Leucemias Agudas do Adulto

Prévia do material em texto

HEMATOLOGIA
Conferência 08 – 30/09/14
LEUCEMIAS AGUDAS DO ADULTO
INTRODUÇÃO
Leucemias agudas são conjunto heterogêneo de doenças neoplásicas caracterizadas pela proliferação e acúmulo de células hematopoiéticas imaturas na medula óssea. 
Sempre tem blasto na medula (normal: até 5%).
LMA: Leucemia Mieloide Aguda
LLA: Leucemia Linfoide Aguda
Diferença entre um blasto normal de um da leucemia aguda: blasto no sangue periférico algo está errado, na medula pode ter até 5%, são células precursoras, não são monoclonais. Já na leucemia são clones que estacionaram nessa condição e multiplicam formando células anormais, impedindo a formação de células normais.
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA
	Célula grande (proporcionalmente perto das demais existentes na medula óssea), núcleo imenso (mais de 90% da estrutura da célula) – a única coisa que essa célula quer é se dividir e multiplicar; invadir o espaço; tomar posse.
Presença de blastos: células anormais, cancerígenas, malignas (morfologicamente aberrantes – célula muito grande, núcleo ocupa quase toda a célula, presença de vários nucléolos no citoplasma – célula com elevadíssima taxa de duplicação). Blastos não devem existir no hemograma. Às vezes é tão importante que o próprio laboratório liga para o médico para avisar situação grave!
Hematopoese Normal							Célula tronco neoplásica - LA
Precursor diferenciado ou imaturo.				Mutação que faz com que o precursor se auto renove.
Definição 1
Grupo heterogêneo de doenças neoplásicas caracterizadas pela proliferação e acúmulo de células hematopoiéticas imaturas na medula óssea e sangue.
Essas células malignas gradualmente substituem e inibem a maturação dos precursores eritróides, mielóide e megacaricíticos normais.
Definição 2
Doença clonal do tecido hematopoético caracterizada pela proliferação anormal de células progenitoras da linhagem mielóide*, ocasionando produção insuficiente de células sanguíneas maduras e normais. Deste modo, a infiltração da medula óssea é frequentemente acompanhada de neutropenia, anemia e plaquetopenia.
Aspirado de medula óssea/ mielograma: espículas, morfologia. Mais qualitativa.
Biópsia: quantificar a celularidade com maior especificidade.
Considerações
A avaliação clínica, terapia e prognóstico dos pacientes com LMA têm mudado drasticamente nas últimas décadas. Consegui separar melhor as doenças.
A avaliação inicial dos pacientes com LMA deve ser dirigida para avaliação de fatores prognósticos e planejamento do tratamento.
Estudos de morfologia, imunofenotipagem e cariótipo contribuem para entendimento da fisiopatologia da doença.
Planejamento terapêutico depende de um diagnóstico preciso.
11.000 casos / ano / EUA
Incidência EUA: 2,7 / 100.000
Mediana de idade do diagnóstico 65 anos – prognostico cai bastante acima dos 60 anos é menor que 50% em 5 anos (mais pode acontecer em criança e adulto jovem).
Mais comum tipo de leucemia aguda em adultos* (pediátrica é a LLA). Pode ser secundária a doenças prévias.
Exposição a drogas ou radiação, tratamento em câncer, o uso prolongado pode levar a formação de outra neoplasia.
*Mielodisplasia: displasia da medula óssea – pode virar LMA
Quadro clínico - LMA
Inibição da hematopoese normal. Sinais e sintomas de anemia. Sangramento (plaquetopenia). Febre. Infecções (neutropenia). Hepatomegalia, esplenomegalia. Hipertrofia de gengivas* infiltração da doença (foco comum). Dor óssea – medula dentro dos ossos em proliferação excessiva leva a expansão dor. Infiltração de pele (leucemia cútis, que antigamente chamava) e sistema nervoso central.
Hiperleucocitose – excesso de leucócito na circulação (>100.000) aumento da viscosidade sanguínea prejudica a circulação (sintomas respiratórios).
Infiltração do olho.
A clínica geralmente é rápida e grave.
Diagnóstico - LMA
Quadro clínico agudo.
Hemograma com citopenia, presença de mieloblastos circulantes (anemia, plaquetopenia e neutropenia, normalmente com leucocitose, muito da célula alterada e pouco da célula normal, algumas pode ter leucopenia, mas é raro).
Avaliação morfológica, citoquímica e técnicas de imunofenotipagem.
Presença de pelo menos 20% de blastos na medula óssea*, para se fazer o diagnóstico de LMA.
Demonstração da diferenciação mielóide dos blastos (presença de bastonetes de Auer ou coloração peroxidase positiva) – na LMA* - marcadores característicos da LMA
Antígenos de linhagem mielóide na imunofenotipagem (CD13, CD14, CD33, MPO) – marcadores fenotípicos da célula. Isso que confere a característica de LMA.
Imunofenotipagem: presença ou ausência de Ac monoclonal o comprimento de onda muda, proteínas + ou - Caracterização morfológica dos blastos (M3 – palicidade)
Doença heterogênea. 8 subtipos (M0-M7).
Classificação FAB (prognóstico):
- Classificação OMS (não precisa saber, mas é muito mais recente e leva em conta todos os parâmetros de bilogia molecular).
- Subtipos diferentes: implicações prognósticas e terapêuticas diferentes
- Tudo depende de qual fase a célula sofreu mutação.
- M0: LMA indiferenciada e daí pra baixo vai ficando mais diferenciada.
Diagnóstico Diferencial - LMA
Leucemia Linfóide Aguda
Síndromes mielodisplásicas (podem ser condição antecedente)
	-Anemia aplástica
	-PNH – hemoglobinúria paroxística noturna
	-MDS - mielodisplasia
	-MPD – doença mieloproliferativa
Alterações citogenéticas - LMA
Série de alterações genéticas recorrentes, diagnosticadas especialmente pela análise do cariótipo, tem sido descrita na LMA.
Algumas translocações se associam a determinados subtipos FAB e podem apontar alguns grupos com pior prognóstico
Podem permitir a monitorização da terapia, pela possibilidade de erradicação do clone leucêmico.
Pacientes com LMA e citogenética normal 30 a 40%
Translocação 8;21 - t(8;21)
	A mais frequente das anomalias citogenéticas na LMA, presente em cerca de 15% dos pacientes adultos.
	Gene resultante da translocação: AML1 / ETO
	Boa resposta à terapia (quimioterapia)
Translocação 15;17 – t (15;17) = subtipo M3 ***
	Presença em 98% dos casos de leucemia pró-mielocítica aguda* ou LMA-M3.
	Gene de fusão: PML / RARa
	Bom prognóstico
	LMA-M3 com pró-mielócito: emergência absoluta – os pcts podem morrer de hemorragia.
* Leucemia Aguda: emergência médica - internamento
Fatores Prognósticos Favoráveis* - LMA
Resposta variável ao tratamento. “Performance status”. Idade < 60 anos. Número baixo de leucócitos circulantes. Alta concentração de hemoglobina no sangue periférico (deixa os médicos pensando que essa doença talvez se duplique/ se prolifere de maneira mais lenta). Número baixo de blastos circulantes. Classificação FAB LMA-M3 OU LMA-4eo. Inversão do cromossomo 16, t (8;21), t (15;17). 
Fatores Prognósticos Desfavoráveis* - LMA
LMA secundária ao uso de agentes alquilantes. LMA secundária a síndrome mielodisplásica (produção inadequada/deficiente – defeito na hamatopoese, mas que ainda não é uma leucemia).. Alterações cromossômicas envolvendo mais de 2 cromossomos. Monossomia do cromossomo 5 ou 7. Deleção braço longo cromossomo 5. Anomalias do braço longo do cromossomo 3. t ( 6 ; 9 ). Anormalidades 11q 23. Dificuldade em alcançar remissão completa (bom: remissão no 1° tratamento). Leucócitos inicialmente > 20.000.
Sobrevida Global - LMA
Ainda é ruim a curva de sobrevida: a medida que os meses vão passando, os pacientes vão morrendo. Acredita-se que hoje estamos em cerca de 40% de taxa de sobrevida. Ainda é uma doença, portanto, com alta mortalidade. Muitos desses pcts que apresentaram melhor taxa foram submetidos ao transplante.
LLA: tem sobrevida melhor.
Tratamento - LMA
Inicialmente baseado em quimioterapia: Antraciclínicos e citarabina, maior parte dos casos (7 dias contínuos de citarabina e 3 dias de antraciclínico).
Indução, consolidação, intensificação e manutenção se necessário isso demora 6 meses.
Avaliação de fatores prognósticos.
Quimioterapia (7 dias de infusão contínua – bloqueia replicação de células MO vai ficar vazia ATB, transfusãode plaquetas).
Transplante de medula óssea: destruição indisseminada de células, após um tempo o precursor normal começa a se multiplicar e renovar, e torcer para o anormal não fazer o mesmo.
Cuidados suportivos – igual para todos.
Suporte transfusional (hemácias, plaquetas, hemocomponentes especiais).
Tratamento das infecções (bacterianas, fúngicas) – paciente é neutropênico grave.
Primeiro momento: cateter de longa permanência. Uma semana de QT: usar as duas drogas em infusão contínua (pegar todas as células em todas as fases). Tudo vai cair inicialmente. Transfusão de hemácias e plaquetas. O pct fica dias recebendo atbs, antifúngicos e antivirais, para depois de 3 – 4 semanas a medula começar a produzir as células. Muitas vezes são necessários mais do que um ciclo de QT.
Erradicação do clone leucêmico. Restabelecimento da hematopoiese normal.
“Remissão Completa”: presença de menos de 5% de células blásticas na medula óssea com níveis normais de leucócitos, neutrófilos, plaquetas e hemoglobina no sangue periférico. Idealmente 0%.
Indução da remissão completa é o objetivo.
LMA-M3 (Promielocítica)
t (15;17) presente em 98% dos casos de LMA-M3.
Gene de fusão PML-RARa.
Proteína transcrita pelo gene PML/RARa possui ação inibitória dominante negativa sobre a função gene RARa normal Resultada em parada da diferenciação celular.
ATRA (ácido transretinóico) usado em doses farmacológicas é capaz de sobrepujar a ação do gene híbrido, restaurando a função do gene normal.
Tendência a sangramentos graves pela CIVD (SNC, TGI).
Resposta com terapia efetiva (QUIMIOTERAPIA / ATRA) sobrevida acima de 90% se entrar em remissão no 1° tratamento.
Emergência médica.
LEUCEMIA LINFÓIDE AGUDA 
Acúmulo de linfoblastos em numerosos órgãos e tecidos – medula óssea e sangue periférico. 20% das leucemias agudas dos adultos. Maioria das leucemias agudas da infância. Diferenças no prognóstico entre LLA em adultos e na infância (criança tem sobrevida melhor).
Quadro clínico
Insuficiência da medula óssea. Invasão de órgãos por células leucêmicas. Anemia. Manifestações hemorrágicas. Febre. Linfadenomegalias, mais comum em LLA do que em LMA. Esplenomegalia . Hepatomegalia. Massa mediastinal. Sinais de comprometimento de SNC são raros.
Diagnóstico - LLA
Avaliação do sangue periférico, mielograma, biópsia de medula óssea e imunofenotipagem de medula óssea.
Classificação: L1 - pediatrica, L2 - adulto, L3 – doença mais avançada
Imunofenotipagem: Célula precursora “B” (70-75%), mais comum, ou célula precursora “T” (20-25%) ou célula “B” madura.
(mais vacúolo no citoplasma)
Avaliação citogenética (anormalidades em 60-85% dos casos).
Contagem leucocitária elevada em 59% dos pacientes, normal em 14% e diminuída em 27%. Leucocitose mais comum que leucopenia. 92% dos casos existe presença de blastos no sangue periférico.
Punção lombar em TODOS os pacientes, fazer pesquisa de blastos no liquor (envolvimento SNC – ver infiltração – quimioterapia ou radioterapia do sistema tecal, a quimioterapia sistêmica não ultrapassa a barreira hemato-encefálica).
Hiperuricemia. Elevação LDH.
Fatores Prognósticos* - LLA
- Idade 
- Elevada contagem de leucócitos.
- Tempo para atingir remissão
- Pior Prognóstico:
 	-*********t (9;22) Cromossomo Philadelphia gene híbrido BCR-ABL Classicamente presente na LM Crônica 	
-t (4;11) Gene híbrido MLL/AF4.
	-t (8;14) proto-oncogene MYC
Hiperdiploidia (47-50 cromossomos). Hipodiploidia.
Fatores Prognósticos Favoráveis* - LLA
Idade < 60 anos. Contagem leucócitos < 30.000. Beta 2 microglobulina (marcador do processo inflamatório que ocorre nas doenças hematológicas, serve como marcador de gravidade, alto significa doença mais avançada/proliferativa) normal. Remissão completa em 4 semanas. Citogenética bom prognóstico.
Fatores Prognósticos Desfavoráveis - LLA
Idade > 60 anos. Contagem leucócitos > 30.000. Beta 2 microglobulina elevada. Ausência de remissão completa em 4 semanas. Citogenética mau prognóstico.
Alto risco ou pior fator prognostico deve consolidar o tratamento com transplante de medula óssea caso haja um doador.
Grupos de risco citogenético LLA
- Favorável: t (10;14) 
- Intermediário: Normal
- Desfavorável: t(9;22), t(8;14), t(1,19), t(4;11) 
Bom prognóstico: boa resposta a quimioterapia
Mau prognóstico: não reponde bem a quimioterapia e terá que fazer transplante de MO
Tratamento - LLA
Remissão hematológica. Suporte transfusional (hemácia, plaqueta, crioprecipitado). Terapia anti-infecciosa (bacteriana, fúngica, vírus).
Quimioterapia específica para LLA (Corticóide*, Vincristina, Asparaginase, Antraciclicos, Metotrexato, Ciclofosfamida, etc. Tempo de tratamento maior que a LMA – Indução, consolidação, intensificação e manutenção se necessário isso demora 2 anos).
Radioterapia (para tratar pacientes onde a quimioterapia não chega: SNC – como profilaxia ou tratamento - e medula óssea).
Transplante de medula óssea – alto risco ou pior prognóstico (se faz uma única vez).