Ciclo do Ácido Cítrico

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1WF
I t d ã
Krebs
Introdução
‹Respiração
 d O lib ã d CO‹ consumo de O2; liberação de CO2
‹ Formação de acetil-CoA
‹Oxidação do Acetil-CoA a CO2
™ Redução acoplada de NAD+ e ™ Redução acoplada de NAD e 
FAD
‹Oxidação de NADH e FADH2
™ Formação de ATP
™ Redução de O2 a H2O
™ Conversão de Piruvato a Acetil-CoA
‹Complexo piruvato-desidrogenase
C
C
O-O
O SO CoA
CO2
+CoA-SH
NAD+
TPP, lipoato,
FAD
NADH+H+
2WF
C
CH3
O C
CH3
FAD
E1 + E2 + E3
Piruvato Desidrogenase
Krebs
g
‹O complexo
‹3 enzimas
™ piruvato desidrogenase (E1) CH2S™ piruvato desidrogenase (E1)
™ dihidrolipoil transacetilase (E2)
™ dihidrolipoil desidrogenase (E3)
‹5 coenzimas
2
CH2
CH
CH2
H2C
CH2
H2C
S
S
™ TPP tiamina pirofosfato
™ NAD nicotinamida adenina 
dinucleotídio
™ lipoato 
C O
HN
CH2
H2C
CH2
CH
CNp
™ coenzima A
N N
NH2
CN
OH
HS CH2 CH2 N
H
C
O
C C N C
H
C
O
C
H
CH2
OH
O
CH3
P
CH3 O
-
O
O
P
O
O-
CH2 O
H
H
O
H
OH
H
N N
B-mercapto-
etilamina
Ácido pantotênico
3WF
P O-O
O-
3’fosfoadenosina difosfato
Piruvato Desidrogenase
Krebs
Piruvato Desidrogenase
‹O complexo
‹Múltiplas cópias de cada enzima:
f d l (™ E2 forma o centro do complexo (60 
cópias)
™ Grupos R de Lys de E2 ligam-se ao 
lipoato
™ 12 cópias de E1 e 6 de E3 ligam-se à E2
‹5 reações:
™ C1 liberado como CO2, C2 liga-se à TPP
™ Oxidação a ác carboxílico e redução da ™ Oxidação a ác. carboxílico e redução da 
ligação S-S do lipoil
™ transferência para CoA
™ transferência de elétrons para regenerar 
S SS-S
™ transferência de elétrons para regenerar 
FAD
‹Beriberi (deficiência de tiamina)
4WF
™ efeitos no SNC
™ níveis ↑ de piruvato no sangue
Pi t D id
Krebs
Piruvato Desidrogenase
‹O complexo
5WF
Krebs
Visão GeralVisão Geral
6WF
Vi ã G l
Krebs
Visão Geral
Acetil-SCoA (2C) + 3NAD+ + FAD + GDP + 
Pi → 2CO2 (2C) + 3NADH + 3H+ + 2 ( )
FADH2 + GTP + HSCoA
‹ Oxidação do grupo acetil da 
molécula de AcetilSCoA a 2 
l l d dmoléculas de CO2; Regeneração do 
oxaloacetato
‹4 oxidações → energia conservada 
nos cofatores reduzidos (NADH + H+ nos cofatores reduzidos (NADH + H 
e FADH2)
‹ Intermediários do CAC utilizados 
para biossíntese de outras moléculas
**Reações anapleróticas
7WF
Reações
Krebs
O ReaçõesAcetil-CoACH3 C O
S CoA
+
C CH2C
O-
OC
O-
O
O
Oxaloacetato
H O
ΔG0’ = -32.2 KJ/mol
Citrato
sintase
1
H2O
CoA-SH
CH2
C
C
O
O-
CHO
O
O-
Citrato
CH2
O
C
O
O-
8WF
Reações
Krebs
Citrato
H2C
C
COO-
COO-HO Reações
aconitase
Citrato
H2O
C
C
COOHO
COO-H
H
2
2
H2C
C
COO-
C
COO-
COO-
H
Cis-aconitato
ΔG0’ = 13.3 KJ/mol
H
H2O
H2C
C
COO-
COO-H Isocitrato
aconitase
C COO-
H
HO
Isocitrato
isocitrato 
desidrogenase
NAD+
3
CH2
CH2
COO-
C COO-
α-Cetoglutarato
g
NADH + H+
ΔG0’ = -20.9 KJ/mol
9WF
O +
Reações
Krebs
CH2
CH
COO-
Reações
complexo
CoA-SH
CH2
C COO-
O
α-Cetoglutarato
NAD+ complexoα-cetoglutarato
desidrogenase
4
NAD+
NADH
O
ΔG0’ = -33.5 KJ/mol
Succinil-CoA+
CH2
CH2
C
O
O-
C S
O
CoA
succinil-CoA
sintetase5
GDP+Pi
GTP
C A SHCoA-SH
CH2
CH2
C
O
O-
Succinato
10WF
ΔG0’ = -2.9 KJ/mol
C O-
O
Succinil-CoA sintetase
Krebs
Succinil CoA sintetase
11WF
Reações
Krebs
CH2 C
O
Reações
FAD
CH2
O-
C O-
O
Succinato
ΔG0’ =0 KJ/mol
succinato
desidrogenase6
FAD
FADH2
H
-OOC C C
H
COO- Fumarato
H2O fumarase
ΔG0’ = -3.8 KJ/mol
-OOC C C COO-
H
H
OH
H
Malato
HH
H
NAD
NADH
malato
desidrogenase
12WF
-OOC C C COO-
O H
Oxaloacetato
ΔG0’ = 29.7 KJ/mol
Conser ação de energia
Krebs
Conservação de energia
13WF
Fonte de
Krebs
Rean
Precursores
eações 
napleróticas
14WF
R l ã
Krebs
Regulação
‹Etapas regulatórias
i t d id‹piruvato desidrogenase
™ ponto inicial
‹citrato sintase
™ ponto de entrada para outras fontes™ ponto de entrada para outras fontes
‹ isocitrato desidrogenase
‹α-cetoglutarato desidrogenase
‹Mecanismos‹Mecanismos
‹alostérica
‹covalente
f f il ã i ti E1 l ™ fosforilação inativa E1 no complexo 
piruvato desidrogenase. A quinase 
que tem esta ação é ativada 
alostericamente por ATP
15WF
Krebs
R
egullação
16WF
C.Krebs
‹ Reações Anapleróticasç p
1) Py + HCO3- + ATP OAA + ADP+Pi
**E: Piruvato Carboxilase (fígado, rim)
Modulador alostérico (+) : AcetilCoAModulador alostérico ( ) : AcetilCoA
2) PEP + CO2 + GDP OAA + GTP
E: PEP Carboxiquinase (coração, músculo 
esquelético)q )
Modul. alostérico (+) : Frutose 1,6 bifosfato
3) PEP + HCO3- +ATP OAA + Pi
E: PEP Carboxilase (vegetais sup., ( g p ,
leveduras, bactérias)
4) Py + HCO3- + NAD(P)H MALATO 
+ NAD(P)+
E: Enzima Málica (largamente distribuída 
em eucariotos e procariotos)
17WF
Ci l d li il t
Krebs
Ciclo do glioxilato
‹2 moléculas de acetil-CoA entram
‹Produção de succinato e malato‹Produção de succinato e malato
‹Possível conversão de oxaloacetato 
a fosfoenolpiruvato
18WF