 
Esses defeitos que afetam as proteínas MHC classe I resultam 
em seleção positiva prejudicada de células T CD8+, imunidade 
mediada por células deprimida e suscetibilidade aumentada 
a infeções virais. 
 
 
 
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Defeitos de desenvolvimento do timo 
Algumas síndromes de imunodeficiência que afetam as células T são devidas a falhas no 
desenvolvimento normal do timo. 
Essas disfunções tímicas podem ter resultados sutis a profundos na função das células T, 
dependendo da natureza do defeito. 
 
A síndrome de DiGeorge – DGS, também chamada de síndrome velocardiofacial 
Este distúrbio resulta de várias deleções em uma região do cromossomo 22 contendo até 50 
genes, contendo o fator de transcrição da caixa T - TBX1. 
 
Os portadores de DGS variam no grau de imunodeficiência, dependendo do tamanho da 
deleção e os genes que ela inclui. 
 
Esse fator de transcrição é altamente expresso durante estágios específicos do 
desenvolvimento embrionário, quando as estruturas faciais, o coração, a tireoide, a 
paratireoide e os tecidos do timo estão a ser formados. 
 
Pacientes com DGS apresentam sintomas de imunodeficiência, características faciais anormais, 
hipoparatireoidismo e anomalias cardíacas congênitas, sendo estas últimas tipicamente as 
mais críticas. 
 
Em casos muito raros de DGS completo, onde nenhum tecido tímico se desenvolve, a 
depressão severa do número de células T e as respostas de anticorpos pobres devido àfalta de 
células T tornam os pacientes suscetíveis a todos os tipos de patogénios. 
 
O transplante tímico e/ou o tratamento passivo com anticorpos podem ser valiosos para esses 
indivíduos, embora doenças cardíacas graves possam limitar a sobrevivência a longo prazo, 
mesmo quando os defeitos imunes são corrigidos. 
Na maioria dos pacientes com DGS, nos quais algum tecido tímico residual se desenvolve e 
algumas células T funcionais são encontradas na periferia, os tratamentos para evitar a infeção 
bacteriana, como antibióticos, costumam ser suficientes para compensar os defeitos imumes. 
2º ano 1º semestre Imunologia 
 
14 
 
Síndrome de Wiskott-Aldrich e outras deficiências na sinalização de 
células T 
Embora a SCID seja causada por defeitos genéticos que resultam na perda ou maior 
comprometimento das células T, uma série de outros CIDs podem resultar de interrupções 
menos graves na função das células T. 
 
Síndrome de Wiskott-Aldrich - WAS 
O defeito em pacientes que sofrem desta síndrome ocorre em um gene ligado ao cromossoma 
X - WASP, que codifica uma proteína citoesquelética altamente expressa em células 
hematopoiéticas. 
 
A proteína WAS - WASP é necessária para a montagem e reorganização dos filamentos de 
actina em células da linhagem hematopoiética, eventos críticos para a formação adequada de 
sinapses imunes e sinalização intracelular. 
 
As manifestações clínicas, geralmente aparecem no início do primeiro ano de vida, variam 
amplamente. 
 A gravidade depende da mutação específica, no entanto as mais comuns são: 
o eczema - inflamação aguda ou crônica na pele 
o Trombocitopenia - baixa contagem de plaquetas e plaquetas menores do que 
o normal, que podem resultar em sangramento quase fatal 
o Imunidade mediada por células prejudicada 
o Defeitos imunes humorais, incluindo níveis mais baixos do que o normal de 
IgM 
 
Pacientes com WAS frequentemente apresentam infeções bacterianas recorrentes. À medida 
que a doença se desenvolve, a autoimunidade e a malignidade das células B são frequentes. 
 
 
 
As formas leves da doença podem ser tratadas dependendo dos sintomas - transfusões para 
sangramento e anticorpos passivos e/ou antibióticos para infeções bacterianas - mas os casos 
graves requerem a transferência de células-tronco hematopoéticas. 
 
 
 
 
Sugerindo que as funções regulatórias 
das células T também são prejudicadas 
 
2º ano 1º semestre Imunologia 
 
15 
 
Síndrome Hiper-IgM – HIM ->ligado ao X 
Uma deficiência hereditária no ligante CD40 - CD40L expresso pelas células T, ou no CD40 
expresso pelas células B e APCs (células dendríticas, monócitos e macrófagos) leva a interações 
prejudicadas entre as células T e APCs. 
No caso de deficiência de CD40L (um distúrbio ligado ao X), ou a deficiência de CD40 menos 
comum (controlada por um gene autossómico), as interações normais entre CD40L nas células 
T e CD40 nas células B ou APCs não podem ocorrer. 
Esse envolvimento coestimulatório é necessário para que as células B sejam ativadas pelas 
células T. Na ausência deste sinal coestimulatório, as células B não podem montar respostas 
normais a antigénios dependentes de T 
 
Incluindo a formação de centros germinativos, hipermutação somática, a troca de classe de 
cadeia pesada que é necessária para a produção de anticorpos IgG, IgA e IgE, e o produção de 
células de memória. 
As respostas das células B aos antigénios independentes de T não são afetadas, sendo 
responsáveis pela presença de anticorpos IgM nesses pacientes, que variam de níveis normais 
a anormalmente altos. 
 
Dão nome ao distúrbio - síndrome de hiper-IgM – HIM. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Interações CD40L-CD40 são necessárias para a ativação T de maturação de DC e secreção de IL-
12, defeitos nesta via resultam em imunidade mediada por células diminuída e suscetibilidade 
aumentada a patogénios intracelulares. 
O licenciamento de células dendríticas para serem capazes de ativar precursores de CTL naïve 
CD8+ requer interações entre o CD40L de T e o CD40 de DC. 
Portanto, as crianças com defeitos de CD40L ou CD40 sofrem de uma série de infeções 
recorrentes, virais e fúngicas, especialmente no trato respiratório. 
 
Como essa forma de imunodeficiência afeta as respostas das 
células T e B, é classificada como um CID. 
2º ano 1º semestre Imunologia 
 
16 
 
Síndrome de Hiper-IgE - HIE-> Síndrome de Trabalho 
É imunodeficiência primária caracterizada por abscessos cutâneos, pneumonias recorrentes, 
eczema e níveis elevados de IgE, acompanhados de anormalidades faciais e fragilidade óssea. 
Este distúrbio multissistémico, conhecido como Síndrome hiper-IgE - HIE, também conhecido 
como síndrome de Job, é frequentemente causado por uma mutação autossómica dominante 
no gene STAT3. 
 
STAT3 está envolvido na cascata de sinalização intracelular ativada pela ligação de IL-6, IL-10 e 
IL-21 e é importante para a diferenciação de células TH17 e TFH. 
 
A ausência de sinalização de STAT3 impede a indução de IL-17, IL-10, IL-22 e TGF- β em 
resposta à estimulação antigênica. Pacientes com síndrome de Job têm níveis mais baixos de 
células TH17 circulantes. 
 
Respostas deprimidas de TH17, importantes para a 
eliminação de infeções fúngicas e bacterianas 
extracelulares, explicam a suscetibilidade desses pacientes 
a infeções fúngicas e bacterianas. 
 
A redução da atividade das células TFH pode ser 
responsável pelo menor número de células B de memória 
específicas do antigénio desses indivíduos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
IL-6-responsável por estimular a síntese proteica de fase 
aguda, e a produção de neutrófilos na medula óssea 
IL-10-regula negativamente a expressão 
de citocinas TH1, MHC classe II, moléculas 
coestimulatórias em macrófagos e atividade de NF-κB. 
Aumenta a sobrevivência, proliferação e produção de 
anticorpos das células B. A IL-10 pode bloquear a 
IL-17-envolvimento na indução e mediação de respostas 
pró-inflamatórias. A IL-17 está associada a respostas 
alérgicas. IL-17 induz a produção de muitas citocinas ( 
IL-6,TGF-β, TNF-α ), quimiocinas e prostaglandinas. 
IL-21-tem efeitos reguladores potentes sobre as células 
do sistema imunológico. Induz a divisão 
/ proliferação celular em suas células-alvo. 
IL-22- estimula a sobrevivência celular, proliferação e 
síntese de antimicrobianos. A IL-22, participa assim 
tanto na cicatrização de feridas quanto na proteção 
contra micróbios 
TGF-β- controla o crescimento celular, a proliferação 
celular, diferenciação celular, e a apoptose. 
https://en.wikipedia.org/wiki/Neutrophils
https://en.wikipedia.org/wiki/T_helper_cell
https://en.wikipedia.org/wiki/Macrophage
https://en.wikipedia.org/wiki/NF-%CE%BAB
https://en.wikipedia.org/wiki/NF-%CE%BAB
https://en.wikipedia.org/wiki/Immune_system
https://en.wikipedia.org/wiki/Cell_growth
2º ano 1º semestre Imunologia 
 
17 
 
Imunodeficiências de células B exibem produção 
diminuída de um ou mais isótipos de anticorpo 
Distúrbios de imunodeficiência causados por defeitos nas células B constituem um espectro 
diversificado de doenças que vão desde a ausência completa de células B recirculantes 
maduras, células plasmáticas e imunoglobulinas, até a ausência seletiva de apenas algumas 
classes de imunoglobulinas. 
Pacientes com defeitos hereditários de células B estão sujeitos a infeções bacterianas 
recorrentes, mas exibem imunidade normal à maioria das infeções virais e fúngicasporque o 
ramo de células T do sistema imune não é afetado em grande parte. 
 
Em pacientes com estes tipos de imunodeficiências, as infeções mais comuns são causadas por 
bactérias encapsuladas, uma vez que o anticorpo é crítico para a opsonização e eliminação 
desses organismos. 
 
 
Agamaglobulinemia ligada ao X 
A agamaglobulinemia ligada ao X - X-LA, ou hipogamaglobulinemia de Bruton, é caracterizada 
por níveis de imunoglobulina extremamente baixos na maioria dos pacientes. 
Os bebés nascidos com esta forma particular de Agamaglobulinemia, ausência de 
imunoglobulinas no sangue, praticamente não têm células B periféricas (e as 
espécies reativas de oxigênio e nitrogênio - ROS e RNS que matam os patogénios que foram 
fagocitados. 
 
Por esse motivo, pacientes com DGC sofrem infeções por patogénios bacterianos e fúngicos, 
bem como respostas inflamatórias excessivas que levam à formação de granulomas (pequenas 
massas de tecido inflamado). 
As causas genéticas foram mapeadas para várias subunidades de NADPH oxidase ausentes ou 
defeituosas que participam dessa via. 
O tratamento padrão inclui o uso de antibióticos e compostos antifúngicos para controlar 
infeções. 
2º ano 1º semestre Imunologia 
 
22 
 
Síndrome de Chédiak-Higashi - CHS 
Esta rara doença autossómica recessiva é um exemplo de distúrbio de armazenamento e 
transporte lisossomal. 
A síndrome de Chédiak-Higashis - CHS é caracterizada por infeções bacterianas recorrentes, 
bem como defeitos na coagulação do sangue, pigmentação e função neurológica. 
As marcas de imunodeficiência incluem neutropenia (número reduzido de neutrófilos), e 
deficiências nas células T, células NK e granulócitos. 
 
A CHS está associada ao albinismo oculocutâneo ou pele, cabelos e olhos claros, acompanhada 
de fotossensibilidade. 
 
A causa subjacente foi mapeada para mutações no gene regulador de tráfego lisossomal - LYST 
que causam defeitos na proteína LYST, que é importante para o transporte de proteínas para 
os lisossomas, e para controlar o tamanho, movimento e função dos lisossomas. 
 
A interrupção desta e de organelas relacionadas - melanócitos, resulta em organelas 
aumentadas e funções de transporte defeituosas. 
 
As células fagocíticas afetados produzem grânulos gigantes (marca do diagnóstico) mas são 
incapazes de matar os patogénios fagocitados, e os melanócitos não conseguem transportar a 
melanina (responsável pela pigmentação). 
Pensa-se, também, que estruturas semelhantes a lisossomas aumentadas nas plaquetas e 
células nervosas interferem com a coagulação do sangue e a função neurológica, 
respetivamente. 
 
Os defeitos também são observados na citotoxicidade mediada por células CTL e NK, seus 
grânulos citotóxicos compartilham algumas propriedades com os lisossomas, incluindo o papel 
da proteína LYST na entrega de proteínas de grânulos, como perforina e granzimas. 
 
Sem terapia antimicrobiana precoce seguida de transplante de medula óssea, os pacientes 
geralmente morrem de infeções antes de completar 10 anos de idade. 
 
No entanto, nenhuma terapia está disponível atualmente para tratar os defeitos em células 
não derivadas da medula óssea, portanto, mesmo quando a função imune é restaurada, 
complicações neurológicas e outras complicações continuam a progredir. 
 
2º ano 1º semestre Imunologia 
 
23 
 
Suscetibilidade Mendeliana a Doenças Micobacterianas 
Recentemente, um conjunto de distúrbios de imunodeficiência foi agrupado em uma categoria 
de células mistas com base na característica compartilhada de herança de um único gene 
Mendeliana de suscetibilidade a doenças micobacterianas - MSMDs. 
A descoberta dos defeitos subjacentes em MSMDs destaca as conexões entre a imunidade 
inata e adaptativa, bem como o papel fundamental desempenhado pelo IFN-y no combate à 
infeção por micobactérias, organismos intracelulares que podem causar tuberculose e 
hanseníase. 
Durante a infeção micobacteriana natural, macrófagos nos pulmões ou DCs nos nódulos de 
drenagem reconhecem essas bactérias por meio de PRRs (TLR2 e TLR4) desencadeando a 
migração celular para os nódulos seguida pela ativação e diferenciação de APC. 
 
Na presença de coestimulação forte, como o envolvimento de CD40 em um APC com CD40L 
em uma célula T, esses APCs ativados produzem quantidades significativas de IL-12 e IL-23, que 
podem se ligar aos seus receptores em células T e células NK, respetivamente. 
 
Isso leva à produção de citocinas, como IFN-y, IL-17 e TNF-α. 
 
Em um ciclo de feedback positivo, as células T neste ambiente diferenciam-se em células do 
tipo TH1, que produzem IFN-y adicional. Ao ligar-se ao recetor IFN-y em APCs, esta citocina 
induz uma cascata de sinalização, envolvendo Janus quinases e STAT1, que resulta em 
fagocitose aprimorada e fusão fagossomo-lisossoma ideal, matando eficazmente as bactérias 
engolfadas. Essa resposta de hipersensibilidade do tipo retardado mediada por células TH1 é 
essencial para a proteção contra Mycobacterium tuberculosis e M. leprae. 
 
 
Suscetibilidade mendeliana a doenças micobacterianas estão associadas a seis genes dentro 
das vias IFN-y / IL-12 / IL-23 foram ligados a MSMDs, incluindo aqueles que codificam IL-12, IL-
12R, TYK2, IFN-yR (ambas as cadeias) e STAT1. 
 
Agrupamento de vários possíveis defeitos genéticos, 
geralmente na sinalização de IFN ou nas vias do 
recetor. Levando a um problema geral de eliminação 
de infeções bacterianas intracelulares (como aquelas 
por micobactérias). 
 
 
 
2º ano 1º semestre Imunologia 
 
24 
 
As deficiências do complemento são relativamente comuns 
As doenças de imunodeficiência resultantes de defeitos no sistema do complemento, que é 
ativado tanto por mecanismos inatos quanto adaptativos. 
Dependendo do componente específico que está defeituoso, essas imunodeficiências podem 
manifestar-se como uma falha generalizada para ativar o complemento - Defeitos C4 ou falhas 
de vias ou funções discretas - Ativação de vias alternativas. 
A maioria das deficiências de complemento está associada ao aumento da suscetibilidade a 
infeções bacterianas e / ou doenças imunocomplexas. 
 
Por exemplo: 
⤷ A deficiência de properdina, que estabiliza a C3 convertase na via alternativa do 
complemento, é causada por um defeito em um gene ligado ao X e está 
especificamente associada ao aumento do risco de infeção por espécies de Neisseria. 
o Esses tipos de infeção bacteriana também são mais comuns em indivíduos 
com defeitos nos componentes tardios do complemento, incluindo C5-C9. 
⤷ Defeitos na lectina ligadora de manose - MBL resultam em maior suscetibilidade a uma 
variedade de infecções por agentes bacterianos ou fúngicos. 
 
A MBL é um componente importante da resposta imune inata a muitos organismos, 
pois funciona como uma opsonina e também como um iniciador-chave da via da 
lectina de ativação do complemento, levando ao ataque do complemento a muitos 
patogénios. 
 
 
 
As deficiências das células NK aumentam a suscetibilidade a 
infeções virais e cancro 
Refletindo os papéis importantes das células NK nas respostas inatas, incluindo a produção de 
interferões tipo I e atividade citolítica contra células tumorais e infetadas por vírus. As 
mutações que interferem no desenvolvimento e função das células NK podem levar à 
imunodeficiência e suscetibilidade a infeções virais e de alguns cancros. 
⤷ Várias das mutações que causam SCID devastador, incluindo disgenesia reticular, 
defeitos do metabolismo das purinas, deficiência de cadeia y de citocinas comuns e 
deficiência de JAK3, levam a bloqueios no desenvolvimento de células NK, bem como 
de células T e B. 
 
⤷ Deficiências na cadeia y, proteínas JAK3 e STAT5b impedem a sinalização a jusante do 
IL-15R, essencial para o desenvolvimento de células NK a partir de progenitores de 
linfócitos iniciais. 
2º ano 1º semestre Imunologia 
 
25 
 
 
⤷ Mutações que afetam seletivamente as células NK são raras. 
 
⤷ Defeitos no fator de transcrição GATA2, necessário para a etapa final de diferenciação 
que leva às células NK maduras, causam imunodeficiência.Além dessas imunodeficiências que afetam o desenvolvimento das células NK, outras doenças 
de imunodeficiência primária que afetam a formação de sinapses com células-alvo - deficiência 
de adesão de leucócitos, ativação de linfócitos - síndrome de Wiskott-Aldrich e a formação e 
função de grânulos citotóxicos - Chédiak- Síndrome de Higashi, também afetam a ativação e as 
funções das células NK e CTLs. 
 
 
Distúrbios de imunodeficiência que afetam a regulação 
da imunidade podem se manifestar como 
autoimunidade 
Além de reconhecer e eliminar antigénios estranhos, o sistema imune adaptativo reconhece as 
proteínas do próprio MHC e é proativo na supressão de reações a antigénios próprios no 
hospedeiro. 
Esses processos-chave são realizados pela indução de tolerância no timo e pelas atividades de 
vigilância das células T reguladoras - células TREG. 
Enquanto dois defeitos produzem deficiências nítidas nos mecanismos de tolerância das 
células T, em muitos outros distúrbios os defeitos levam à desregulação imunológica que 
resulta em alguma autoimunidade. 
 
Polendocrinopatia Autoimune e Distrofia Ectodérmica - APECED 
Indivíduos com um defeito no gene regulador autoimune AIRE, sofrem de uma doença 
chamada polendocrinopatia autoimune com candidíase e distrofia ectodérmica - APECED, 
também chamada de síndrome poliendócrina autoimune-1 (APS-1). 
A proteína AIRE é expressa nas células epiteliais medulares do timo, onde atua como um 
regulador da transcrição para controlar a expressão de uma ampla gama de antigénios 
restritos ao tecido. A expressão adequada dessas proteínas de tecido periférico no timo facilita 
a seleção negativa de células T autorreativas antes que elas possam sair para a circulação e a 
geração de células T tímicas. 
 
 
2º ano 1º semestre Imunologia 
 
26 
 
A expressão deprimida de AIRE nesses indivíduos resulta em níveis reduzidos de antigénios 
específicos de tecido em células epiteliais tímicas medulares, permitindo o escape de células T 
autorreativas para a periferia, onde precipitam autoimunidade específica de órgão. 
Os pacientes com APECED apresentam distúrbios da função endócrina, incluindo 
hipoadrenalismo, hipoparatireoidismo e hipotireoidismo, juntamente com candidíase crónica. 
 
 
Respostas autoimunes contra antigénios presentes nesses órgãos endócrinos, assim como o 
córtex adrenal, gônadas e células beta pancreáticas, são observadas nesses indivíduos. Embora 
autoanticorpos para esses tecidos também sejam observados, eles podem resultar da 
destruição do tecido mediada por células T patogénicas. 
 
 
 
Desregulação imunológica, polendocrinopatia, enteropatia, 
síndrome do olho X linked - IPEX 
Embora muitas células T com a capacidade de reconhecer antigénios próprios sejam destruídas 
no timo durante a seleção negativa, uma classe de células T CD4+ autorreativas com 
capacidades regulatórias sobrevive e inibe ativamente as reações a esses antigénios próprios 
na periferia. 
 
O desenvolvimento e a função dessas células TREG são controlados por um regulador mestre e 
fator de transcrição, denominado FoxP3. 
 
FoxP3 também é fundamental para a diferenciação de células T CD4+ naïve em células TREG na 
periferia. 
Pacientes com desregulação imunológica, polendocrinopatia, enteropatia, síndrome ligada ao 
X – IPEX herdaram um gene FoxP3 mutado e não expressaram essa proteína, levando à quase 
ausência de células TREG. 
Sem essas células regulatórias na periferia, as células T autorreativas que escaparam da 
tolerância central no timo ficam sem controle, levando à doença autoimune sistémica. 
⤷ Os bebés afetados exibem destruição imunológica do intestino, pâncreas, tireoide e 
pele, e geralmente morrem nos primeiros 2 anos de vida, devido à sepse e deficiência 
de crescimento. 
 
 
2º ano 1º semestre Imunologia 
 
27 
 
Distúrbios de imunodeficiência são tratados por terapia 
de reposição 
Embora não existam curas infalíveis para os distúrbios da imunodeficiência, existem várias 
possibilidades de tratamento. Além do uso de agentes antimicrobianos e da opção drástica de 
isolamento total da exposição a quaisquer patogénios. 
As imunodeficiências podem ser tratadas por terapia de reposição visando proteínas, células 
ou genes ausentes. 
 
 
Terapia de reposição de proteínas 
Para distúrbios que prejudicam a produção de anticorpos, o curso clássico de tratamento é a 
administração das imunoglobulinas ausentes. 
A injeção de imunoglobulina intravenosa - IVIG, protege contra infeções recorrentes em 
muitos tipos de imunodeficiência. 
 
Produção e injeção de proteínas recombinantes 
 
Para gerar grandes quantidades de proteínas purificadas para reconstituir outras deficiências 
de proteínas, como enzimas, citocinas e componentes do complemento, os genes podem ser 
expressos in vitro, usando sistemas de expressão bacterianos ou eucarióticos. 
 
A disponibilidade de tais proteínas permite novos modos de terapia em que proteínas 
imunologicamente importantes podem ser substituídas ou suas concentrações aumentadas no 
paciente. 
 
Por exemplo, a adenosina desaminase recombinante foi administrada com sucesso a pacientes 
com SCID deficiente em ADA e o IFN-y recombinante provou ser eficaz para pacientes com 
doença granulomatosa crónica. 
 
 
 
 
 
2º ano 1º semestre Imunologia 
 
28 
 
Terapia de substituição celular 
A substituição de células como terapia para algumas imunodeficiências foi possibilitada pelo 
progresso no transplante de medula óssea ou células-tronco hematopoéticas – HSC. 
 
Atualmente, esta é a cura potencial primária de longo prazo para pacientes com SCID. A 
transferência de populações de células contendo HSCs de um doador imunocompetente 
permite o desenvolvimento de um sistema imune. 
 
As taxas de sucesso são mais altas quando os transplantes são realizados nos primeiros 3,5 
meses de vida e antes da ocorrência de infeções. 
 
O grau de correspondência de HLA também é crítico, taxas de sobrevivência de mais de 90% 
foram relatadas para aqueles que têm a sorte de ter um doador HLA idêntico, geralmente um 
irmão. 
 
Terapia de substituição de genes 
Uma alternativa recente e crescente para o tratamento de algumas doenças da 
imunodeficiência é a terapia génica. 
Se um defeito de um único gene foi identificado, como na adenosina desaminase (ADA) ou 
defeitos comuns de cadeia y, a substituição do gene defeituoso pode ser uma opção de 
tratamento. 
 Ocorrem alguns problemas em que 5 das 25 crianças desenvolveram leucemia 
 
Uma abordagem nova e excitante para a terapia génica é a correção do gene defeituoso nos 
próprios HSCs do paciente in vitro ou mesmo in vivo no paciente. 
 
Essa abordagem tira vantagem da técnica CRISPR / Cas9 desenvolvida recentemente, que pode 
substituir uma sequência de DNA mutante pela sequência normal. A abordagem CRISPR / Cas9 
foi usada recentemente para corrigir o gene defeituoso em HSCs de um paciente com uma 
forma de doença granulomatosa crónica. 
 Os HSCs foram então transferidos para ratinhos imunodeficientes e mostraram gerar 
células mieloides e linfoides de funcionamento normal. A próxima etapa importante 
será ver se HSCs corrigidos podem repovoar indivíduos imunodeficientes e corrigir 
seus defeitos. 
 
 
 
2º ano 1º semestre Imunologia 
 
29 
 
Modelos animais de imunodeficiência têm sido usados 
para estudar a função imunológica básica 
Muitos dos detalhes moleculares de como o sistemaimune funciona vieram da descoberta e 
do estudo dos efeitos das mutações em humanos e animais. 
 Ao comparar os fenótipos de animais com e sem esses defeitos em certos 
componentes do sistema imune, os cientistas foram capazes de descobrir muitos 
detalhes dos processos imunes normais. 
 
Dois modelos animais comumente usados de imunodeficiência primária são o ratinho atímico, 
ou nude, e o ratinho SCID. 
 No entanto, o desenvolvimento de outros animais geneticamente alterados nos quais 
um único gene imune alvo é nocauteado ou mutado também rendeu informações 
valiosas sobre os papéis desses genes no desenvolvimento de células do sistema 
imunológico e nas respostas imunes, e destacou algumas conexões inesperadas entre 
o sistema imunológico e outros sistemas do corpo 
 
Ratinhos nus (atímicos) 
 Sem pêlos e com timo vestigial 
 Nenhum sistema imunológico para falar - pode ser mantido vivo por meio de cuidados 
especiais com camas e gaiolas 
 Pode ser usado para estudar efeitos de transplante e câncer, e para implantação de 
hibridoma (células B imortalizadas) e coleta de anticorpos 
O ratinho SCID 
 Desprovido de células T e B funcionais maduras 
 A versão humanizada com sistema imunológico humano reconstituído está disponível 
Ratinhos nocaute RAG 
 Um defeito "apertado" nos compartimentos de células B e T, em contraste com SCID / 
ratinhos nus 
▪ Perda / deficiência específica do gene RAG1 ou RAG2 
▪ Nenhum rearranjo gênico é possível, então as células T e B estão 
ausentes 
o Ratinhos mutantes com mutações nos genes RAG e IL2RG são deficientes em 
células B, T e NK 
 Pode ser usado para cancro experimental ou pesquisa de doenças infeciosas 
 Também pode ser acoplado a fundos transgênicos TCR ou BCR específicos para melhor 
estudar eventos de seleção positiva e negativa em linfócitos 
 
 
 
 
2º ano 1º semestre Imunologia 
 
30 
 
Imunodeficiências Secundárias 
Uma variedade de defeitos no sistema imunológico pode dar origem à imunodeficiência. Além 
das imunodeficiências primárias herdadas, também existem as imunodeficiências 
adquiridas/secundárias. 
Embora a SIDA resultante da infeção pelo HIV seja o mais conhecido deles, outros fatores, 
como tratamento com drogas imunossupressoras, doenças metabólicas ou desnutrição, 
também podem afetar a função imunológica e levar a deficiências secundárias. 
Como nas imunodeficiências primárias, os sintomas incluem maior suscetibilidade a agentes 
infeciosos comuns, infeções e certos tipos de cancro, condições que não ocorrem em pessoas 
com sistema imunológico saudável. 
 
O efeito depende do grau de supressão imunológica e dos fatores de suscetibilidade inerentes 
do hospedeiro, mas pode variar de nenhum sintoma clínico ao colapso quase completo do 
sistema imunológico, como na SIDA induzida pelo HIV. 
 
Na maioria dos casos, a retirada da condição externa que causa a deficiência pode resultar na 
restauração da função imunológica (ainda não é possível com HIV / SIDA). 
 
 
Imunodeficiências secundárias podem ser causadas por 
uma variedade de fatores 
Uma imunodeficiência secundária que foi reconhecida há algum tempo, mas de causa 
desconhecida, é a hipogamaglobulinemia adquirida. 
 Esta condição é às vezes confundida com CVID, uma condição que mostra 
predisposição genética. 
Os sintomas incluem infeções recorrentes, e a condição geralmente manifesta-se em adultos 
jovens que têm níveis muito baixos, mas detetáveis, de imunoglobulina total com número e 
função de células T normais. 
 No entanto, alguns casos envolvem defeitos nas células T, que podem ficar mais graves 
à medida que a doença progride. 
A doença é geralmente tratada com terapia de imunoglobulina, permitindo que os pacientes 
vivam uma vida relativamente normal. 
Ao contrário das deficiências primárias, não há evidências de transmissão genética desta 
doença. 
 Mães com hipogamaglobulinemia adquirida dão à luz bebés normais. No entanto, ao 
nascer, esses bebés serão deficientes em imunoglobulina circulante devido à falta de 
IgG na circulação materna que pode ser transferida passivamente para o bebé. 
2º ano 1º semestre Imunologia 
 
31 
 
Outra classe de imunodeficiência secundária, chamada imunodeficiência induzida por agente, 
resulta da exposição a qualquer um dos vários agentes ambientais que induzem um estado de 
imunossupressão. 
 Estes incluem medicamentos imunossupressores, incluindo corticosteróides, usados 
após o transplante de órgãos para prevenir a rejeição ou para combater doenças 
autoimunes, como a artrite reumatoide. 
 
Os mecanismos de ação desses agentes imunossupressores variam, assim como os defeitos 
resultantes na função imune, embora as células T ou B sejam alvos comuns. Esforços recentes 
têm sido feitos para usar meios mais específicos de induzir tolerância a transplantes de tecido 
alogénico para contornar os indesejáveis efeitos colaterais da imunossupressão geral. 
Outros agentes de imunodeficiência adquirida incluem drogas citotóxicas ou tratamentos de 
radiação administrados para tratar várias formas de cancro. 
 
Os extremos da idade também são fatores naturais que afetam a função imune. Os muito 
jovens e idosos sofrem de deficiências da função imunológica, normalmente não vistas 
durante o resto da vida. 
 
Os recém-nascidos, e especialmente os bebés prematuros, podem ser muito suscetíveis à 
infeções, com o grau de prematuridade relacionado à extensão da disfunção imunológica. 
 
A causa isolada mais comum de imunodeficiência adquirida, mesmo superando o número de 
indivíduos afetados pela SIDA em todo o mundo, é a desnutrição grave, que afeta tanto a 
imunidade inata quanto a adaptativa. 
 
Períodos sustentados com dietas de baixíssima caloria protéica (hipoproteinemia) estão 
associados a números e funções reduzidas de células T, enquanto efeitos deletérios nas células 
B podem demorar mais para aparecer. 
 
A razão para isso não é clara, embora algumas evidências sugiram um viés em direção às vias 
imunes anti-inflamatórias (envolvendo IL-10 e células T) quando a proteína é escassa. 
 
Além de proteínas, micronutrientes insuficientes, como zinco e ácido ascórbico (vitamina C), 
provavelmente contribuem para a imunodeficiência geral e aumento da suscetibilidade a 
infeções oportunistas que ocorrem com a desnutrição. 
 
 
2º ano 1º semestre Imunologia 
 
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HIV / SIDA já reivindicou milhões de vidas em todo o mundo 
Nos últimos anos, todas as outras formas de imunodeficiência foram ofuscadas por uma 
pandemia (epidemia global) de imunodeficiência grave causada pelo agente infecioso vírus da 
imunodeficiência humana - HIV. 
O HIV causa a síndrome da imunodeficiência adquirida – SIDA. 
A maioria dos pacientes com essa nova síndrome eram homens homossexuais. Naqueles 
primeiros dias, antes que a causa ou via de transmissão fosse conhecida, e conforme o número 
de casos de SIDA aumentava em todo o mundo, as pessoas consideradas sob maior risco de 
SIDA eram homens homossexuais, indivíduos heterossexuais promíscuos de qualquer sexo e 
seus parceiros, usuários de drogas intravenosas, pessoas que receberam sangue ou produtos 
sanguíneos antes de 1985 e bebés nascidos de mães infetadas pelo HIV. 
 Agora sabe-se que todos esses pacientes iniciais tiveram contato íntimo com um 
indivíduo infetado pelo HIV ou exposição a sangue contaminado pelo HIV. 
 
 
O retrovírus HIV-1 é o agente causador da SIDA 
Poucos anos após o reconhecimento da SIDA como uma doença infeciosa, o agente causador, 
agora conhecido como HIV-1. O agente infeciosofoi encontrado para ser um retrovírus do 
gênero lentivírus, que exibe longos períodos de incubação. 
Os retrovírus carregam suas informações genéticas na forma de RNA, e quando o vírus entra 
em uma célula, esse RNA é transcrito reversamente, RNA para DNA, por uma enzima 
polimerase codificada por vírus, a transcriptase reversa – RT. 
 
Esta cópia complementar do cDNA do genoma viral é então integrada nos cromossomos da 
célula, onde é replicada junto com o DNA da célula. 
 
⤷ Se o provírus for transcrito ativamente para formar um grande número de novos 
vírions (partículas de vírus), a célula sofre lise. 
 
⤷ Alternativamente, o provírus pode permanecer latente na célula até que algum sinal 
de ativação inicie o processo de expressão. 
 
Cerca de 5 anos após a descoberta do HIV-1, um primo retroviral próximo, o HIV-2, foi isolado 
de alguns portadores de SIDA na África. Ao contrário do HIV-1, sua prevalência é limitada 
principalmente a áreas da África Ocidental, e a doença progride muito mais lentamente, se é 
que progride. 
 
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As análises moleculares das relações do SIV dos primatas com o HIV-1, baseadas em amostras 
de sangue coletadas de pessoas na África Centro-Ocidental da década de 1950 até o presente, 
revelaram uma história fascinante da origem e disseminação do vírus que causou a pandemia 
da SIDA. SIV parece ter sido passada de chimpanzés para humanos, dando origem aos atuais 
grupos de HIV-1 M (para o grupo principal de vírus) e N. 
⤷ Os grupos de HIV-1 O e P parecem ter surgido de transferências para humanos de SIV 
de gorilas das planícies ocidentais na mesma região. 
 
 
Os vírus do grupo M são responsáveis pela pandemia global, tendo causado 99% das infeções 
por HIV-1 em todo o mundo, enquanto os vírus N, O e P ainda estão amplamente limitados aos 
Camarões e países vizinhos na África Ocidental. 
 
HIV-1 se espalha pelo contato íntimo com fluidos corporais 
infetados 
Os dados epidemiológicos indicam que os meios mais comuns de transmissão do HIV-1 
incluem relações sexuais vaginais e anais, transfusões de sangue ou hemoderivados infetados 
e passagem de mães infetadas por HIV para seus filhos no útero, durante o parto, ou do leite 
materno. 
Antes que os testes de rotina para HIV estivessem em vigor, os pacientes que receberam 
transfusões de sangue e hemofílicos que receberam produtos sanguíneos estavam em risco de 
infeção pelo HIV. 
A exposição a sangue infetado é responsável pela alta incidência de SIDA entre usuários de 
drogas intravenosas, que muitas vezes compartilham agulhas hipodérmicas. Bebés nascidos de 
mães infetadas com HIV apresentam alto risco de infeção, sem profilaxia, entre 15% e 45% 
desses recém-nascidos podem ficar infetados com o vírus. 
⤷ No entanto, os programas de tratamento anti-retroviral para mulheres grávidas com 
HIV e seus recém-nascidos estão diminuindo significativamente esses números. 
 
 
 
 
 
 
 
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Estudos in vitro revelaram a estrutura e o ciclo de vida do HIV 
O HIV tem uma bicamada lipídica e duas cópias de um genoma de RNA, que contém três genes 
estruturais e seis reguladores que codificam as proteínas necessárias para a infeção e 
propagação nas células hospedeiras. 
O HIV infecta as células CD4+ ligando-se às proteínas CD4 e também a um recetor de 
quimiocinas (CCR5 ou CXCR4). Uma vez dentro da célula, o genoma do RNA é transcrito 
reversamente em cDNA pela transcriptase reversa viral - a cópia do cDNA é integrada pela 
integrase viral nos cromossomos da célula hospedeira, onde é chamada de provírus. 
 
Quando a célula é ativada, o provírus é transcrito em novos genomas de RNA e mRNAs. Estes 
são traduzidos em proteínas virais, algumas das quais são processadas pela protease viral. O 
s componentes virais acumulam-se sob a membrana plasmática da célula e novas partículas 
virais brotam da membrana plasmática. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Variantes de HIV com preferência por coreceptores CCR5 ou 
CXCR4 desempenham papéis diferentes na infeção 
Durante o curso de uma infeção, o tropismo das partículas de vírus (ou seja, quais células eles 
vão infetar) muda frequentemente. 
Os recetores de quimiocinas CCR5 e CXCR4 atuam como os principais co-recetores do HIV. 
→ O CCR5 é expresso por células T CD4+ de memória efetoras (que dão origem a células T 
efetoras após a ativação), macrófagos, células microgliais cerebrais e células 
dendríticas. 
→ O CXCR4 é expresso em células T CD4+ naïve e células T de memória central (que 
proliferam-se extensivamente após ativação antes de gerar células T efetoras). 
 
 
Isto explica o distinto tropismo celular de diferentes variantes do HIV: 
→ Aquelas que se ligam ao co-recetor CCR5, chamado de variantes R5 - M-trópicas, são 
capazes de infetar macrófagos, células dendríticas e células T efetoras de memória. 
 
→ Aquelas que se ligam ao co-recetor CXCR4, chamado de variantes X4- T-trópico, infecta 
preferencialmente células T naïve e de memória central. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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As preferências das variantes do vírus para CCR5 ou CXCR4 também ajudam a explicar alguns 
papéis das quimiocinas na regulação da infeção e replicação do vírus. 
 
É conhecido por estudos in vitro que certas quimiocinas, como RANTES - CCL5, têm um efeito 
negativo na replicação do vírus. 
 
O CCR5 e o CXCR4 não podem ligar-se simultaneamente ao HIV e aos seus ligantes naturais de 
quimiocina. A competição pelo recetor entre o vírus e o ligante natural da quimiocina pode, 
assim, bloquear a entrada do vírus na célula hospedeira. 
 
O entusiasmo inicial pelo uso dessas quimiocinas como agentes antivirais diminuiu quando a 
expressão significativa da RANTES foi observada em alguns indivíduos infetados pelo HIV que 
progrediram para a doença, sem nenhum efeito antiviral óbvio. Apesar disso, um antagonista 
do CCR5 é agora usado como um inibidor terapêutico da infeção de células pelo HIV. 
 
Os dois tipos de variantes do HIV, vírus R5 e vírus X4, desempenham papéis diferentes na 
infeção pelo HIV. Como a maioria das células CD4+ nas camadas epiteliais expostas a fluidos 
corporais contendo vírus durante a relação sexual (vagina, colo do útero, prepúcio, reto) ou 
infeção de bebés, expressam o co-receptor CCR5, são os vírus R5 que geralmente são 
responsáveis pela infeção inicial. 
 
O CCR5 também pode desempenhar várias funções no transporte do vírus através das 
camadas epiteliais. É expressa por algumas células epiteliais e pode facilitar a transcitose do 
vírus através da camada epitelial. CCR5 expresso nas longas extensões de as células dendríticas 
entre as células epiteliais podem contribuir para puxar os vírus da superfície para a camada 
epitelial. 
As variantes R5 podem então ser entregues às células T CD4+ no epitélio ou ser transportadas 
para os nódulos linfáticos de drenagem, onde eles podem-se replicar. 
 
Assim, os vírus R5 são provavelmente os “vírus iniciais” e são responsáveis pela disseminação 
para outros tecidos linfoides por todo o corpo. 
 
À medida que o vírus sofre mutações ao longo do tempo, as variantes X4 surgem mais tarde no 
curso da infeção pelo HIV e são responsáveis pela infeção e eliminação de um grande número 
de células T, levando ao desenvolvimento da SIDA. 
 
 
 
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