aulas 08 e 09 - hematologia - coagulopatias hereditárias e adquiridas

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Hematologia 
 
Prof. Giovanny Rebouças Pinto 
 
Coagulopatias hereditárias e adquiridas 
 
Considerações gerais 
Coagulopatias Hereditárias 
Hemofilias 
Doença de von Willebrand 
Outras coagulopatias hereditárias 
Coagulopatias Adquiridas 
Defeitos na síntese de fatores coagulantes 
Coagulação intravascular disseminada 
Doenças hepáticas 
Inibidores adquiridos da coagulação 
 
 
Considerações gerais 
 
As doenças hemorrágicas provocadas por alteração no 
mecanismo da coagulação podem ser classificadas, de um 
modo geral, em hereditárias e adquiridas. 
 
As coagulopatias hereditárias são resultados de mutações 
nos genes que codificam os fatores da coagulação, que 
transmitidos entre as gerações. 
 
As coagulopatias adquiridas surgem em indivíduos 
normais, sem história prévia de sangramento e em geral 
são secundárias a uma grave doença de base. 
 
 
COAGULOPATIAS HEREDITÁRIAS 
 
Entre as coagulopatias hereditárias destacam-se: as 
hemofilias e a doença de von Willebrand. 
 
Hemofilias 
 
A hemofilia A (hemofilia clássica) e a hemofilia B (doença 
de Christmas) são doenças hemorrágicas hereditárias, 
decorrentes de deficiências quantitativas dos fatores VIII e 
IX, respectivamente. 
 
A hemofilia A corresponde a 80% dos casos e ocorre em 
cerca de 1:10.000 homens. A hemofilia B apresenta uma 
incidência 3-4 vezes menor que a hemofilia A. Estas 
frequências são descritas como não tendo diferenças 
étnicas, porém são raros os casos de hemofilias entre os 
chineses e incomuns nos africanos. 
 
Genética das hemofilias 
 
As hemofilias A e B são exemplos clássicos de 
doenças recessivas ligadas ao cromossomo X, pois os 
genes dos fatores de coagulação VIII e IX estão 
localizados no braço longo do cromossomo X. 
 
O gene do fator VIII localiza-se em Xq28, contém 26 éxons 
e codifica uma proteína de 2.332 aminoácidos. Enquanto 
que, o gene do fator IX localiza-se em Xq26, contém 8 
éxons e codifica uma proteína de 415 aminoácidos. 
 
Nos indivíduos do sexo masculino que não possuam o 
alelo normal, a deficiência manifesta-se clinicamente. O 
indivíduo afetado não irá transmitir a doença aos filhos 
(cromossomo Y normal). Contudo, todas as suas filhas 
serão portadoras de um alelo alterado (mulheres 
portadoras de hemofilia), uma vez que herdam o 
cromossomo X paterno. A maioria destas mulheres 
será clinicamente normal, devido à presença do alelo 
normal materno. A mulher portadora irá transmitir a 
doença para 50% dos seus filhos e o estado de 
portadora para 50% de suas filhas. 
 
Para a ocorrência de mulheres hemofílicas, existem as 
seguintes possibilidades: (1) “hiperlyonização” em 
mulheres heterozigotas, onde a “lyonização” (inativação 
aleatória de um dos cromossomos que ocorre nas células 
somáticas numa fase muito precoce da embriogênese) é 
extrema, resultando na inativação do alelo normal na 
maioria das células e, consequentemente, em valores 
extremamente baixos do fator VIII e IX coagulantes; (2) 
resultado da união de um hemofílico com uma mulher 
portadora, o que é um evento pouco frequente; (3) 
presença de um alelo anormal hemofílico em uma mulher 
com somente um cromossomo X, como no mosaicismo 
para a síndrome de Turner (genótipo XX/X). 
 
Sabe-se que em pelo menos 1/3 dos hemofílicos não se 
encontram evidências ou história de sangramento anormal 
em outros membros da família. Em outros casos, mortes 
neonatais ou a passagem do alelo com mutação através 
de uma sucessão de mulheres portadoras podem explicar 
a história familiar negativa. Assim, a historia familiar 
negativa é de pouco valor para fins de exclusão da 
possibilidade de hemofilia num determinado indivíduo. 
 
Os estudos dos genes das hemofilias por métodos 
moleculares detalhados têm demonstrado uma grande 
variabilidade nos tipos de mutações encontradas: 
deleções, inserções, inversão de sequência e mutações de 
ponto. Todas estas mutações estão depositadas em 
bancos de dados públicos, atualizados periodicamente. 
 
Defeitos moleculares na hemofilia A 
 
Estima-se que aproximadamente 1/3 dos casos de 
hemofilia A decorram de mutação nova (não presente no 
cromossomo X da mãe do paciente). Esta elevada 
frequência de mutações novas estaria ligada 
principalmente a 3 fatores: (1) em decorrência do grande 
Coagulopatias hereditárias e adquiridas 
 
 
2 
tamanho do gene do fator VIII, (2) da presença de ilhas 
CpG que facilitam a ocorrência de substituições do tipo 
C�T e G�A, e (3) da organização peculiar do gene do 
fator VIII, que contém cópias de um outro gene (gene A) 
no seu interior e na sua proximidade, o que facilita a 
ocorrência de inversões. 
 
As ilhas de CpG são comuns no gene do fator VIII e são 
consideradas pontos preferenciais (hot spots) para a 
ocorrência de mutações. Os dinucleotídeos CpG sofrem 
metilação seguida de desaminação, originando as 
mutações de substituições mencionadas acima. 
 
O íntron 22 do gene do fator VIII contém 32 kb de 
comprimento e em 40% dos casos de hemofilia A grave 
apresenta-se invertido. Esta inversão decorre de 
recombinação homóloga entre a região contendo o gene A 
no íntron 22 e uma de suas cópias localizadas a mais de 
400 kb a 5' do gene do fator VIII. 
 
Defeitos moleculares na hemofilia B 
 
Em sua maioria as mutações associadas à hemofilia B são 
pequenos defeitos, e de fato em apenas 5% dos casos são 
observadas alterações genéticas grosseiras. Mutações em 
dinucleotídeos CpG são frequentes no gene do fator IX e 
correspondem a cerca de 25% dos casos de hemofilia B. 
 
Um tipo incomum de hemofilia B é caracterizado por 
aumento dos níveis de fator IX e atenuação do quadro 
hemorrágico durante a puberdade. Este quadro, conhecido 
como hemofilia B Leiden, é associado a mutações na 
região promotora a 5’ do gene, as quais interferem com a 
ligação de fatores de transcrição à região promotora. Os 
mecanismos pelos quais ocorre o aumento dos níveis de 
fator IX na puberdade não são bem conhecidos, mas os 
dados disponíveis apontam para um efeito de andrógenos 
afetando a transcrição do gene do fator IX. 
 
Diversos polimorfismos dentro ou próximo dos genes dos 
fatores VIII e IX foram descritos, apresentam significativa 
diversidade étnica e representam ferramentas úteis na 
detecção de portadoras de hemofilia. 
 
Detecção de mulheres portadoras 
 
Em cada família com hemofilia podem existir várias 
mulheres com risco de serem portadoras do alelo anormal 
e, portanto, com risco de conceberem filhos hemofílicos. O 
diagnóstico preciso do estado de portadora nestas 
mulheres é um aspecto importante do aconselhamento 
genético das famílias. 
 
A detecção de mulheres portadoras envolve a obtenção do 
heredograma (mulher, filha de hemofílico com certeza será 
portadora, p. ex.), por estudos de coagulação (para se 
medir a atividade dos fatores VIII e IX) e estudos de 
genética molecular (para se seguir a segregação do gene 
através das famílias afetadas e a pesquisa direta de 
mutação específica). A pesquisa direta (técnica 
dispendiosa e demorada) de uma mutação específica 
permite a determinação de portadoras em quase todas as 
famílias, independentemente da presença ou não de 
história familiar da doença. 
 
Achados laboratoriais 
 
Como os fatores VIII e IX fazem parte do mecanismo 
“intrínseco” da coagulação, o teste que avalia esta via 
(tempo de tromboplástina parcial ativada – TTPA) está 
alterado, havendo normalidade da contagem plaquetária, 
do tempo de sangramente (TS) e do tempo de protrombina 
(TP). Contudo, a intensidade do prolongamento do TTPA 
irá depender da gravidade da hemofilia. As dosagens dos 
favores VIII e IX são indispensáveis para o diagnóstico 
diferencial das hemofilias A e B. 
 
Manifestações clínicas 
 
Como as hemofilias apresentam manifestaçõeshemorrágicas semelhantes, não é possível distinguir a 
hemofilia A da hemofilia B somente com base em critérios 
clínicos. A frequência e a gravidade do quadro 
hemorrágico estão, geralmente, relacionadas com as 
concentrações plasmáticas do fator deficiente, de modo 
que a gravidade da doença é diretamente proporcional ao 
grau de deficiência do fator. 
 
As hemofilias são classificadas como: grave (atividade 
plasmática residual de fator VIII ou IX inferior a 1%); 
moderada (atividade residual entre 1-5%); leve (níveis 
plasmáticos entre 5-40%). 
 
Na hemofilia grave, os pacientes apresentam 
manifestações hemorrágicas de repetição (2-4/mês) e 
hemartroses graves, que, quando não tratadas 
adequadamente, evoluem para artropatias crônicas e 
incapacitantes. Estes pacientes estão sujeitos a 
hemorragias graves, que podem comprometer órgãos 
vitais (cérebro, p. ex.). As manifestações hemorrágicas são 
intermitentes e alguns pacientes podem não apresentar 
sangramentos por semanas ou meses. 
 
Na hemofilia moderada, os hematomas e hemartroses 
nem sempre estão associados a traumatismos evidentes. 
Embora as hemartroses não sejam tão intensas quanto na 
hemofilia grave, se não tratadas adequadamente poderão 
evoluir com instabilidade articular, resultando em 
sangramentos importantes e frequentes. Deste modo, a 
doença se expressa de maneira mais grave do que 
poderia indicar o nível plasmático do fator deficiente. 
 
Na hemofilia leve, os sangramentos somente ocorrem 
após traumas ou cirurgias, porém podem apresentar 
hemartroses espontâneas, especialmente em articulações 
onde previamente ocorreu hemorragia pós-traumática não 
tratada corretamente. Muitas vezes, essa forma de 
hemofilia é diagnosticada somente na idade adulta. 
 
Tratamento 
 
O maior objetivo do tratamento das hemofilias é a 
prevenção das hemartroses, uma vez que a artropatia 
crônica hemofílica é a maior causa de morbidade nesses 
pacientes. 
 
A reposição com concentrados de fator da coagulação é o 
componente mais importante do tratamento do hemofílico, 
embora o emprego do DDAVP possa tornar 
completamente desnecessária esta modalidade 
terapêutica, nos pacientes com hemofilia A leve ou 
moderada. 
 
O DDAVP (1-Desamino-8-D-Arginina Vasopressina = 
Desmopressina) é uma droga sintética que produz um 
aumento transitório do fator VIII e do FvW em pessoas 
normais, em alguns indivíduos com hemofilia A leve ou 
moderada, e em alguns pacientes com DvW. 
 
 
 
Coagulopatias hereditárias e adquiridas 
 
 
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Doença de von Willebrand 
 
A doença de von Willebrand (DvW) é uma doença 
hemorrágica hereditária, causada por uma alteração 
quantitativa ou qualitativa do FvW, por consequência de 
uma mutação no gene do FvW. O gene do FvW, localizado 
no braço curto do cromossomo 12 (12p12), é composto 
por 52 éxons e codifica um precursor com 2.813 
aminoácidos. 
 
O FvW é uma glicoproteína que se apresenta como 
multímeros de diversos pesos moleculares. Este fator, 
sintetizado por células endoteliais e megacariócitos, possui 
2 funções: (1) é o responsável pela adesividade 
plaquetária ao subendotélio, em sítios de lesão vascular; e 
(2) forma um complexo com o fator VIII, funcionando como 
sua proteína de transporte e impedindo que este seja 
rapidamente degradado da circulação por proteases. 
 
A DvW é considerada a forma mais comum de doença 
hemorrágica hereditária, pois é herdada quase sempre 
com padrão autossômico dominante, ou seja, a história 
familiar geralmente é positiva e ambos os sexos são 
acometidos. Sua prevalência é estima entre 1-3%, mas 
somente 10% apresentam doença sintomática. 
 
A DvW afeta basicamente o componente primário da 
hemostasia, pelo prejuízo à adesão plaquetária. Na 
maioria das vezes é do tipo brando, manifestando-se 
apenas pelo aumento da hemorragia imediatamente após 
procedimentos invasivos, como a extração dentária. A 
diminuição do fator VIII ocorre pelo aumento da sua 
degradação enzimática, mas não a ponto de causar 
hemorragia por distúrbio da hemostasia secundária. 
 
Existem 3 tipos da DvW, sendo os tipos 1 e 2 os mais 
comuns. Na DvW tipo 1, responsável por 80% dos casos, 
há uma redução leve ou moderada nos níveis plasmáticos 
do FvW (50% de atividade). Na DvW tipo 2, os níveis 
plasmáticos são normais, porém, há um defeito qualitativo 
do fvW ou no tamanho dos multímeros. Pode ser dividida 
em tipo 2A, que apresenta deficiência dos multímeros de 
pesos moleculares alto e intermediário; e tipo 2B, onde 
somente os multímeros de alto peso encontram-se 
deficientes, simplesmente por terem uma adesão 
exagerada às plaquetas. O resultado é a formação de 
agregados plaquetários que são rapidamente degradados 
no plasma. Neste caso, pode haver também 
trombocitopenia. A DvW tipo 3 é raríssima. Nesta situação 
temos ausência quase total do FvW, com atividade do 
favor VIII muito baixa no sangue. É o único tipo de herança 
autossômica e que se manifesta com hemorragia grave 
(semelhante à hemofilia). 
 
Nos exames laboratoriais o TS (indicador da hemostasia 
primária) encontra-se prolongado. O TTPA, por refletir os 
níveis plasmáticos do fator VIII coagulante, poderá ser 
normal ou ter prolongamento de intensidade variável. A 
contagem de plaquetas é, em geral, normal, mas pode 
haver trombocitopenia leve nos pacientes com tipo 2B. 
 
O tratamento dos pacientes com DvW tem a finalidade de 
corrigir os 2 defeitos hemostáticos presentes nesta 
doença: (1) os baixos níveis plasmáticos do fator VIII 
coagulante e (2) o TS prolongado. Essas alterações 
hemostáticas podem ser compensadas através do uso de 
agentes farmacológicos, que estimulam a liberação 
endógena do fator VIII coagulante e do FvW (DDAVP, p. 
ex.), ou com o tratamento transfusional de substituição 
exógena, realizado com a administração de concentrados 
contendo os fatores deficientes. 
Outras coagulopatias hereditárias 
 
Coagulopatias hereditárias causadas por mutações em 
genes que codificam os outros fatores da coagulação (I, II, 
V, VII, X, XI, XII, XIII) foram descritas. No entanto, estas 
coagulopatias são muito raras (por apresentarem padrão 
de transmissão autossômico recessivo) comparadas com 
as hemofilias e a DvW. 
 
 
COAGULOPATIAS ADQUIRIDAS 
 
As coagulopatias adquiridas podem se manifestar por: (1) 
defeitos na síntese de fatores coagulantes, (2) coagulação 
intravascular disseminada (CIVD), (3) doenças do fígado e 
(4) inibidores adquiridos da coagulação. 
 
Defeitos na síntese de fatores coagulantes 
 
Alteração no metabolismo da vitamina K 
 
A vitamina K existe naturalmente nos vegetais verdes, 
frutas e também é sintetizada no intestino por bactérias. A 
necessidade diária de vitamina K é pequena (1 mg/kg), 
sendo metade sintetizada no intestino por bactérias e 
metade é fornecida pela dieta. A vitamina K é lipossolúvel 
e sua absorção intestinal depende da presença da bile. 
 
A vitamina K atua no fígado promovendo a carboxilação de 
resíduos de ácido glutâmico na porção N-terminal dos 
fatores II, VII, IX e X, o que os torna capazes de se ligar ao 
cálcio. Quando a vitamina K é deficiente, formam-se 
precursores inativos desses fatores, que se acumulam no 
plasma. Por esse motivo, os fatores II, VII, IX e X são ditos 
vitamina K-dependentes. 
 
A vitamina K também é necessária para a carboxilação da 
proteína C, a qual inibe as formas ativas dos fatores V e 
VIII da coagulação. Assim, a falta de vitamina K funciona 
como pró-coagulante, deprimindo a ativação da proteína C 
e como anticoagulante, deprimindo a síntese dos fatores II, 
VII, IX e X. 
 
As causas de deficiência de vitamina K são: deficiência 
alimentar, má absorção, ingestão de drogas que inibem 
sua capacidade de carboxilação e hepatopatias. 
 
Síndrome de má absorção 
 
A síndrome de má absorçãointestinal na criança ou adulto 
pode levar à deficiência de vitamina K e, como 
consequência, a uma doença hemorrágica com sintomas 
como equimoses, hematomas, epistaxe, gengivorragia e 
hemorragia gastrintestinal. 
 
A síndrome de má absorção é encontrada em casos de 
diarréia crônica, doença celíaca, terapias prolongadas com 
antibióticos, colite ulcerativa, fibrose cística, grandes 
ressecções ou fístulas intestinais e icterícia obstrutiva. 
 
Nos exames laboratoriais o TP e o TTPA encontram-se 
alongados, enquanto que o TT, o fibrinogênio e a 
contagem de plaquetas encontram-se normais. 
 
O tratamento é feito com vitamina K, pela via parenteral, 
até a normalização do quadro clínico e testes laboratoriais. 
Nos casos de grandes hemorragias deve-se recorrer à 
transfusão de plasma fresco congelado. 
 
 
 
Coagulopatias hereditárias e adquiridas 
 
 
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Doença hemorrágica do recém-nascido 
 
Aparece na 1º semana de vida, devida à imaturidade do 
fígado na formação dos fatores vitamina K-dependentes, 
associada a um baixo teor de vitamina K no leite materno e 
à falta de sua síntese no intestino, ainda não colonizado 
por bactérias. O sangramento pode ocorrer pelo cordão 
umbilical, tubo gastrintestinal e pela pele. 
 
A doença pode aparecer após o 1º mês, ocorrendo 
deficiência de vitamina K por diarréia crônica, síndrome de 
má absorção e atresia das vias biliares. 
 
Nos exames laboratoriais o TP e a TTPA encontram-se 
alongados. No entanto, o TT, o fibrinogênio e a contagem 
de plaquetas são normais, permitindo o diagnóstico 
diferencial com a CIVD. 
 
O tratamento pode ser profilático, administrando-se 1 mg 
de vitamina K por via oral, a todo recém-nascido. Nos 
casos de diarréia, síndrome de má absorção e atresia de 
vias biliares, deve-se usar a via parenteral. Nos casos de 
sangramento grave, deve-se fazer transfusão de plasma 
fresco. 
 
 
Coagulação intravascular disseminada 
 
A CIVD é uma síndrome clínica caracterizada pela 
ativação intravascular dos processos da coagulação, pela 
liberação ou exposição do FT na corrente sanguínea. 
Como resultado, ocorre a produção exacerbada de 
trombina. A trombina age sobre o fibrinogênio 
transformando-o em fibrina, que é depositada nos 
pequenos vasos. O depósito de fibrina na microcirculação 
acarreta lesão isquêmica de diversos tecidos e órgãos, 
contribuindo para a instalação de insuficiência múltipla de 
órgãos. Além disso, existe a ativação e o consumo 
excessivos de plaquetas e fatores da coagulação, o que 
resulta em quadros hemorrágicos graves. 
 
A CIVD é sempre o ponto final de processos 
desencadeados por diferentes doenças de base. As 
causas mais comuns são: sepse bacteriana 
(miningococos, pseudomonas, p. ex.) e politraumas, 
seguidos por neoplasias (adenocarcinoma mucinoso, LMA 
promielocítica – M3), doenças obstétricas (descolamento 
prematuro de placenta e embolia de líquido amniótico) e 
grandes queimaduras. 
 
Nos exames laboratoriais o TP, TTPA e TT são todos 
alongados, evidenciando a deficiência dos fatores da 
coagulação. Além disso, ocorre uma diminuição na 
contagem de plaquetas e principalmente do fibrinogênio 
(fator I) e aumento dos PDF. Embora não seja sempre 
evidente, pode ser observada a presença de esquizócitos 
no sangue periférico. 
 
O prognóstico da CIVD não é bom, visto que reflete uma 
doença de base geralmente muito grave. Estima-se uma 
mortalidade entre 40-80% em casos de sepse, politrauma 
e grandes queimaduras. A eliminação da doença de base 
é o componente mais importante do tratamento, e a 
viabilidade ou não do controle da doença de base irá 
determinar a evolução do paciente afetado por CIVD. 
 
 
Doenças hepáticas 
 
As células hepáticas sintetizam todos os fatores da 
coagulação (exceto o fator VIII, sintetizado pelas células 
endoteliais), assim como anticoagulantes endógenos, 
como a antitrombina, proteína C e proteína S. O fígado é 
também o local de depuração dos fatores ativados durante 
a coagulação, pela função do seu sistema retículo-
endoteliaI. 
 
Na deficiência de vitamina K por má absorção ocorre a 
diminuição dos fatores vitamina K-dependentes (fatores II, 
VII, IX e X), porém na lesão aguda ou subaguda da célula 
hepática ocorre a falta da síntese dos fatores I, II, V, VII, 
IX, X, XI, XIII e antitrombina. A trombina, por sua vez, agirá 
intensamente sobre o fibrinogênio transformando-o em 
fibrina (que poderá ser depositada na microcirculação), por 
este motivo o fibrinogênio encontra-se diminuído. Os 
produtos de degradação da fibrina (PDF) encontram-se 
aumentos, pela atividade aumentada do sistema 
fibrinolítico sobre a fibrina. Além disso, pode ser observada 
uma diminuição na contagem de plaquetas, resultado de 
sequestro esplênico. Em resumo, as hepatopatias graves 
predispõe à uma CIVD. 
 
No laboratório as alterações da hemostasia nas lesões 
hepáticas são avaliadas com dosagens dos fatores II, VII, 
IX, X e V, que, quando diminuídos, indicam lesão séria. Os 
fatores VIII e fvW são normais. O tempo de trombina (TT) 
alongado indica uma baixa do fibrinogênio. 
 
O tratamento hemorrágico das hepatopatias não é simples. 
A administração de vitamina K só é indicada quando há 
associação com quadro de má absorção de vitamina K. 
Nestes casos, com a administração da vitamina K 
parenteral pode-se corrigir apenas os fatores II, VII, IX e X. 
Nos casos mais graves, a reposição dos fatores com 
plasma fresco (que contém antitrombina) ou 
crioprecipitado (fonte de fibrinogênio) ou concentrado dos 
fatores II, VII, IX e X deve ser cuidadosa, pois corre o risco 
de favorecer uma CIVD. A transfusão de plaquetas pode 
ser indicada quando o número é inferior a 30.000/mm3. 
 
 
Inibidores adquiridos da coagulação 
 
Os inibidores adquiridos são substâncias do tipo auto-
anticorpos que reagem contra fatores específicos da 
coagulação e se comportam como anticoagulantes. Estes 
auto-anticorpos são observados em pacientes acometidos 
por doenças auto-imunes (lúpus eritematoso sistêmico, p. 
ex.) e hemofilias. 
 
Quando o anticoagulante é dirigido contra um determinado 
fator, inativando-o, pode haver um quadro clínico 
hemorrágico. Já foram observados anticoagulantes dos 
fatores VIII, IX, XIII, V, XI e XII. 
 
 
Bibliografia 
 
• Hoffbrand AV, Pettit JE, Moss PAH. Fundamentos em 
hematologia. Artmed. 2004. 
• Lorenzi TF. Atlas de Hematologia, Clínica 
Hematológica Ilustrada. Guanabara Koogan. 2006. 
• Zago MA, Falcão RP, Pasquini R. Hematologia: 
Fundamentos e Prática. Atheneu. 2004.