sistema complemento

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Sistema Complemento
O que é o Sistema Complemento?
É um conjunto formado por mais de 30 proteínas de caráter termolábil, encontradas tanto no plasma sanguíneo como na membrana celular. 
Esse sistema é um dos mecanismos efetores mais importantes na resposta imune inata, como também está na base do mecanismo efetor da imunidade mediada por anticorpos, já que complementa a atividade antibacteriana dos anticorpos, daí vem nome de tal sistema. 
O complemento não é ativado somente por organismos infecciosos. Células mortas, lesadas ou apoptóticas podem ativar o sistema complemento, o que facilita a identificação dos fagócitos e a eficiência 
O sistema é ativado pela presença do patógeno, mas também pode ser ativado precocemente nas infecções ainda na ausência dos anticorpos.
Esse sistema, é formado por proteínas do tipo proteases as quais necessitam ser quebradas para serem ativadas.
**Em seu estado inativo essas proteínas são chamadas de zimógenos ou pró- enzima.
Neste sistema complemento, os precursores zimógenos estão amplamente distribuídos através dos fluidos corporais e dos tecidos. Nos locais da infecção eles são ativados e induzem uma série de potentes eventos inflamatórios. 
O sistema complemento é ativado por meio de uma cascata enzimática. Nessa cascata, uma enzima ativa do complemento, gerada pela clivagem do seu precursor zimógeno, cliva seu substrato, outro zimógeno do complemente, em sua forma enzimaticamente ativa e assim sucessivamente. 
Percebe-se a necessidade de regulação dessa cascata, pois o efeito desta é amplificado a cada fase e, por isso, existem muitos mecanismos reguladores para impedir a ativação descontrolada.
3 formas de ação do Sistema Complemento 
O sistema do complemento pode se manifestar de 3 formas efetoras.
Promovendo a opsonização do patógeno para que esse seja englobado pelos fagócitos portadores de receptores do complemento. Para realizar esse mecanismo é gerado um grande número de proteínas ativadas que se ligam covalentemente ao patógeno, opsonizando-o. 
 Pequenos fragmentos de proteínas do complemento atuam como quimioatraentes para recrutar mais fagócitos para o local da ativação do complemento, assim como na vasodilatação dos sítios de inflamação, na aderência dos fagócitos ao endotélio do vaso sanguíneo e na saída de fagócitos dos vasos.
Os componentes finais da via do complemento promovem lesões em certas bactérias pela criação de poros na membrana.
Obs: O que é opsonização? 
É o recobrimento da partícula estranha com fragmentos proteicos específicos do complemento o que torna mais fácil de ser identificado pelo fagócito que possuem receptores para essas proteínas. Estes fragmentos proteicos se aderem a membrana do fagócito e inicia a primeira etapa do processo fagocitário.
Vias de Ativação Do Complemento 
Introdução 
Via clássica: A ativação dessa via é iniciada por complexos antígeno-anticorpo, sendo um componente do braço humoral da imunidade adquirida.
É identificada pela ligação C1q, a primeira proteína da cascata do complemento, na superfície do patógeno.
OBS: C1q pode ligar a superfície do patógeno em uma das três vias.
Via Alternativa: Desencadeada quando algumas proteínas do complemento aderem a membrana do microrganismo e não podem ser controladas, porque as proteínas do complemento são reguladas pelas proteínas reguladoras presentes na célula do hospedeiro. 
A ativação do complemento pode ser indicada pela ligação espontânea de complemento C3 ativado do plasma à superfície de um patógeno. 
Via Lectina: É iniciada pela ligação de proteínas ligadoras de carboidratos ao arranjo de carboidratos na superfície do patógeno. 
Essa proteína ligadora de carboidrato inclui a lectina MBL, a qual se liga a carboidratos que contêm manoses de vírus e bactérias e as ficolinas, os quais se ligam ao N-acetilglicosamina presente na superfície de alguns patógenos. 
1.2 Nomenclatura
Componentes da via clássica do complemento e do complexo de ataque à membrana são designados com a letra C seguidos de um número (Ex. C1, C2...).
Entretanto, os componentes foram enumerados com a sua ordem de descoberta em vez de na sequência da reação [ sequência da reação é: C1, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, C9]. 
Os produtos da clivagem são designados por letras minúsculas adicionais, os fragmentos maiores são designados com a letra “b” e os fragmentos menores com a letra “a”.
** existe uma exceção para essa regra! Para C2, o maior fragmento é C2a, e é esse o maior componente que contêm a atividade enzimática 
Os componentes da via alternativa, são designados por diferentes letras maiúsculas, por exemplo, fator B e fator D. Assim como na via clássica, seus produtos clivados são designados pela adição das letras minúsculas a e b; assim, o fragmento maior de B é chamado de Bb, e o menor de Ba. 
1.3 Evento “Precoce”
Cada uma das três vias passa por um processo para formar C3 convertase, para isso precisa realizar uma cascata enzimática de clivagens sequenciais nos quais os zimógenos inativos produzem dois fragmentos, o maior deles seria uma serina-protease ativa (é uma protease, onde um dos aminoácidos ativos é a serina). A protease ativa é retida na membrana do patógeno e assegura que o próximo zimógeno seja clivado e ativado a superfície do patógeno.
 1.4 Via Clássica
A via clássica é iniciada por ligação do anticorpo a um antígeno. Uma simples molécula de IgM sobre uma superfície antigênica ou duas moléculas de IgG, lado a lado, de subclasses apropriada[IgG1, IgG2 e IgG3] ligam e ativam o C1, um complexo macromolecular composto de três proteínas- C1q, C1r [zimógeno], C1s[zimógeno]- que se agrupam na presença do íon cálcio. A ligação ao anticorpo ocorre através da porção C1q da molécula.
No hexâmetro de C1q, as seis cabeças globulares são ligadas juntas com a cauda semelhante ao colágeno, a qual circunda o complexo (C1r e C2s). A ligação de mais de uma cabeça de C1q à superfície do patógeno ou na região Fc dos anticorpos, causa mudança conformacionais no complexo (C1r e C2s), o qual leva à ativação da enzima com atividade autocatalítica C1r. A forma ativa de C1r então cliva essa associação a C1s, gerando uma serina protease ativa. 
Uma vez ativada, a enzima C1s atua com os próximos dois componentes da via clássica C4 e então C2 para gerar dois grandes fragmentos C4b e C2a, os quais juntos formam a convertase de C3 da via clássica.
[Processo: No primeiro passo, C1s cliva C4 para produzir C4b, o qual pode ligar covalentemente a superfície do patógeno. A molécula de C4b unida covalentemente liga uma molécula de C2, tornando-se suscetível à clivagem pelo C1s.O C1s cliva C2 para produzir o fragmento grande C2a, o qual é uma protease de serina. O C4b2a, o complexo de C4b com a protease ativa C2a, permanece ligado covalentemente à superfície do patógeno, e desenvolve uma nova capacidade de ligar e clivar o próximo componente da série C3. Por essa razão, é designado de C3 convertase da via clássica. Sua mais importante função é a quebra de um grande número de moléculas de C3 para produzir moléculas de C3b que recobrem a superfície do patógeno. Ao mesmo tempo, outro produto de clivagem, o C3a, inicia uma resposta inflamatória local] 
 Parte do C3b gerado se liga ao complexo C4b2a, e o complexo C4b2a3b funciona como C5 convertase, que cliva a proteína do complemento C5.
1.5 Via Lectina é homologa à via clássica
Essa via usa proteínas similares a C1q para ativar a cascata do complemento. Uma dessas proteínas é a Lectina ligadora de manose (MBL). Ligando-se especificamente aos resíduos de manose e certos açúcares que estão presentes nas superfícies de muitos patógenos em padrões que permite a sua ligação. Contudo, a MBL é capaz de iniciar a ativação do complemento por ligar-se à superfície do patógeno, ao passo que não se torna ativada nas células do hospedeiro.
Assim como C1q é uma molécula formada por duas a seis cabeças que formam um complexo com duas proteases zimogênicas, que no caso do complexo MBL, são proteases de serina MASP-1 e MASP-2.A MASP-2 é similar a C1r e C1s, e a MASP-1 tem menor homologia.
Quando o complexo MBL liga-se à superfície do patógeno, a MASP-2 é ativada para clivar C4 e C2. 
Então o início da via Lectina também cliva C4 e C2 formando C4b e C2a que juntas formam a convertase C3.
Da mesma forma que na via clássica, a convertase C3 ao clivar C3 libera C3a e C3b.C3b, por conseguinte, se une a C4b2a formando C4b2a3b que funciona com convertase C5.
OBS: A pessoa com deficiência em MBL tem maior suscetibilidade a infecções na infância, o que ilustra a importância de tal mecanismo de defesa inata do hospedeiro na infância. Nesta fase o sistema imune adaptativo ainda não está totalmente maduro, posteriormente à perda dos anticorpos maternos transferidos através da placenta e do colostro.
1.5 Via Alternativa 
O C3 é abundante no plasma, e o C3b é produzido a uma taxa significativa pela clivagem espontânea. Isso ocorre através da hidrólise espontânea da ponte tio éster no C3 para formar C3(H2O), que tem sua conformação alterada permitindo sua ligação à proteína plasmática Fator B. A união de B pelo C3(H20) permite que uma protease plasmática, Fator D, clive o fator B em Ba e Bb, de modo que o último fragmento permaneça associado ao C3(H20) formando o complexo C3(H20) Bb. Esse complexo é uma convertase C3 em fase fluida, e, embora seja formado em pequenas quantidades, ele pode clivar muitas moléculas de C3 em C3a e C3b. A maioria de C3b é inativada por hidrólise, porém alguns se unem covalentemente, às superfícies dos patógenos ou das células hospedeiro. C3b unido dessa forma é capaz de ligar o fator B, permitindo sua clivagem pelo fator D e dando origem fragmento Ba e á protease ativa Bb. Isso resulta na convertase C3 da via alternativa C3bBb. 
A convertase alternativa C3bBb é instável e sofre queda rápida sob condições fisiológicas normais, o que reduziria sua eficiência. Entretanto, existe uma proteína do plasma, a properdina ou fator P, que se liga à convertase alternativa e a estabiliza, retardando sua queda e permitindo-lhe continuar sua cascata de complemento.
O próximo passo é a formação da convertase C5 que se dá pela união de C3b à convertase C3bBb originando C3bBb3b que funciona como C5 convertase, que causa a clivagem da proteína C5 do complemento e iniciar as etapas finais do complemento. 
Passos Finais da Ativação do Complemento
A clivagem de C5 pela convertase C5 gera C5a e C5b.O C5a é liberado. O C5b contínua a sequência lítica, entretanto não forma uma ligação covalente com a superfície de seu alvo. O C5b e inativado, a não ser que seja estabilizado pela proteína C6. O complexo C5bC6 agora pode se ligar a C7. O complexo C5bC6C7 torna-se crescentemente hidrofóbico e irá interagir com lipídios da membrana presente nos arredores, sendo capaz de se inserir dentro desta bicamada lipídica.
Assim localizado, o complexo C5bC6C7 pode aceitar a proteína C8 e múltiplas moléculas de C9, formando uma estrutura semelhante a cilindros C5b6789(n) a qual tem sido designada como complexo de ataque à membrana (MAC). 
Uma vez inserido esse complexo na membrana, a célula não consegue mais manter seu equilíbrio osmótico e químico. A água entra na célula devido à alta pressão interna, e a célula incha e se rompe.
1.6 Mecanismos de Regulação 
 Os componentes ativados do complemento algumas vezes se ligarão a proteínas nas células do hospedeiro, e para que não ocorra danos nestas células é necessário a regulação do complemento, por meio de proteínas controle que regulam a cascata em pontos diferentes. Muitas dessas proteínas protegem especificamente as células do hospedeiro, enquanto permitem que a ativação do complemento prossiga na superfície do patógeno. Portanto, as proteínas de controle permitem, ao hospedeiro, distinguir entre o próprio e o não-próprio.
O inibidor de C1(C11NH): o Inibidor de C1 reconhece o C1r e o C1s ativados, e faz com que ela se dissocie de C1q, o qual permanece ligado ao patógeno. A consequência dessa dissociação é a suspensão precoce da ativação de C1.Da mesma forma, o inibidor também previne a ativação de C1 no plasma.
Proteína de Ligação ao C4, fator I e o fator H: A proteína de ligação ao C4 (C4BP, C4 binding protein) e uma segunda proteína, o fator I, são responsáveis pela regulação do C4b. A C4BP liga-se ao C4b pelo fator I, mas sua presença pode acelerar o processo de clivagem. O fator I também é responsável pela clivagem do C3b. Neste caso, o co-fator requerido é denominado de fator H. O fator H atua como um co-fator obrigatório na fase líquida e como um acelerador da clivagem de C3 sobre as superfícies celulares 
 
 
A proteína do complemento mais abundante no plasma, chamada de C3, desempenha um papel central em todas as três vias. A C3 é hidrolisada espontaneamente no plasma em baixo nível, mas seus produtos são instáveis e rapidamente se fragmentam e se perdem.