Farmacologia Geral - Aula 03 (Farmacodinâmica)

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Aula 03
FARMACODINÂMICA
Ligação do fármaco com o receptor, como que o fármaco age. O álcool desnatura proteína, e desnaturar não é uma coisa específica, pois frio, alteração de pH, calor desnatura proteína. A metodologia de ação do álcool é altamente inespecífica. A ação do antisséptico inespecífico vai depender muito da concentração, da quantidade, o tempo de permanência, e o fato de ter matéria orgânica na mão, por exemplo, vai diminuir a eficácia também do álcool. Então o medicamento inespecífico ainda tem esta questão, às vezes acerta na concentração, no volume e erra no tempo de permanência. O álcool deve ficar em contato uns 2 minutos para ter uma boa eficácia. Uma coisa é incidir um antisséptico sobre um local infectado, outra coisa é lavar a mão (pois não necessariamente vai ter um patógeno) ou limpar uma ferida que não está infeccionada. Ex.: anestesia inalatória – age no encéfalo, mas ainda não se descobriu o receptor. Tem a contra partida que é a utilização de medicamentos cada vez mais específicos, isso é para ter fármacos que agem melhor na sua função. Quanto mais específico o medicamento mais caro, porque vai ter o efeito que deseja e menores efeitos colaterais, porque é um medicamente altamente eficaz e para isso tem um custo muito grande. Às vezes vai fazer uma desinfecção e vai economizar na concentração, a efetividade e aí não vai adiantar nada fazer essa desinfecção. 
MECANISMO INESPECÍFICO
-Alterações nas propriedades físico-químicas das junções celulares.
Ex.: anestésicos inalatórios (acúmulos nas membranas neuronais e desinfetantes).
MEDICAMENTO ESPECÍFICO
-Ação biológica depende da sua estrutura química → substância + receptor;
-Pequenas variações na estrutura = grandes variações na resposta biológica.
Existe a possibilidade de mais de um fármaco disputar o mesmo receptor, se eles tiverem o mesmo nível de afinidade o que tiver mais massa vai ocupar o receptor. A ligação mesmo quando fala que ela é irreversível, não existe nada irreversível para sempre na farmacologia, o termo mais correto é falar ligação estável, e uma ligação química bastante forte é chamada de ligação covalente, então quando tem esse tipo de ligação o tempo de permanência do fármaco é maior e isso é chamado de irreversível, mas na verdade não é irreversível o efeito do fármaco é maior. O antídoto do fármaco A ocupa o mesmo receptor do fármaco A, então se dar esse fármaco e depois o antígeno, o efeito do fármaco vai passando. Antagonismo tem que saber o tempo de permanência deste e o Agonista, porque se o tempo de antagonista for pouco ele ocupa o receptor depois sai e o agonista volta a agir. Exemplo: dar um opióide (morfina) para o cachorro (este estava sentindo dor, pois tinha uma fratura de membro torácico), e aí o cachorro começa a ter uma respiração lenta (bradipneia) e parece não sentir dor, então tem analgesia, o animal estava urinando, comendo normal. Só que uma frequência respiratória muito baixa, naloxona é um antagonista opióide e aí é aplicado no animal, este volta a respirar novamente, e começa a ficar mais prostrado, com dificuldade de deitar sobre o local da ferida, então ele voltou a sentir dor, então foi retirada a analgesia. Tem a possibilidade de usar uma subdose de naloxona para tentar titular a desocupação de alguns receptores, ligados a depressão respiratória, aí tira o animal da depressão respiratória, ele não tira a analgesia completa. 
Uma atividade agonista é a favor a alguma coisa – o agonista se liga ao receptor e desencadeia uma reação ocorrendo então um evento biológico (resposta). Se chega o antagonista tira o agonista e ocupa o receptor, o antagonista deslocou por massa o agonista, ocupando o receptor e evitou que o agonista agisse, vai ter o efeito decorrente da ausência do agonista. Agonista interage com receptor e desenvolve uma atividade intrínseca, e o antagonista interage como receptor e não desenvolve atividade intrínseca. Clinicamente tem o efeito da atividade intrínseca do agonista. Isso tudo depende da massa do agonista e antagonista, existe competitividade. 
OBS: priapismo: exposição do pênis em ereção, se tem uma exposição do pênis flácida ou relaxada não é priapismo, isso é um prolapso de pênis. 
RECEPTORES
-Ação dos medicamentos;
-Enzimas, moléculas transportadoras, canis iônicos, receptores de neurotransmissor e ácidos nucléicos.
-Ex.: neostigmine inibe a Acetilcolinesterase; aspirina inibe a Cox. Neostignimine é um fármaco e acetilcolinesterase (AchE) é uma enzima que degrada a acetilcolina. Este fármaco inibe esta enzima e aí os níveis de acetilcolina aumenta, pois para a degradação de acetilcolina. O animal pode ter miose, aumentando a salivação, bradicardia, mas o neostigmine é usado na clínica de equinos para aumentar a motilidade, este fármaco é um parassimpático de ação indireta, porque não é uma molécula de acetilcolina, mas impede a degradação deste acetilcolina. Neostigmine inibe a atividade da acetilclolinesterase, então os níveis de acetilcolina no organismo aumentam. Tem as mesmas ações de um parassimpático de ação direta. 
Quando dá um parassimpático de ação indireta vai aumentar os níveis de acetilcolina, a acetilcolina age em receptor colinérgico. Então tem vários receptores do tipo M (muscarínico), nicotínico, ela age nestes receptores. Na placa motora quem despolariza a junção neuromuscular é a acetilcolina, e placa motora é musculatura estriada, só que o efeito do parassimpático teoricamente é vegetativo, ou seja, é musculatura lisa (involuntária), só que se deu um parassimpático que aumenta os níveis de acetil colina, a acetil colina não é só de musculatura lisa ela age na placa motora por isso que tem o espasmo. O espasmo não é efeito de musculatura lisa, e sim estriada, mas acetil colina também age na placa motora que não é musculatura lisa e sim estriada. Aí o animal está com espasmo e precisa tratar ele por intoxicação e aí dar atropina que é anti-muscarínico. Na musculatura lisa tem receptor muscarínico, então todo efeito na musculatura lisa cessa e o efeito na placa motora continua, então não consegue abolir os efeitos de espasmo muscular com atropina. Se der um neostigmine ele vai dar o mesmo efeito do chumbinho, aí não tem como dizer se é chumbinho ou neostigine, só pode dizer que tem um efeito colinérgico, todos aumentam os níveis de acetil colina, então o animal aparece com os mesmos sinais clínicos, ai tem que dá o sulfato de atropina e ai se tira o efeito muscariníco. A tropina não age na placa motora porque o receptor é nicotinico.
Quando o animal está muito intoxicado as vezes ver o animal relaxado, porque despolarizou muito e começou a perder a capacidade de repolarizar então não era para ver o animal relaxado, mas as vezes ver ele relaxado e aí significa que ele está muito mal, porque ele tem tanta acetil colina que acontece a saturação do receptor nicotínico, só que isso não é comum de se observar. A acetil colina age de forma inespecífica, aonde ela poder despolarizar ela vai despolarizar. 
O amitraz é intoxicação por alfa 2, a amitraz da uma intoxicação parecida com xilazina e para a xilazina tem o antídoto ioimbina. O animal intoxicado por amitraz pode babar, não é porque o animal esta babando que se tem que fazer sulfato de atropina tem que observar o contexto, porque sempre a motilidade aumenta com organofosforado e com o amitraz a motilidade sempre vai esta baixa, por isso tem que examinar o animal. Se faz atropina no cavalo se condena ele porque se o cavalo tem uma chance de escapar já era, porque a motilidade do cavalo vai a zero, então quando o animal esta babando na fase inicial tem que dá ioimbina, porque a ioimbina reverte os efeitos do amitraz. Amitraz é uma linha de conduta terapêutica, organo fosforato é outra. Um animal bem intoxicado por amitraz não salva ele com atropina, só se salva ele com ioimbina. Se der neostigmine para o animal aumenta a motilidade mas a frequência cardíaca abaixa. Se der adrenalina esta aumenta a frequência cardíaca porem diminui a motilidade.
Receptoresligados a proteína G
A maioria dos fármacos tem uma grande interação com o receptor ligado a proteína G.
A primeira família é a Gs (é uma G estimulatória) – ela desencadeia um evento biológico, vai ter uma atividade intrínseca. Quando fala do agonista está falando do fármaco, ele se liga a um receptor de membrana e vai interferir, então ocorreu o acoplamento do agonista como receptor, este receptor de proteína G tem uma proteína trimérica que é móvel, não fica necessariamente ligada ao receptor, trimérica porque ela tem a porção alfa, beta e gama. Quando ocorre este acoplamento há o deslocamento desta proteína que se liga ao receptor, esse acoplamento não precisa de muita energia, a energia usada é GDP, só que a partir deste momento após o acoplamento, junção da proteína que estava livre (quem grudou na proteína efetivamente do receptor foi a porção beta e gama). A porção beta e gama encosta no receptor e isso não requer tanta energia, mas depois que ela interage com o receptor desloca a porção alfa que vai caminhar dentro da célula para desencadear uma resposta, então quem ativa alguma coisa é sempre a porção alfa, que é a porção que não está grudada como receptor, então a porção livre da proteína G é a alfa. A alfa para ela se deslocar e agir precisa de energia que é a GTP, essa porção alfa que vai chegar em uma unidade efetora dentro da célula e vai mandar ativar uma enzima importante para atividade celular, o segundo mensageiro importante se chama adenilato citlase (enzima), este que vai ser ativado, adenilato ciclase estimulada pela porção alfa vai converter ATP em AMP cíclico e este vai dizer o que a célula tem que fazer. Então este é o ciclo da proteína Gs. Se a fonte de energia for GTP quem age é a guanilato ciclase formando a GMP cíclico. O antagonista vai deslocar o agonista, ocupar o receptor e não vai desencadear nenhum efeito. 
Proteína G do subtipo I (inibição): é uma proteína regulatória – ela interage com o receptor. Interage o agonista como receptor, a proteína GI se liga no receptor e desloca a alfa, então houve uma alteração biológica, só que ela vai na unidade efetora também, só que ela inibe a atividade adenilato ciclase e inibe em menor quantidade também a guanilato ciclase, neste caso teve toda a interação com a célula, não é igual a um antagonista (este só ocupa o receptor – não provoca alteração na célula). Alfa 2 é um tipo de receptor e ele faz isso. Existe um receptor adrenérgico subtipo alfa2 – o mediador do adrenérgico é nora adrenalina, quando há uma interação de uma substância farmacológica com a alfa 2 (que é GI) não ativa a denilase ciclase, mas interage por isso que ele é agonista. O evento biológico da interação de um fármaco com o receptor alfa 2 é a não liberação de nora adrenalina, diminui a liberação de nora adrenalina na fenda sináptica, mas é agonista de GI. Então o animal seda, tem analgesia, tem miorrelaxamento por diminuição dos alfa 2 do tipo nora adrenalina, onde tem sub tipo alfa 2 e teoricamente não esta sendo estimulado, este quando é estimulado ele diminui ou quase não libera a nora adrenalina porque ele é GI, então o evento biológico é a diminuição ou quase não liberação da nora adrenalina. Quando se da um antagonista o alfa 2 é bloqueado e a resposta biológica é a liberação de nora adrenalina, onde o animal excita, levanta, acorda , aumenta a motilidade, porque onde tinha o efeito de GI para. Em todos os receptores que tem alfa 2 se tem o efeito de GI, se ver o animal deitado, prostrado isso tudo por falta de nora adrenalina no receptor alfa 2.
 
 Outro subtipo é Gq 
quando um fármaco interage com a Gq ativa uma enzima chamada fosfolipase C (C lembra cálcio) – esta enzima está relacionada com cálcio, no final libera cálcio. O cálcio tem o efeito dentro da própria célula estimulando outros canais, tem determinados neurotransmissores que estão atrelados a um canal de cálcio. Cálcio estimula a musculatura lisa, a atividade simpática quando se tem uma descarga adrenérgica diminui a motilidade. E a parassimpática aumenta a motilidade. A motilidade diminui com a atividade simpática mesmo estando atrelado ao cálcio, mas o cálcio está hiperpolarizado e aí a motilidade realmente diminui. 
Go – são canais iônicos, canais iônicos não tem segundo mensageiro, então age mais rápido. Só tem dois fenômenos que pode ocorre com canais iônicos despolariza ou hiperpolariza. Ou a célula vai despolarizar ou a célula vai hiperpolarizar, ou o estímulo neurológico endócrino vai passar ou não via passar. 
Gs = age na enzima adenilato ciclase – estimula
Gi = inibe a atividade da adenilato ciclase ou guanilato ciclase 
Gq = estimula a fosfolipase C que está relacionado com cálcio
G0 – canais iônicos ou despolariza ou hiperpolariza.
Este é o quadro da proteínas regulatórias do tipo G.
Receptores não ligados a proteína G
-Tirosina cinase → autofosforilação → ativação de enzimas → mudanças celulares.
Receptores de transcrição de DNA
-Hormônio tireoideanos e esteróides → transcrição de DNA → proteína específica;
-Expõe sítio de ligação → ↑ RNA polimerase → ↑ RNA mensageiro → respostas fisiológicas.
Relação dose-resposta
-Agonista → substância + receptor = atividade intrínseca.
-Antagonista → substância + receptor = sem atividade intrínseca. 
Lei da ação das massas → velocidade da reação 
Número receptores [ ] medicamento.
Não é só antagonista que descola, se tiver um antagonista e o agonista agir esse vai descolar o antagonista, isso se o agonista tiver em maior massa. 
Gráfico: São cálculos matemáticos para chegar na dose efetiva do medicamento, a dose que busca aquele determinado efeito. Nem sempre consegue chegar ao efeito máximo de uma dose no organismo, isso é porque supondo que está colocando um analgésico e aí começa a aumentar a dose, consequentemente vai aumentado a intensidade da analgesia, mas a partir de certo momento começa a aparecer os efeitos colaterais, então é justamente porque os efeitos colaterais começam a ser piores do que o resultado que gostaria com a dose máxima. Desta forma tem que titular a dose para evitar o aparecimento dos efeitos colaterais. A partir do momento que o animal vai usando todo dia o mesmo medicamento ele começa a adquirir tolerância a este medicamento e para ele ter efeito tem que ir aumentando a dose. 
Potência farmacológica não significa que o fármaco é o melhor, a definição correta é a menor dose para produzir o efeito que se deseja. 
Exemplo: animal com neoplasia maligna, se o tratamento não está funcionando esse tumor vai aumentar, vai comprimir estrutura adjacentes e a dor vai aumentar. E aí o animal está desenvolvendo a tolerância ao tratamento, teoricamente teria que usar uma dose maior. Se o animal já está entretanto em tolerância, já está em uma dose que já tem efeito colateral.
DE50 – é a dose efetiva em 50% da população em que foi testada
DT 50 – dose tóxica
DL – dose letal 
O Índice terapêutico ou a margem de segurança: É a relação entre a dose tóxica e a dose efetiva, é óbvio que quanto mais distante a dose tóxica da dose efetiva significa que a margem de segurança é maior. A maioria dos fármacos tem uma boa margem de segurança. Há situações em que o indivíduo se comporta de maneira atípica e aí não pode colocá-lo no mesmo padrão de curva de distribuição normal. Nesta curva de distribuição pode fazer os cálculos para descobrir a efetividade, toxicidade e letalidade, lógico que estes testes são feitos em laboratórios específicos. 
Efeitos anormais dos medicamentos
Hiperreativo 
Hiporreativo 
Tolerância → crônico
Taquifilaxia ou dessensibilização 
Idiossincrasias
Supersensibilidade 
Hipersensibilidade → reações alérgicas
Então tem indivíduos hiperreativo é um animal que reage mais ao medicamento do que esperaria. E hiporreatividade a reação é menor do que a que se espera. O que se tem observado que hoje já está estudando muito a farmacogenética, ou seja, alguns animais expressam proteínas de resistência, citocromos que metabolizam mais rápido, alguns não expressamcitocromo, por isso as vezes um medicamento não vai bem em um gato, mas vai bem em outros gatos. A resposta de cada indivíduo ao fármaco tem muitas variáveis, por isso que nem sempre tem a mesma resposta entre os animais. Tolerância é a resistência, então vai fazendo o uso diário do medicamento e após alguma semanas não ver mais a resposta biológica tão intensa e depois de meses já pode nem ter resposta, pois o organismo começa a adquirir tolerância, ou seja a capacidade de responder ao receptor está cada vez mais diminuída. A tolerância se desenvolve de dias, semanas a meses, então ela leva tempo. Taquifilaxia – é um tolerância aguda, se ela é aguda pode acontecer rápida, de minutos a horas. O prefixo taqui = significa rápido e bradi = lento. Idiossincrasias é uma resposta que não se esperaria, ela não faz parte daquele padrão de resposta que aquele fármaco daria. Supersensibilidade – é uma resposta de hipersensibilidade, a super não é uma resposta alérgica, quando tem uma amputação de um nervo, plexo ele as vezes se torna super sensível, então ele começa a adquirir uma resposta mais acentuada do que deveria. Hipersensibilidade: tem quatro, a da reação alérgica é a hipersensibilidade do tipo I. a reação alérgica as vezes é confundida com choque anafilático, choque anafilático é morte muita próxima, e não reação alérgica necessariamente. Corticoide e anti-histamínico é para reação alérgica em um choque anafilático tem que ter adrenalina se não o animal vai morrer. Adrenalina – o sinônimo dela é epinefrina. Noradrenalina é sinônimo de noraepinefrina. 
Interações medicamentosas
Sinergismo
Adição → ex.: sulfonamidas e trimetroprim ↓ cristalúria;
Protenciação → mecanismo de ação diferente. Interferir com biotransformação.
Pode ter uma adição que é colocar o medicamento A e B e ter o efeito AB, junta porque sempre tem uma finalidade maior. Se juntar um sedativo com analgésico pode diminuir um pouco a dose do sedativo porque ele está interagindo com o analgésico é vai ter o efeito dos dois. O termo técnico para um antibiótico que é todo sintético é quimioterápico então a sulfanamina é um quimioterápico.
Potenciação mecanismo de ação diferente pra produzir um resultado melhor do que esperaria. Ocorre interação de fármacos com mecanismos totalmente diferentes, mas a interação dos dois é muito melhor do que usar estes fármacos isoladamente. É importante conhecer os fármacos pra fazer a interação, porque as vezes a interação não é boa. Para alguns efeitos o parassimpático contrapõe o simpático, então existe o antagonismo fisiológico( adrenalina da midríase, acetilcolina da miose; adrenalina da taquicardia, acetilcolina bradicardia; adrenalina causa hipomotilidade, a acetilcolina aumenta a moilidade). E existe os antagonistas farmacológicos( da uma xilazina e reverte com ioimbina).Quando a motilidade quase para o termo usado é íleo paralítico (alguns livros antigos coloca íleos). Atropina por exemplo em equinos dar íleo paralítico. 
Antagonismo
↓ ou ausência de efeito
Competitivo → atropina e Ach 
Parcial reversível → menos eficaz antagonista.
Irreversível → dissociação lenta
Não competitivo → bloqueio na cadeia eventos.
O Antagonismo pode diminui o efeito ou a ausência do efeito porque é só dar uma dose aumentada. 
Competitivo: por exemplo a atropina e acetilcolina competem por ação no receptor muscarínico, ou seja, competem mesmo sítio de ação. 
Não competitivo: não compete entre si, agem em sítios diferentes. Por exemplo se pegasse um intestino isolado de um coelho e colocasse sobre ele acetilcolina a motilidade ia aumentar, se desse atropina os movimentos iriam diminuir e se desse acetilcolina voltaria a aumentar a motilidade até ocupar todos os receptores ocupados pela atropina. Agora se pegar uma alça do intestino isolada do coelho e colocar acetilcolina a motilidade aumenta, aí dar um bloqueador de canal de cálcio e aí o cálcio não fica disponível e a motilidade diminui, e se aplicar novamente a acetilcolina a motilidade não vai aumentar porque outra cadeia de eventos estão sendo bloqueados que é a cadeia de cálcio. 
OBS.: toda vez que ouvir pró sinético aumenta a motilidade. O medicamento plasil é para vómito, só que é pró sinético, só que não de todo intestino ele gastrintestinal (duodenal), regula o estomago e duodeno, jejuno. 
Parcial reversível: quando aumenta a dose de um determinado fármaco o encaixe dele no receptor não fica bom e aí a interação biológica não é boa e entanto o efeito fica parcial. Porém isso não é comum.
Irreversível: a palavra irreversível não existe, pois a ligação não é para sempre, porém é uma ligação estável, dura mais tempo. Quando a ligação é irreversível sua duração vai ser maior, mais difícil de se desfazer.
Antagonismo
Fisiológico ou funcional → nora e histamina
Químico ou antidotismo → quelantes de metais.
Quelante bloqueia o efeito porque ele se liga, então ele impede que aquela substância atue. Exemplo: anticoagulante chamado EDTA – quela cálcio, então quando coloca o EDTA e o sangue dentro, precisa de cálcio como cofator para coagulação. O EDTA se liga ao cálcio e desta forma ele não fica disponível para coagulação e não vai ter a formação do coágulo e desta forma vai ter o plasma. Exemplo: insuficiência renal – um dos problemas é equilibrar a relação cálcio e fósforo, geralmente o fósforo sobe e isso é ruim porque se o fosfato está alto o organismo começa tirar cálcio (do osso) para manter a relação, e aí tem que baixar o fósforo e uma das forma é usar hidróxido de alumínio que se liga ao fósforo. 
Hoje em dia não é comumente utilizado anti ácido para tratamento de gastrite na rotina, porque a resposta é muito fugas, ou seja, rápida, pois neutraliza o pH, o pH sobe o organismo entende que o PH está básico, libera gastrina, outros hormônios ai o pH volta a ficar básico. Uma molécula de hidróxido de alumínio consegue neutralizar 3 moléculas de ácido clorídrico, por isso que o hidróxido de alumínio é a substância que está mais presente nos anti ácidos.