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IMUNOLOGIA DA GESTAÇÃO E DHRN

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IMUNOLOGIA DA GESTAÇÃO E DHRN
 Segundo a hipótese de Petter(1953): o embrião se comporta no organismo materno como um enxerto semi-alogênico, estando, portanto, vulnerável às teorias de rejeição e tolerância imunológica;
 A gestação somente é possível porque uma intrincada rede imunorregulatória e imunossupressora é disparada com o objetivo único de desenvolver um estado de tolerância materno-fetal.
Fatores responsáveis pela imunotolerância:
A influência hormonal sobre o sistema imune materno;
O reconhecimento das moléculas do Complexo Principal de Histocompatibilidade paterno (expressas pelo embrião);
Atividade das células T regulatórias;
As citocinas liberadas no meio e o controle da citoxicidade direta das células Natural Killer uterinas.
Influência hormonal:
Hormônios esteroides induzidos desde o momento da ovulação assumem efeito imunossupressor, modulando a atividade das células apresentadoras de antígenos (CAA);
Influência hormonal:
Progesterora: 	
Suprime a função efetora das células T, exercendo um efeito direto de modulação de canais de potássio da membrana celular e também sobre os íons-cálcio;
Linfócitos T cujos receptores de célula T (TCR) são do tipo γδ sob estímulos halogênicos, expressam receptores para progesterona: Produção da proteína imunomodulatória (Fator Bloqueador Induzido pela Progesterona (Progesterone Induced Blocking Factor – PIBF))
Essa proteína inibe a liberação de ácido aracdônico, inibe a atividade das células NK e modifica o balanço de citocinas.
Influência hormonal:
Falhas imuno-endócrinas podem ser constituintes da fisiopatologia do aborto.
O reconhecimento das moléculas do complexo principal de histocompatibilidade paterno:
HLA-G e Anticorpos bloqueadores:
A partir da implantação, células trofoblásticas confrontam o sistema imune materno.
Expressão diferenciada de moléculas HLA.
Células do sincíciotrofoblasto não expressam moléculas HLA.
Citotrofoblasto apresenta HLA- G, conferindo menor suscetibilidade a lise celular mediada por células NK.
Se não houver expressão de moléculas HLA, as células trofoblásticas não serão alvo de respostas imunitárias.
O reconhecimento das moléculas do complexo principal de histocompatibilidade paterno:
Durante a gestação normal células do sincíciotrofoblasto constituem alvo de ligação de anticorpos maternos, dirigidos contra as moléculas de HLA.
Funciona como proteção a resposta citotóxica materna contra o embrião.
Permanece por tempo indeterminado na circulação materna.
Podem recrudescer no caso de nova gestação, proveniente do mesmo pai, devido a memória imunológica especifica.
O reconhecimento das moléculas do complexo principal de histocompatibilidade paterno:
Em alguns casos, devido a modificação do perfil das citocinas característico da gestação, estes anticorpos não realizam resposta imune efetiva.
Acontece devido a uma conformação assimétrica da molécula do anticorpo IgG.
Quando o casal compartilha dos mesmos antígenos, as moléculas de HLA-G são semelhantes, não ocorrendo a produção de anticorpos bloqueadores.
Células t regulatórias
Mecanismo primário de tolerância aos auto-antígenos
Deleção clonal de linfócitos T autorreativos(Timo)
Algumas células autorreativas escapam
Reconhecimento de antígenos teciduais periféricos
Normalmente células presentes em todos os indivíduos
Mecanismo de tolerância periférica funcionante:
Evita doenças autoimunes
Ocorrência rara
Células t regulatórias
Células T CD4+ CD25
Atividade imuno-regulatória antígeno-específica
Tolerância periférica, transplantes e via materno-fetal	
Encontrados: Sangue periférico; linfonodos; timo cordão umbilical.
Expressam o gene FOXP3: tradução inicia expressão CD25+
CD25+: Função regulatória das células T
 Indica também a expressão IL-2 (Th1)
Células t regulatórias
Gestação: 
Aloantígenos paternos
Regula rede ligada ao alorreconhecimento, implantação, placentação e desenvolvimento fetal
Proporção células T reg aumenta na gestação precoce com pico no segundo trimestre
Decídua / Sangue periférico
Ausência Céls T reg: perda gestacional (rejeição imune)
As citocinas liberadas no meio e o controle da citoxicidade direta das células Natural Killer uterinas
A decídua, funcionando como um tecido imunológico especializado, e seus componentes, assumem várias funções, entre elas um papel essencial na implantação e manutenção da gestação;
Os leucócitos deciduais expressão de receptores que potencialmente medeiam o reconhecimento do trofoblasto fetal,a invasão trofoblástica e a produção de citocinas.
Regulam e modulam a resposta imune materna e a função vascular 
As citocinas liberadas no meio e o controle da citoxicidade direta das células Natural Killer uterinas
Podem ser produzidas por macrófagos, linfócitos, células NK e pelas próprias células trofoblásticas;
Agem através de vias complexas de feedback positivo ou negativo, controlando o nível de ativação inflamatória nesse microambiente.
linfócitos T helper tipo 1 (Th1) 				IL-2, interferon gama (INFg) e fator de necrose tumoral beta (TNFβ)
			 Imunidade celular e abortamento
As citocinas liberadas no meio e o controle da citoxicidade direta das células Natural Killer uterinas
As citocinas liberadas no meio e o controle da citoxicidade direta das células Natural Killer uterinas
Linfócitos T helper tipo 2			 (Th2IL-3, IL-4 e IL-10), anticorpos bloqueadores da atividade citotóxica	
	Mantém células NK deciduais inibidas | antiinflamatório 
As citocinas liberadas no meio e o controle da citoxicidade direta das células Natural Killer uterinas
Macrófagos estimulados liberam TNF-alfa, que é capaz de induzir as células NK a liberar IFN-gama;
Feed-back positivo para ativação continuada de macrófagos e outras células produtoras de TNF-alfa na interface materno-fetal;
Fortalecimento de um ambiente citotóxico.
As citocinas liberadas no meio e o controle da citoxicidade direta das células Natural Killer uterinas
As citocinas liberadas no meio e o controle da citoxicidade direta das células Natural Killer uterinas
As células NK são células do sistema imune inato
Reconhecidas pela sua atividade citotóxica direta in vitro e possuem antígenos de superfície que as caracterizam: CD16 e CD56. 
As citocinas liberadas no meio e o controle da citoxicidade direta das células Natural Killer uterinas
CD16 é um receptor de baixa afinidade para IgG, está presente na maioria das células NK e é responsável pela função de citotoxicidade celular dependente de anticorpo. 
Conforme a intensidade da expressão do CD56, essas células podem ainda ser diferenciadas em duas populações: CD56dim e CD56bright. 
CD56dim: são altamente citotóxicas;
CD56bright: são pouco citotóxicas, porém são também produtoras de citocinas imunorregulatórias com perfil pró-inflamatório, como IFN-gama e TNF-alfa. 
Doença Hemolítica Neonatal
Tipos De DHN
DHN - Rh
Causa = Sensibilização de gestante Rh- por feto Rh+
Produção de anticorpos anti-Rh
Novo feto Rh+ induzirá resposta secundária e destruição de suas hemácias
Antígeno D confere o fenótipo positivo ( Rh+)
Existem, pelo menos, mais 43 antígenos, havendo variação gênica e diferentes expressões fenotípicas
Toxemia – doença hipertensiva especifica da gravidez
Amniocentese – aumenta em 0,5 a 1% as chances
Cesárea 
Aborto
Principais condições obstétricas que favorecem o contato sanguineo 
Na sexta semana do embrião, o antígeno Rh já é identificado
IgG anti-D maternos no antígeno D da hemácia fetal
Destruição das hemácias sensibilizadas
Macrófagos sequestram hemácias e linfócito citotóxicos fazem a sua lise
Os anticorpos da subclasse IgG3 induzem uma hemólise mais grave que os do tipo IgG1.
A Doença hemolitica (Rh)
Anemia
Eritropoiese extra- medular
Aumento de bilirrubina (degradação da Hb)
Icterícia
Hepatoesplenomegalia
Hidropisia (Edema generalizado)
Encefalopatia bilirrubinica e Kernicterus
Consequências da hemólise
Administração de anticorpos anti-Rh após o
parto ( evita a sensibilização materna)
Acompanhamento pré-natal com teste de Coombs Indireto
Transfusão Intravascular Fetal – TIF (Tratamento para o Neonato)
Prevenção e tratamento fetal
REFERÊNCIAS
http://amrigs.org.br/revista/50-2/ae01.pdf
“Gestação: um fenômeno imunológico?” Rev. bras. alerg. Imunopatol(2009)
“INCOMPATIBILIDADE SANGUÍNEA MATERNO-FETAL” prof. Dra Marisa Márcia Mussi-Pinhata

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