Imunidade Inata

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Barreiras	
  Físicas	
  
Imunidade	
  Inata	
  
•  Os mecanismos da Imunidade Inata reconhecem 
os produtos de células danificadas mortas do 
hospedeiro e servem para eliminar tais células, 
iniciando o processo de reparo tecidual.	
•  A Imunidade Inata aos microorganismos 
estimula as respostas imunológicas adaptativas e 
pode influenciar a natureza das respostas 
específicas, tornando-as mais eficazes contra 
diferentes tipos de patógenos.	
Reconhecimento	
  de	
  microorganismos	
  
e	
  estruturas	
  próprias	
  
•  O	
   sistema	
   imune	
   inato	
   reconhece	
   estruturas	
  
moleculares	
   que	
   são	
   caracterís;cas	
   de	
   patógenos	
  
microbianos,	
  mas	
  não	
  de	
  mamíferos.	
  
•  O	
   S.I.I.	
   reconhece	
   produtos	
   microbianos	
   que	
   são	
  
essenciais	
  à	
  sobrevivência	
  dos	
  microorganismos.	
  
•  O	
   S.I.I.	
   também	
   reconhece	
  moléculas	
   endógenas	
   que	
  
são	
  produzidas	
  por	
  células	
  danificadas	
  ou	
  mortas.	
  
•  O	
   S.I.I.	
   u;liza	
   diversos	
   ;pos	
   de	
   receptores	
   celulares,	
  
presentes	
   em	
   diferentes	
   localizações	
   nas	
   células,	
   e	
  
moléculas	
   solúveis	
   no	
   sangue	
   e	
   nas	
   secreções	
   de	
  
mucosas	
  para	
  reconhecer	
  PAMP	
  e	
  DAMP.	
  
Receptores	
  Celulares	
  de	
  Reconhecimento	
  
de	
  Padrões	
  da	
  Imunidade	
  Inata	
  
•  Receptores	
  do	
  ;po	
  Toll:	
  
– São	
  9	
  os	
  ;pos	
  de	
  receptores	
  Toll-­‐Like	
  funcionais	
  
em	
  humanos;	
  
– São	
  glicoproteínas	
  de	
  ;po	
  I	
  integrais	
  de	
  
membrana	
  que	
  contém	
  repe;ções	
  ricas	
  em	
  
leucina	
  flanqueadas	
  por	
  mo;vos	
  caracterís;cos	
  
ricos	
  em	
  cisteína	
  em	
  suas	
  regiões	
  extracelulares;	
  
– Os	
  TLR	
  também	
  respondem	
  a	
  moléculas	
  
endógenas,	
  indicantes	
  de	
  dano	
  celular	
  (HSP);	
  
•  Receptores	
  citosólicos	
  PAMP	
  x	
  DAMP;	
  
–  NOD	
  e	
  RIG	
  like;	
  
–  Resposta	
  ao	
  mecanismo	
  de	
  escape;	
  
•  	
  NOD	
  Like:	
  
–  Alguns	
  dos	
  NLR	
  mais	
  estudados	
  estão	
  presentes	
  em	
  
células	
  do	
  sistema	
  imune	
  e	
  de	
  barreiras	
  epiteliais;	
  
–  NOD1	
  e	
  NOD2	
  são	
  expressas	
  no	
  citoplasma	
  de	
  
diversas	
  células,	
  como	
  epiteliais	
  das	
  mucosas	
  e	
  
fagócitos,	
  respondendo	
  a	
  pep;deoglicanos	
  da	
  parede	
  
celular	
  bacteriana;	
  
•  Ainda	
  sobre	
  NOD….	
  
– NOD1	
  reconhece	
  substâncias	
  derivadas,	
  
principalmente,	
  de	
  bactérias	
  gram-­‐nega;vas;	
  
– NOD2	
  reconhece	
  molécula	
  dis;nta	
  denominada	
  
dipepadeo	
  muramil	
  (gram	
  +	
  e	
  -­‐);	
  
•  Pepadeo	
  liberado	
  por	
  bactérias	
  intra	
  e	
  extracelulares	
  
– A	
  subfamília	
  NLRP	
  de	
  NLR	
  responde	
  a	
  PAMP	
  e	
  
DAMP	
  citoplasmá;cos	
  através	
  da	
  formação	
  de	
  
complexos	
  de	
  sinalização	
  chamados	
  inflassomos,	
  
que	
  geram	
  formas	
  a;vas	
  da	
  citocina	
  IL-­‐1.	
  
•  Receptores	
  ;po	
  RIG…..:	
  
– São	
  sensores	
  citosólicos	
  de	
  RNA	
  viral	
  que	
  
respondem	
  a	
  ácidos	
  nucleicos	
  de	
  vírus	
  através	
  da	
  
indução	
  a	
  produção	
  de	
  interferons	
  de	
  ipo	
  I;	
  
– Podem	
  reconhecer	
  RNA	
  de	
  fita	
  simples	
  e	
  dupla;	
  
– Os	
  dois	
  sub;pos	
  mais	
  caracterizados	
  são:	
  
•  RIG-­‐I	
  e	
  MDA5;	
  
Outros	
  Receptores	
  Celulares	
  de	
  
Reconhecimento	
  de	
  Padrões	
  
	
  
•  Receptores	
  de	
  Carboidratos:	
  
–  Os	
   receptores	
   que	
   reconhecem	
   carboidratos	
   na	
  
superficie	
   de	
  microorganismos	
   facilitam	
   a	
   fagocitose	
  
destes	
  patógenos	
  e	
  es;mulam	
  o	
  desenvolvimento	
  das	
  
respostas	
  imunológicas	
  adapta;vas	
  subsequentes;	
  
•  Receptor	
   de	
   manose:	
   uma	
   das	
   lec;nas	
   mais	
   estudadas,	
  
presente	
  em	
  fagócitos.	
  
•  Dec;nas:	
   receptor	
   presente	
   em	
   células	
   dendrí;cas	
   que	
  
auxilia	
  na	
  resposta	
  an;fúngica	
  (dec;na	
  1	
  reconhece	
  a	
  forma	
  
leveduriforme	
  da	
  Candida	
  albicans,	
  enquanto	
  que	
  a	
  dec;na	
  
2	
  reconhece	
  as	
  hifas	
  da	
  candida).	
  
•  Receptores	
  	
  Scavenger;	
  
–  Formam	
  um	
  grupo	
  de	
  proteínas	
  que	
  foram	
  agrupadas	
  
com	
  base	
  caracterís;cas	
  comuns	
  relacionadas	
  à	
  
ingestão	
  de	
  lipoproteínas	
  oxidadas	
  pelas	
  células;	
  
–  SR-­‐A	
  e	
  CD36	
  são	
  expressos	
  pelos	
  macrófagos	
  e	
  
medeiam	
  a	
  fagocitose	
  de	
  microorganismos;	
  
–  Em	
  alguns	
  casos,	
  complementam	
  a	
  ação	
  dos	
  TLR.	
  
–  Camundongos	
  knockout	
  para	
  genes	
  relacionados	
  aos	
  
Scavengers	
  têm	
  maior	
  suscep;bilidade	
  a	
  infecções.	
  
Células	
  NK	
  
•  As	
  células	
  NK	
  representam	
  de	
  5	
  a	
  15%	
  das	
  células	
  
mononucleares	
  do	
  sangue	
  e	
  do	
  baço,	
  sendo	
  raras	
  
em	
  outros	
  órgãos	
  linfóides;	
  
–  Encontradas	
  em	
  grande	
  quan;dade	
  no	
  jgado	
  e	
  	
  no	
  
útero	
  gravídico;	
  
•  U;lizam	
  receptores	
  codificados	
  pelo	
  DNA	
  em	
  sua	
  
configuração	
  germina;va;	
  
–  Foco	
  em	
  diferenciar	
  células	
  saudáveis	
  de	
  células	
  
alteradas.	
  
•  Caracterizada	
  pela	
  presença	
  de	
  CD56	
  e	
  ausência	
  
de	
  CD3.	
  
•  Reconhecimento	
  de	
  células	
  infectadas	
  e	
  sob	
  
estresse;	
  
•  As	
  NK	
  trabalham	
  sob	
  o	
  sistema	
  se	
  sinais	
  de	
  
a;vação	
  e	
  sinais	
  de	
  inibição;	
  
•  Receptores	
  de	
  a;vação	
  reconhecem	
  ligantes	
  em	
  
células	
  infectadas	
  e	
  danificadas;	
  
•  Receptores	
  de	
  inibição	
  reconhecem	
  ligantes	
  que	
  
são	
  normalmente	
  expressos	
  em	
  células	
  saudáveis	
  
(MHC);	
  
•  Reconhecimento	
  da	
  ausência	
  de	
  próprio;	
  
	
  
•  O	
  maior	
  grupo	
  de	
  receptores	
  de	
  inibição	
  das	
  
NK	
  são	
  os	
  KIR,	
  que	
  são	
  membros	
  da	
  
superfamília	
  das	
  Imunoglobulinas;	
  
•  Os	
  KIR	
  se	
  ligam	
  a	
  diversas	
  moléculas	
  de	
  MHC	
  
de	
  classe	
  I;	
  
•  Outro	
  grupo	
  de	
  receptores	
  de	
  inibição	
  
pertence	
  à	
  família	
  das	
  lec;nas	
  de	
  ;po	
  C,	
  
dentre	
  eles	
  o	
  mais	
  importante	
  é	
  o	
  NKG2A	
  
(CD94)	
  que	
  reconhece	
  o	
  HLA-­‐E	
  (MHC-­‐I).	
  
•  Os	
   receptores	
   de	
   a;vação	
   das	
   NK	
   reconhecem	
   um	
  
grupo	
  heterogêneo	
  de	
   ligantes	
  que	
  são	
  expressos	
  por	
  
células	
  que	
  foram	
  subme;das	
  a	
  estresse	
  infeccioso	
  ou	
  
metabólico;	
  
•  UM	
   receptor	
   de	
   a;vação	
  bem	
   conhecido	
   é	
   o	
  NKG2D,	
  
que	
   se	
   liga	
   a	
   proteínas	
   semelhantes	
   ao	
   MHC	
  
denominadas	
  MIC-­‐A	
  e	
  MIC-­‐B,	
   encontradas	
  em	
  células	
  
infectadas	
  por	
  vírus	
  e	
  células	
  tumorais;	
  
•As	
   principais	
   citocinas	
   da	
   imunidade	
   inata	
   que	
  
es;mulam	
  NK	
  são:	
  IL12,	
  IL15,	
  IL18	
  e	
  interferons	
  de	
  ;po	
  
I.	
  
Funções	
  efetoras	
  das	
  NKs	
  
•  Mesmo	
  que	
  CD8+.	
  
•  Perforinas	
  x	
  Granzimas;	
  
•  IFN-­‐gamma.	
  
•  Mata	
  células	
  infectadas	
  nos	
  primeiros	
  dias	
  de	
  
infecção,	
  enquanto	
  o	
  indivíduo	
  não	
  possui	
  
CD8+	
  anageno-­‐específicas.	
  
SISTEMA	
  COMPLEMENTO	
  
•  O	
  sistema	
  complemento	
  foi	
  descrito	
  no	
  final	
  
do	
  século	
  XIX.	
  
– Estudos	
  acerca	
  da	
  natureza	
  das	
  reações	
  imunes	
  
contra	
  as	
  bactérias	
  do	
  soro.	
  
•  O	
  soro	
  ob;do	
  de	
  animais	
  que	
  foram	
  infectados	
  pode,	
  
subsequentemente,	
  aglu;nar-­‐se,	
  lisando	
  o	
  patógeno	
  
em	
  um	
  tubo	
  de	
  ensaio.	
  
•  A	
  lise,	
  mas	
  não	
  a	
  aglu;nação,	
  pode	
  ser	
  inibida	
  
pelo	
  pré-­‐aquecimento	
  do	
  soro	
  por	
  30min	
  a	
  
56C.	
  
Estes	
  estudos	
  indicaram	
  a	
  presença	
  de	
  agentes	
  
an;-­‐bacterianos	
  no	
  soro	
  
•  Um	
  é	
  termoestável,	
  é	
  induzido	
  pelo	
  patógeno,	
  
e	
  é	
  capaz	
  de	
  aglu;na-­‐lo,	
  sem	
  matá-­‐lo.	
  
– Foi	
  denominado	
  de	
  An;corpo.	
  
•  O	
  segundo	
  fator	
  sérico	
  é	
  termolábil	
  e	
  ajuda	
  o	
  
Ac	
  a	
  destruir	
  o	
  patógeno.	
  
– Foi	
  denominado	
  de	
  Complemento.	
  
Cascata	
  Protéica	
  
•  Composta	
  por	
  mais	
  de	
  40	
  proteínas	
  (incluindo	
  
fatores	
  de	
  regulação).	
  
•  São	
  basicamente	
  sinte;zados	
  no	
  jgado,	
  
embora	
  os	
  macrófagos	
  possam	
  fazê-­‐lo	
  nos	
  
locais	
  de	
  inflamação.	
  
•  Possui	
  4	
  vias:	
  alterna;va,	
  clássica	
  e	
  da	
  lec;na.	
  
– Todas	
  podem	
  iniciar	
  a	
  4	
  via	
  (a	
  via	
  comum	
  ou	
  a	
  via	
  
de	
  ataque	
  a	
  membrana).	
  
Proteínas	
  do	
  Sistema	
  Complemento	
  
•  Maior	
  parte	
  é	
  solúvel	
  (algumas	
  agem	
  ligadas	
  à	
  
membrana).	
  
•  A	
  concentração	
  sérica	
  total	
  das	
  proteínas	
  do	
  
complemento	
  é	
  de	
  3-­‐4	
  g/L	
  (10%	
  das	
  proteínas	
  
séricas).	
  
•  A;vidades	
  em	
  decorrência	
  da	
  a;vação	
  do	
  
complemento:	
  
–  Lise;	
  
–  Produção	
  de	
  mediadores	
  inflamatórios;	
  
–  Solubilização	
  dos	
  complexos	
  Ag/Ac.	
  
Estado	
  do	
  Componente	
   Nomenclatura	
  
Moléculas	
  pecursoras	
   C	
  maiúsculo	
  seguido	
  por	
  um	
  númeropara	
  
as	
  vias	
  clássicase	
  comum,	
  ex.:	
  C1	
  e	
  C2.	
  
Letra	
  maiúscula	
  seguida	
  por	
  um	
  número	
  
para	
  a	
  via	
  alternatva:	
  ex.:	
  B1.	
  
Fragmentos	
   Sufixo	
  em	
  letra	
  minúscula:	
  ex.:	
  C4a,	
  C2b	
  
(os	
  fragmentos	
  “a”	
  são	
  menores	
  que	
  os	
  
fragmentos	
  “b”.	
  
Componentes	
  ina;vados	
   Letra	
  “I”	
  como	
  prefixo:	
  ex.:	
  iC3b.	
  
Estados	
  de	
  a;vação	
   Barra	
  sobre	
  os	
  símbolos:	
  ex.:	
  C4b2b.	
  
A	
  via	
  final	
  comum	
  pode	
  ser	
  
a;vada	
  pela	
  via	
  clássica	
  ou	
  
pela	
  via	
  alterna;va,	
  que	
  são	
  
iniciadas	
  por	
  complexos	
  
anageno-­‐an;corpo	
  e	
  
bactérias,	
  respec;vamente,	
  
ou	
  pela	
  via	
  da	
  lec;na.	
  
	
  
Os	
  3	
  principais	
  resultados	
  da	
  
a;vação	
  são	
  a	
  depuração	
  dos	
  
complexos,	
  a	
  liberação	
  de	
  
mediadores	
  biologicamente	
  
a;vos	
  e	
  a	
  lise	
  celular	
  direta.	
  
Provavelmente	
   mais	
   primi;va,	
   e	
   cons;tui	
  
uma	
  parte	
  do	
  sistema	
  imune	
  inato.	
  
É	
   provavel	
   que	
   esteja	
   evolu;vamente	
   no	
  
“meio	
  do	
  caminho”,	
  interagindo	
  diretamente	
  
com	
   os	
   patógenos,	
   sendo	
   então	
   parte	
   do	
  
sistema	
   imune	
   inato,	
   mas	
   estruturamente	
  
semelhante	
  a	
  parte	
  dos	
  componentes	
  da	
  via	
  
clássica.	
  
Rela;vamente	
   recente,	
   depende	
   dos	
  
an;corpos	
  para	
  ser	
  a;vada	
  e	
  atua	
  no	
  sistema	
  
imune	
  adapta;vo.	
  
A;vada	
  pela	
  interação	
  Ag	
  +	
  Ac	
  
(complexo	
  imune).	
  
A	
  formação	
  do	
  complexo	
  altera	
  a	
  
estrutura	
  do	
  Ac	
  que	
  passa	
  a	
  
expor	
  um	
  local	
  de	
  ligação	
  do	
  
sistema	
  complemento:	
  C1.	
  
C1	
  é	
  composto	
  por:	
  uma	
  C1q,	
  
duas	
  C1s	
  e	
  duas	
  C1r.	
  
Os	
  complexos	
  Ag-­‐Ac	
  se	
  ligam	
  ao	
  C1q.	
  O	
  complexo	
  C1qrs	
  cliva	
  C4	
  e	
  C2	
  
para	
  formar	
  a	
  C3	
  convertase	
  da	
  via	
  clássica,	
  C4b2b.	
  
	
  
Após	
   a	
   clivagem	
   de	
   C3,	
   a	
   C5	
   convertase	
   é	
   formada.	
   Os	
   fragmentos	
  
biologicamente	
  a;vos	
  C4a	
  e	
  C3a	
  são	
  gerados.	
  O	
  C3b,	
  sozinho,	
  exerce	
  
outras	
  ações	
  e	
  pode	
  também	
  con;nuar	
  a	
  a;vação	
  da	
  via	
  alterna;va.	
  
•  A	
  via	
  da	
  Lec;na	
  ligante	
  de	
  Manose	
  (MBL)	
  é	
  
similar	
  estruturalmente	
  ao	
  C1q,	
  sendo	
  a;vada	
  
pela	
  ligação	
  a	
  microorganismos.	
  
•  Assim	
  como	
  o	
  C1q,	
  forma	
  uma	
  estrutura	
  em	
  
forma	
  de	
  tulipa,	
  permi;ndo	
  a	
  ligação	
  de	
  duas	
  
serinas	
  proteases	
  às	
  hastes.	
  
–  Serinas	
  proteases	
  associadas	
  à	
  MBL	
  1	
  e	
  2	
  ou	
  MASP	
  1	
  e	
  
2).	
  
•  Assim	
  a;vam	
  as	
  MASPs	
  que	
  a;vam	
  C4.	
  
•  O	
  restante	
  da	
  via	
  é	
  igual	
  à	
  via	
  clássica.	
  
Reação	
  conanua	
  e	
  lenta.	
  
	
  
A	
  disponibilidade	
  de	
  C3	
  é	
  o	
  
requisito	
  essencial	
  para	
  a	
  
a;vação	
  da	
  via.	
  
	
  
•  C3	
  gera	
  C3b,	
  C3bB	
  e	
  C3bBb,	
  
que	
  por	
  sua	
  vez,	
  cliva	
  C3.	
  	
  
•  O	
  processo	
  é	
  acelerado	
  pela	
  
estabilização	
  de	
  enzimas	
  
a;vas	
  nas	
  paredes	
  das	
  
bactérias	
  ou	
  pela	
  produção	
  
de	
  C3b	
  pela	
  via	
  clássica.	
  
As	
  C5	
  convertases	
  geram	
  C5b	
  e	
  a	
  
molécula	
  pró-­‐inflamatória	
  C5a.	
  
O	
  C5b67	
  se	
  liga	
  à	
  membrana	
  da	
  
célula-­‐alvo	
  e,	
  com	
  a	
  adição	
  de	
  
C8	
  e	
  C9,	
  há	
  a	
  formação	
  do	
  
complexo	
  de	
  ataque	
  à	
  
membrana.	
  
Esta	
  via	
  comum	
  gera	
  a	
  C5a,	
  e	
  forma	
  a	
  
“molécula	
  assassina”	
  (complexo	
  de	
  
ataque	
  à	
  membrana	
  –	
  MAC)	
  que	
  
danifica	
  as	
  membranas.	
  
	
  
	
  
Mecanismos	
  de	
  controle	
  do	
  sistema	
  
complemento	
  
•  Via	
  clássica	
  
–  Inibidor	
  de	
  C1	
  (C1	
  esterase)	
  
–  Na	
  circulação,	
  há	
  o	
  fator	
  1	
  (que	
  degrada	
  C3b)	
  
–  E	
  o	
  fator	
  H	
  que	
  acelera	
  a	
  reação	
  do	
  fator	
  1	
  ligando-­‐se	
  
a	
  C3b.	
  
–  Fator	
  1	
  também	
  pode	
  degradar	
  C4b	
  
–  Proteína	
  S,	
  SP	
  40,40	
  e	
  a	
  carboxipep;dase	
  N	
  tambématuam	
  como	
  reguladoras.	
  
•  Via	
  comum	
  
–  CD59	
  (ou	
  protec;na)	
  
•  Evita	
  danos	
  ocasionais	
  à	
  membrana.	
  
Receptor	
   Ligante	
   Distribuição	
  celular	
   Função	
   Número	
  
CR-­‐1	
   C3b	
  e	
  C4b	
   Eritrócitos,	
  Granulócitos,	
  
monócitos	
  
	
  
Depurador	
  de	
  
complexos	
  
imunes.	
  
Aumento	
  da	
  
fagocitose.	
  
CD35	
  
CR-­‐2	
   C3d	
  e	
  iC3b	
   Linfócitos	
  B	
  
	
  
A;vação	
  de	
  LB.	
  
Receptor	
  para	
  
o	
  EBV.	
  
CD21	
  
CR-­‐3	
   iC3b	
  e	
  C3b	
   Monócitos,	
  granulócitos	
  
	
  
Adesão	
  celular.	
   CD11b/CD18	
  
CR-­‐4	
   iC3b	
  e	
  C3b	
  
	
  
Neutrófilos,	
  monócitos,	
  
células	
  dendrí;cas	
  
	
  
Aumento	
  da	
  
fagocitose.	
  
CD11c/CD18	
  
Receptor	
  de	
  C3a/C4a	
   C3a	
  e	
  C4a	
   Mastócitos,	
  Basófilos	
  
	
  
Desgranulação	
   Desconhecido	
  
Receptor	
  de	
  C5a	
   C5a,	
  C5a-­‐desarg	
   Mastócitos,	
  Basófilos,	
  
Neutrófilos	
  e	
  Células	
  
Endoteiais	
  
	
  
Desgranulação,	
  
Quimiotaxia,	
  
Aumento	
  da	
  
permeabilidade	
  
vascular.	
  
CD88	
  
Os	
  complexos	
  imunes	
  podem	
  
ser	
   transportados	
   ao	
   baço	
   e	
  
ao	
   jgado	
   a t r avés	
   dos	
  
eritrócitos	
   que	
   apresentam	
  
receptores	
   para	
   C3b	
   (CR-­‐1)	
  
para	
  depuração.	
  
Outros	
  fatores	
  de	
  Imunidade	
  Humoral	
  
•  Proteína	
  C-­‐rea;va	
  (C-­‐polissacarídeo	
  de	
  
Pneumococcus);	
  
–  Produzida	
  no	
  jgado	
  e	
  se	
  liga	
  diretamente	
  às	
  paredes	
  
das	
  bactérias,	
  a;vando	
  o	
  sistema	
  complemento	
  pela	
  
via	
  clássica.	
  
–  Seus	
  níveis	
  aumentam	
  de	
  10	
  a	
  100	
  vezes	
  nas	
  
primeiras	
  horas	
  após	
  o	
  início	
  do	
  processo	
  infeccioso/
inflamatório.	
  
–  Meia	
  vida	
  rela;vamente	
  curta	
  –	
  ú;l	
  no	
  
monitoramento	
  de	
  processos	
  infecciosos/
inflamatórios.	
  
Outros	
  fatores	
  de	
  Imunidade	
  Humoral	
  
•  Fibronec;na	
   é	
   uma	
  proteína	
   circulante	
   capaz	
  
de	
   se	
   ligar	
   a	
   bactérias,	
   principalmente	
  
estafilococos	
  e	
  estreptococos.	
  
– Por	
  se	
  ligar	
  também	
  a	
  macrófagos,	
  ela	
  favorece	
  a	
  
remoção	
  desses	
  microorganismos.	
  
– Sua	
  concentração	
  reduz	
  durante	
  a	
  infecção,	
  assim	
  
como	
  ocorre	
  com	
  a	
  PCR.	
  
– Usada	
   no	
   monitoramento	
   de	
   infecções,	
  
principalmente	
  em	
  bebês	
  prematuros.	
  
Outros	
  fatores	
  de	
  Imunidade	
  Humoral	
  
•  A	
   Lisozima	
   é	
   uma	
   enzima	
   bactericida	
  
secretada	
  na	
  saliva,	
  lágrimas,	
  e	
  outros	
  fluidos.	
  
– Encontrada	
  também	
  nos	
  neutrófilos.	
  
– Ela	
   cliva	
   os	
   proteoglicanos	
   das	
   paredes	
   celulares	
  
de	
   bactérias	
   em	
   um	
   ponto	
   preciso,	
   clivando	
   as	
  
ligações	
   entre	
   a	
  N-­‐ace;lglicosamina	
   e	
   o	
   ácido	
  N-­‐
ace;lmuramínico.	
  
RECRUTAMENTO	
  DE	
  LEUCÓCITOS	
  
PARA	
  OS	
  SÍTIOS	
  DE	
  INFECÇÃO	
  
•  TNF	
   e	
   IL1	
   induzem	
   as	
   células	
   endoteliais	
   das	
  
vênulas	
   pós-­‐capilares	
   a	
   expressar	
   tanto	
   a	
   E-­‐
selec;na	
   quanto	
   a	
   aumentar	
   a	
   expressão	
   de	
  
ICAM-­‐I	
   e	
   VCAM-­‐I,	
   ligantes	
   de	
   integrinas	
   de	
  
leucócitos;	
  
•  TNF	
   e	
   IL1	
   também	
   es;mulam	
   a	
   secreção	
   de	
  
quimiocinas	
   como	
   CXCL1	
   e	
   CCL2	
   por	
   diversas	
  
células,	
  que	
  se	
  liga	
  a	
  receptores	
  em	
  neutrófilos	
  e	
  
monócitos	
   respec;vamente,	
   elevando	
   a	
  
afinidade	
  das	
  integrinas;	
  
FAGOCITOSE	
  E	
  MORTE	
  DOS	
  
MICROORGANISMOS	
  POR	
  FAGÓCITOS	
  
Espécies	
  rea;vas	
  de	
  oxigênio	
  
•  Macrófagos	
  e	
  neutrófilos	
  a;vados	
  convertem	
  
o	
  oxigênio	
  molecular	
  em	
  espécies	
  rea;vas	
  de	
  
oxigênio	
  (ROS).	
  
– Agentes	
  oxida;vos	
  altamente	
  rea;vos	
  que	
  
destroem	
  microorganismos	
  (e	
  outras	
  células);	
  
Óxido	
  Nítrico	
  
•  Além	
  de	
  ROS,	
  os	
  macrófagos	
  produzem,	
  
espécies	
  rea;vas	
  de	
  nitrogênio,	
  
principalmente	
  o	
  óxido	
  nítrico;	
  
•  Destrói	
  microorganismos;	
  
•  Trabalha	
  juntamente	
  com	
  ROS.	
  
Enzimas	
  proteolí;cas	
  
•  Macrófagos	
  e	
  neutrófilos	
  produzem	
  enzimas	
  
proteolí;cas	
  nos	
  fagolisossomos	
  para	
  destruir	
  
os	
  patógenos	
  fagocitados;	
  
•  Entre	
  elas	
  temos	
  a	
  elastase	
  e	
  a	
  catepsina	
  G.	
  
Ação	
  biológica	
  dos	
  
Interferons	
  do	
  Tipo	
  I	
  
Es;mulação	
  da	
  imunidade	
  adapta;va	
  por	
  
respostas	
  imunes	
  inatas	
  
Células	
  Dendrí;cas	
  
Marcador	
   Imatura	
   Madura	
   Imatura	
   Madura	
  
1-­‐Marcadores	
  de	
  subgrupos	
  de	
  
células	
  dendrí;cas	
  
CD1c	
   +	
   ++	
   -­‐	
   -­‐	
  
CD123	
  (IL-­‐3R)	
   -­‐	
   -­‐	
   +	
   ++	
  
2-­‐Moléculas	
  das	
  DCs	
  importantes	
  
para	
  função	
  
Moléculas	
  envolvidas	
  na	
  
coes;mulação	
  de	
  LT	
  (CD80,	
  CD86)	
  
+	
   +++	
   +	
   +++	
  
Moléculas	
  do	
  MHC	
  de	
  classe	
  I	
  para	
  
apresentação	
  de	
  AG	
  para	
  CD8+.	
  
+	
   +++	
   +	
   +++	
  
Moléculas	
  do	
  MHC	
  de	
  classe	
  II	
  	
  para	
  
apresentação	
  de	
  AG	
  para	
  CD4+.	
  
+	
   +++	
   +	
   +++	
  
Percepção	
  de	
  patógenos	
  pelas	
  DCs	
  
•  Principal	
  função	
  das	
  DCs.	
  
•  Receptores	
  de	
  reconhecimento	
  de	
  padrões	
  (PRRs).	
  
•  Padrões	
  moleculares	
  associados	
  a	
  patógenos	
  (PAMPs).	
  
•  Toll-­‐like	
  (TLR).	
  
•  Com	
  o	
  sistema	
  PRR-­‐PAMPs	
  a	
  DC	
  não	
  consegue	
  
diferenciar	
  o	
  estafilococos	
  e	
  o	
  estreptococos,	
  mas	
  
reconhece	
  seu	
  perigo.	
  
Receptor	
  de	
  
Reconhecimento	
  de	
  
Padrões	
  (PRR)	
  
Padrão	
  molecular	
  
associado	
  a	
  
patógenos	
  (PAMPs)	
  
PAMP	
  presente	
  em:	
   PRR	
  presente	
  em:	
  
TLR2	
   Pep;deoglicano	
   Bactérias	
  Gram-­‐
posi;vas	
  
mDC	
  
TLR3	
   RNA	
  de	
  dupla	
  fita	
   Vírus	
   mDC	
  
TLR4	
   Lipopolissacarídeo	
   Bactérias	
  Gram-­‐
nega;vas	
  
mDC	
  
TLR5	
   Flagelina	
   Bactérias	
   mDC	
  
TLR7	
   RNA	
  de	
  fita	
  única	
   Vírus	
   pDC	
  
TLR9	
   DNA	
  de	
  fita	
  única	
   Vírus	
   pDC	
  
Consequência	
  da	
  a;vação	
  das	
  DCs	
  
•  Ligação	
  PAMP	
  +	
  PRR	
  a;va	
  a	
  DC.	
  
•  Função	
  da	
  DC	
  imatura:	
  
– Obter	
  amostras	
  do	
  microambiente	
  buscando	
  
patógenos	
  (dendritos).	
  
– Alta	
  capacidade	
  endocí;ca.	
  
mDC	
  imatura	
   mDC	
  madura	
  
Alta	
  capacidade	
  de	
  pinocitose	
   A	
  pinocitose	
  cessa	
  
Baixo	
  nível	
  de	
  expressão	
  de	
  moléculas	
  de	
  
a;vação	
  de	
  LT	
  
Aumenta	
  expressão	
  de	
  CD80,	
  CD86e	
  
moléculas	
  de	
  MHC.	
  
Baixo	
  nível	
  de	
  expressão	
  da	
  maquinaria	
  
necessária	
  para	
  apresentação	
  de	
  Ag	
  
Começa	
  a	
  processar	
  Ag	
  microbianos,	
  
apresentando	
  MHC.	
  
Geralmente	
  localizada	
  e	
  sedentária	
   Começa	
  a	
  migração	
  a;va	
  para	
  algum	
  
linfonodo	
  próximo	
  
Secreção	
  mínima	
  de	
  citocinas	
   Secreção	
  a;va	
  de	
  citocinas	
  disponíveis	
  para	
  
a	
  es;mulação	
  de	
  LT,	
  em	
  par;cular,	
  IL-­‐12.	
  
Mastócitos	
  
•  Estão	
  presentes	
  na	
  pele	
  e	
  no	
  epitélio	
  da	
  mucosa;	
  
•  Rapidamente	
  secretam	
  citocinas	
  inflamatórias	
  e	
  outros	
  
lipídios	
  em	
  resposta	
  a	
  infecções	
  e	
  outros	
  esamulos;	
  
•  Contém	
  grânulos	
  ciplasmá;cos	
  contendo	
  diversos	
  
mediadores	
  inflamatórios;	
  
–  Grânulos	
  possuem	
  aminas	
  vasoa;vas	
  (histamina)	
  que	
  
provocam	
  vasodilatação	
  e	
  aumento	
  da	
  permeabilidade	
  
capilar	
  e	
  enzimas	
  proteolí;cas	
  que	
  podem	
  matar	
  bactérias	
  
ou	
  ina;var	
  toxinas	
  microbianas.	
  
•  Induz	
  inflamação	
  aguda	
  e	
  pode	
  ser	
  a;vado	
  por	
  TLR	
  
também.