Farmacologia e Toxicologia: Estudo de Drogas

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UNIVERSO 2015
DROGA
Qualquer substância que ocasiona uma 
alteração no funcionamento biológico 
por suas ações químicas.
Efeito benéfico Efeito adverso
FARMACOLOGIA TOXICOLOGIA
Fármaco Agente 
tóxico
FARMACOLOGIA 
Estuda as substâncias que 
interagem com sistemas 
vivos por meio de processos 
químicos, ligando-se a 
moléculas reguladoras e 
ativando ou inibindo 
processos corporais 
normais. A ciência que estuda os A ciência que estuda os 
efeitos nocivosefeitos nocivos decorrentes decorrentes 
das interações de das interações de 
substâncias químicas com o substâncias químicas com o 
organismo. organismo. 
TOXICOLOGIA 
Efeitos terapêuticos
Efeitos colaterais
TOXICOLOGIA - FARMACOLOGIA
 Povos pré-históricos: conheciam os efeitos 
tóxicos e benéficos de materiais de origem vegetal e 
animal.
 Galeno (129 -200 a.C.)
 Dioscórides (40-90 a.C.)
1ª classificação de venenos em: 
 animais 
 vegetais 
 minerais 
 Cleópatra (30 a.C. )
Aspectos históricos
Idade Média: Catarina de Médici
Renascença: Paracelsus
Dose determina a toxicidade
Idade Moderna: Mathieu Orfila (1787-1853) 
 Toxicologia forense
 Claude Bernard (1813-1878) 
 Métodos de fisiologia e farmacologia 
experimentais em animais. 
TOXICOLOGIA - FARMACOLOGIA
Aspectos históricos
Theophrastus Phillippus 
Aureolus Bombastus von 
Hohenheim, was born in 
Einsiedeln, Switzerland 
in 1493 (1541)
TOXICOLOGIA - FARMACOLOGIA
Aspectos históricos
Século 20 
Área farmacêutica: fármacos e excipientes
Área de alimentos: aditivos / contaminantes
Área agrícola: pesticidas / drogas veterinárias
Atualmente
Avaliação da segurança de uso 
Estudos toxicológicos 
Estudos farmacológicos
TOXICOLOGIA - FARMACOLOGIA
Aspectos históricos
Botica. Gravura colorida de Quiricus de Augustis 
- Dlicht d'Apotekers (Bruxelas, 1515)
 
 
Probabilidade de que um efeito ou dano seja tolerado por um 
organismo. Ou seja, que o benefício real trazido pelo uso da 
substância seja maior do que o risco 
 
 
Riscos aceitáveis
DROGAS NO ORGANISMO
 Principios farmacodinâmicos
 Principios farmacocinéticos
A ação da droga sobre o corpo
A ação do corpo sobre a droga
Absorção Distribuição EliminaçãoBiotransformação
MODELO CHAVE-FECHADURA
As propriedades FQ de determinados grupos funcionais 
são de fundamental importância na fase farmacodinâmica 
da ação dos fármacos.
A afinidade de um fármaco 
pelo seu bioreceptor é 
dependente do somatório das 
forças de interações dos 
grupamentos farmacofóricos 
com sítios complementares 
da biomacromolécula.
Evento bioquímico
PRINCÍPIOS FARMACODINÂMICOS
Forças eletrostáticas
Ion-dipolo
Dipolo-Dipolo
Forças de dispersão de London
Interações hidrofóbicas
Ligações de hidrogênio
Ligação covalente
PRINCÍPIOS FARMACODINÂMICOS
MODELO CHAVE-FECHADURA
Estereoisomeria
Talidomida
Década de 60: deformações congênitas.
!961 foi retirada do mercado.
Droga desenvolvida em 1954 
por um laboratório alemão.
Destinado a tratar a ansiedade 
e náuseas durante a gravidez.
Apenas uma das formas enantioméricas (S) é responsável pela má 
formação dos fetos (focomelia).
Falha: teste apenas com uma única espécie animal.
Farmacologia Toxicologia
Resposta biológica
RECONHECIMENTO LIGANTE - RECEPTOR
fármaco
receptor
Estereoquímica
PRINCÍPIOS FARMACODINÂMICOS
Flurbiprofeno
F O
OH
No pH fisiológico os aminoácidos encontram-se ionizados
NHNH
N
Interação iônica
PROPRIEDADES FÍSICO QUÍMICAS x ATIVIDADE BIOLÓGICA
• As propriedades FÍSICO QUÍMICAS dos 
fármacos influenciam também a fase 
farmacocinética. 
PRINCÍPIOS FARMACOCINÉTICAS
Absorção
Distribuição
Biotransformação
Eliminação
Via de administração
Absorção
 AGENTE QUÍMICO
 
Solubilidade
Grau de ionização
 Tamanho e forma 
da molécula 
Estereoquímica
. 
ORGANISMO
Membranas
 Biológicas
Distribuição
 Propriedades fisico-químicas da substância 
(hidrossolubilidade e lipossolubilidade, grau de 
ionização do agente tóxico no meio biológico)
Nível de proteínas plasmáticas
Maior ou menor grau de vascularização de 
determinadas áreas do organismo
Composição aquosa e lipídica dos orgãos e tecidos
Capacidade de biotransformação do organismo 
FATORES QUE MODIFICAM A DISTRIBUIÇÃO
FÁRMACO
SANGUE
Proteínas do plasma
RESPOSTA (EFICÁCIA X TOXICIDADE)
VIA PULMONAR
VIA DÉRMICA
OUTRAS VIAS
MUCOSA 
BUCAL
VIA GÁSTRICA
TGI
BILE
FÍGADO
FEZES URINA
RINS
SÍTIOS 
DE AÇÃO
DEPÓSITOS DE
ARMAZENAMENTO
5. Membrana Celular
 
Figura esquemática da Membrana 
Celular
5. Membrana Celular
   
Lipofilicidade
Funções das proteínas na membrana celular
PROPRIEDADES FÍSICO QUÍMICAS 
E ATIVIDADE BIOLÓGICA
As principais propriedades FQ 
da molécula capazes de alterar o 
perfil farmacoterapêutico são:
Coeficiente de partição
Coeficiente de 
ionização
Lipofilicidade
pKa
Mecanismos de transporte através de 
membranas
Transporte passivo
Transporte ativo 
Transporte facilitado
Pinocitose (líquidos)
Fagocitose (sólidos)
Mecanismos de transporte 
através de membranas
Transporte Passivo
 Principal mecanismo para a passagem de 
drogas que possuem certo grau de 
lipossolubilidade. Depende do gradiente de 
concentração do agente químico e de sua 
solubilidade nos lipídios, que é 
caracterizada pelo coeficiente de partição 
lipídeo/água 
LIPOFILICIDADE
• É definida pelo coeficiente de partição de uma 
substância entre a fase aquosa e fase orgânica.
• Coeficiente de partição :
K = 
Corg
Caq
Caq
Corg
Volume Vam de amostra com concentração Cam de analito 
Volume Vext de solvente extrator adicionado 
PARTIÇÃO
Lipofilicidade
Membrana celular
Bicamada lipídica
Interior hidrofóbico
Lipofilicidade
Os fármacos que apresentam 
maior coeficiente de partição, 
tem maior afinidade pela fase 
orgânica e, portanto, tendem a 
ultrapassar com maior 
facilidade as biomembranas 
hidrofóbicas.
Membrana celular
Aumento da BIODISPONIBILIDADE
Lipofilicidade
Polaridade das moléculas
• Grupos funcionais polares alteram o coeficiente de 
partição.
• ABSORÇÃO
Digoxina (R=OH) Digitoxina (R=H)
P 81,5 96,5
Abs. GIT 70-85 % 100 %
t=1/2 38 144
P 
(CHCl3/MeOH:H2O 
 
 (16:84)
cardiotônicoDigitalis purpurea
PK
PD
O ópio é obtido a partir da 
planta Papaver somniferum, 
sendo composto por mais de 
20 alcalóides. Os principais 
alcalóides são a morfina, 
codeína, papaverina e a 
tebaína.
A heroína é sintetizada a 
partir da morfina.
ÓPIO
Planta em uso há mais de 
6.000 anos.
Drogas opiácias
Apresentam efeito sobre o SNC.
Analgesia (dor associada ao cancer, cólicas 
renais,...)
Sedação (pré-medicamento antes de 
anestésicos e cirugias)
Depressão respiratória (edema pulmonar 
agudo)
Supressão da tosse
MORFINA
A base moderna da 
farmacologia foi estabelecida 
por Sertümer, que isolou em 
1803 a morfina da papoula.
Morfina: homenagem a 
Morfeu, o deus dos sonhos na 
mitologia grega.
Analgésico, hipnótico e 
antitussígeno.
CODEÍNA
Antitussígeno (xaropes).
CH3
HEROÍNA
Sintetizada a partir 
da morfina (1989). 
(3,6 diacetil morfina)
Efeito sem vício!
Atravessa a barreira 
hematoencefálica 
muito mais 
rapidamente que a 
morfina.
LIPOFILICIDADE
PROPRIEDADES FÍSICO QUÍMICAS E ATIVIDADE 
BIOLÓGICA
Coeficiente de partição
Coeficiente de 
ionização
Lipofilicidade
pKa
Equação de Henderson-Hasselbach
HA + H2O = A- + H3O+ Ka =
[H3O+][A-]
[HA]
pKa = pH - log [espécieionizada]
[espécie não ionizada]
pH dos compartimentos biológicos
Mucosa gástrica – pH 1
Mucosa intestinal – pH 5
Plasma – pH 7,4
A equação de Henderson-Hasselbach pode ser empregada 
na previsão do comportamento farmacocinético de 
fármacos
Meio extracelular Meio intracelular
HA
H3O+ + A- 
Fármacos ácidos 
Tecido pH α (%) 
Mucosa 
gástrica
1 0,0005
Mucosa 
intestinal
5 4,7
Plasma 7,4 92,6
Tecido 
inflamado
5 4,7
Antiinflamatório pKa = 6,3
TGI
PIROXICAM
ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO
• A maior parte dos fármacos são ácidos ou 
bases fracas.
Felix Hoffmann - 1897
 "Uma mistura 
preparada com 50 
partes de ácido 
salicílico e 75 partes de 
anidrido acético é 
aquecida por cerca de 
2 horas a cerca de 500 
oC num balão de 
refluxo. Um líquido 
claro é obtido do qual, 
quando resfriado, é 
extraído uma massa 
cristalina, que é o ácido 
acetilsalicílico. O 
excesso deanidrido 
acético é extraído por 
pressão e o ác. 
acetilsalicílico é 
recristalizado em 
clorofórmio seco."
                             
 
Estima-se que já tenha sido consumido 
1 x 1012 tabletes de aspirina.
Antiinflamatório, analgésico, antipirético
AAS
ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO
Ácido orgânico fraco, pKa 3,5 - PK
Rapidamente absorvido no estômago.
Eliminado na forma de saliciliato.
Alcalinização da urina aumenta a 
eliminação de salicilato.
HASac + H2O = ASac- + H3O+
Inibe a biossíntese das prostaglandinas - FD
Fármacos básicos
Anestésicos locais
 pKa em torno de 8 a 9
Bloqueiam de modo reversível a condução de impulsos ao 
longo dos axônios dos nervos e outras membranas 
excitáveis que utilizam canais de sódio com principal meio 
de geração de potenciais de ação.
Xilocaína
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Anestésicos locais
São bases fracas e são apresentados geralmente na 
forma de sais, por razões de estabilidade e solubilidade.
Apresentam pKa em torno de 8 a 9. No pH fisiológico 
há uma fração maior da forma catiônica presente nos 
líquidos corporais. 
A forma catiônica é que tem atividade no local 
receptor, embora a forma não ionizada é muito 
importante para a penetração rápida de membranas 
biológicas. Os receptores situam-se no lado interno da 
membrana.
Tecidos infectados baixo pH extracelular pouco 
efeito.
Cocaína
Foi isolada por Nieman em 1860 e 
introduzida no uso clínico em 1884 por 
Koller.
1905 - procaína cocaína
H2N -
 (CH2)2 – N – (C2H5)2
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Vincent Van Gogh
Selbstbildnis mit verbundenen Ohr, 1889©
 
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Goya (1746-1828)
mit seinem Hausarzt bei einem Angina-pectoris-
Anfall, um 1825
  
                                                  
                  
Heimbach
Kranker Mann
http://www.m-ww.de/kunst/galerie.html
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