ORTO-FORMULAÇÃO DE ESTROGÊNIOS

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ORTO-FORMULAÇÃO DE ESTROGÊNIOS
SÍNTESE DO AGENTE ANTI-CÂNCER 2-METOXIESTRADIOL
Laboratório de Química Orgânica II
Prof.: Guilherme Rocha Pereira
Alunas: 
Ana Luiza Almeida Soares
Clara Sarmento Campara
Gabriela de Almeida Brito
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INTRODUÇÃO
 Estrogênios: Importante atividade biológica, nomenclatura genérica para hormônios femininos;
 2 – metóxiestradiol é um estrogênio bioativo muito importante para o combate do câncer;
 Problemas de síntese: baixo rendimento, formação de regioisômero;
Fig. 1. Exemplo de estrgênios bioativos
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INTRODUÇÃO
 Uma possível abordagem para a síntese do 2 – metóxiestradiol é através da orto-formulação do estradiol;
 Dessa primeira etapa são produzidos regioisômeros do aldeido salicílico dissubstituído;
 De acordo com os experimentos feitos, citados no artigo, o isômero 13a é o produto marjoritário;
Fig. 2: Orto-formulação de estrogênios; (2) sendo o estradiol, R1: OH e R2/R3: H
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INTRODUÇÃO
 Mecanismo proposto para a orto-formulação:
Etapa 1:
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INTRODUÇÃO
 Mecanismo proposto para a orto-formulação:
Etapa 2:
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INTRODUÇÃO
 Mecanismo proposto para a orto-formulação:
Etapa 2:
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INTRODUÇÃO
 Mecanismo proposto para a orto-formulação:
Etapa 3:
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INTRODUÇÃO
 Mecanismo proposto para a orto-formulação:
Etapa 4:
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INTRODUÇÃO
 A formação marjoritária do produto 13a sobre o 13b apresenta uma 
 proporção 13:1 (determiada pela análise LC/MS);
 A posição orto é mais favorecida do que a posição para;
 Depois de inúmeros testes, a orto-formulação mais apropriada 
 para a produção regiosseletiva do isômero orto foi usando cloreto 
 de magnésio, trietilamina (Et3N), (CH2O)n, THF sob aquecimento, 
 resultando em maior rendimento; 
 Método foi aplicado na síntese dos produtos 2, 4 – substituídos do salicilaldeído de estrona para saber se a metodologia poderia ser aplicada para orto-formulação de estrogênios;
 O método foi, então, aplicado para a orto-formulação do 2 – metóxiestradiol;
Fig. 3: Estrona; retirada de http://en.wikipedia.org/wiki/File:Estron.svg
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EXPERIMENTOS
 Hidrólise de ésteres (17 – formate esters)
 Na orto-formulação do estradiol com o seu estereoisômero foi observada menos de 10% de rendimento em ésteres provenientes do ácido fórmico;
 Esta mistura de ésteres foi inicialmente suspensa em metanol (33mb/mL) e 1 mL de LiOH (2 M) foi adicionado;
 Reação exotérmica, com a mistura tornando-se amarela, instantâneamente;
 Adição de HCl (1M) e posterior extração da mistura com acetato de etila (EtOAc);
 A fase orgânica foi lavada com salmora (brine) e realizou-se uma secagem com sulfato de magnésio (MgSO4);
 O procedimento mostrou que a hidrólise completa dos ésteres foi obtida, não alterando a proporção entre os regioisômeros;
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EXPERIMENTOS
 Hidrólise de ésteres (17 – formate esters)
 A mistura obtida (13a e 13b) da orto-formulação do estradiol foi dissolvida em THF (3 mL); 
 Adição de diisopropiletilamina (1mL; 6,4mmol) e clorometil metil éter (400μL; 5.3mmol);
 Aquecimento da mistura por 4 horas seguida de resfriamento à temperatura ambiente e adição de 10mL de água;
 A fase orgânica foi, então, extraída com Et2O (éter etílico) e lavada com HOAc aquoso (10%, 5mL) e solução aquosa de NaHCO3;
 Secagem com sulfato de magnésio;
 Purificação por cromatrografia obteve um semi-sólido amareladp (21a);
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EXPERIMENTOS
 Hidrólise de ésteres (17 – formate esters)
 Na solução de 21a foi adicionada ácido m-cloroperbenzóico em diclorometano junto de uma solução de fosfato dissódico e diclometano;
 O produto da reação foi misturado em temperatura embiente e, em seguida, extraído com éter etílico;
 As fases orgânicas foram lavadas com solução saturaca de bicarbonato de sódio e salmora;
 Secagem com sulfato de magnésio, evaporação obtendo um óleo amarelo que foi dissolvido em metanol;
 Adição de NaOH (3mL) e mistura em temperatura ambiente por 2h;
 Neutralização da mistura 1:1 bicarbonato de sódio e acido acético;
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EXPERIMENTOS
 Hidrólise de ésteres (17 – formate esters)
 Remoção de ethanol à redução de pressão;
 Resíduo foi adicionado a uma mistura de acetato de atila e água;
 Extração da fase aquosa e purificação do produto por cromatografioa em silica gel;
 O produto foi misturado em DMF contendo carbonato de potássio por 10 min;
 Adição de iodometano e posterior adição de iodeto de tetrabutilamonio; 
 Mistura por 5h e adição de mais iodometano, apos 20h a mistura foi colocada em salmora e água;
 Secamento por sulfato de magnésio e posterior evaporação;
 Purificação por cromatografio flash seguida de recristalização (metanol) formando sólido incolor;
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EXPERIMENTOS
 Hidrólise de ésteres (17 – formate esters)
 Sólido obtido foi dissolvido em THF, adicinou-se HCl e misturou por 5h;
 A mistura foi colocada na salmora e o produto removido por acetato de metila, posteriormente lavado com solução saturada de bicarbonato de sódio e salmora;
 Secamento com sulfato de magnésio e evaporação;
 Purificação e recristalização originou um sólido incolor;
 Produto final obtido pela orto-formulação: 2 – metóxiestradiol;