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IMUNOLOGIA DA GESTAÇÃO E DHRN Segundo a hipótese de Petter(1953): o embrião se comporta no organismo materno como um enxerto semi-alogênico, estando, portanto, vulnerável às teorias de rejeição e tolerância imunológica; A gestação somente é possível porque uma intrincada rede imunorregulatória e imunossupressora é disparada com o objetivo único de desenvolver um estado de tolerância materno-fetal. Fatores responsáveis pela imunotolerância: A influência hormonal sobre o sistema imune materno; O reconhecimento das moléculas do Complexo Principal de Histocompatibilidade paterno (expressas pelo embrião); Atividade das células T regulatórias; As citocinas liberadas no meio e o controle da citoxicidade direta das células Natural Killer uterinas. Influência hormonal: Hormônios esteroides induzidos desde o momento da ovulação assumem efeito imunossupressor, modulando a atividade das células apresentadoras de antígenos (CAA); Influência hormonal: Progesterora: Suprime a função efetora das células T, exercendo um efeito direto de modulação de canais de potássio da membrana celular e também sobre os íons-cálcio; Linfócitos T cujos receptores de célula T (TCR) são do tipo γδ sob estímulos halogênicos, expressam receptores para progesterona: Produção da proteína imunomodulatória (Fator Bloqueador Induzido pela Progesterona (Progesterone Induced Blocking Factor – PIBF)) Essa proteína inibe a liberação de ácido aracdônico, inibe a atividade das células NK e modifica o balanço de citocinas. Influência hormonal: Falhas imuno-endócrinas podem ser constituintes da fisiopatologia do aborto. O reconhecimento das moléculas do complexo principal de histocompatibilidade paterno: HLA-G e Anticorpos bloqueadores: A partir da implantação, células trofoblásticas confrontam o sistema imune materno. Expressão diferenciada de moléculas HLA. Células do sincíciotrofoblasto não expressam moléculas HLA. Citotrofoblasto apresenta HLA- G, conferindo menor suscetibilidade a lise celular mediada por células NK. Se não houver expressão de moléculas HLA, as células trofoblásticas não serão alvo de respostas imunitárias. O reconhecimento das moléculas do complexo principal de histocompatibilidade paterno: Durante a gestação normal células do sincíciotrofoblasto constituem alvo de ligação de anticorpos maternos, dirigidos contra as moléculas de HLA. Funciona como proteção a resposta citotóxica materna contra o embrião. Permanece por tempo indeterminado na circulação materna. Podem recrudescer no caso de nova gestação, proveniente do mesmo pai, devido a memória imunológica especifica. O reconhecimento das moléculas do complexo principal de histocompatibilidade paterno: Em alguns casos, devido a modificação do perfil das citocinas característico da gestação, estes anticorpos não realizam resposta imune efetiva. Acontece devido a uma conformação assimétrica da molécula do anticorpo IgG. Quando o casal compartilha dos mesmos antígenos, as moléculas de HLA-G são semelhantes, não ocorrendo a produção de anticorpos bloqueadores. Células t regulatórias Mecanismo primário de tolerância aos auto-antígenos Deleção clonal de linfócitos T autorreativos(Timo) Algumas células autorreativas escapam Reconhecimento de antígenos teciduais periféricos Normalmente células presentes em todos os indivíduos Mecanismo de tolerância periférica funcionante: Evita doenças autoimunes Ocorrência rara Células t regulatórias Células T CD4+ CD25 Atividade imuno-regulatória antígeno-específica Tolerância periférica, transplantes e via materno-fetal Encontrados: Sangue periférico; linfonodos; timo cordão umbilical. Expressam o gene FOXP3: tradução inicia expressão CD25+ CD25+: Função regulatória das células T Indica também a expressão IL-2 (Th1) Células t regulatórias Gestação: Aloantígenos paternos Regula rede ligada ao alorreconhecimento, implantação, placentação e desenvolvimento fetal Proporção células T reg aumenta na gestação precoce com pico no segundo trimestre Decídua / Sangue periférico Ausência Céls T reg: perda gestacional (rejeição imune) As citocinas liberadas no meio e o controle da citoxicidade direta das células Natural Killer uterinas A decídua, funcionando como um tecido imunológico especializado, e seus componentes, assumem várias funções, entre elas um papel essencial na implantação e manutenção da gestação; Os leucócitos deciduais expressão de receptores que potencialmente medeiam o reconhecimento do trofoblasto fetal,a invasão trofoblástica e a produção de citocinas. Regulam e modulam a resposta imune materna e a função vascular As citocinas liberadas no meio e o controle da citoxicidade direta das células Natural Killer uterinas Podem ser produzidas por macrófagos, linfócitos, células NK e pelas próprias células trofoblásticas; Agem através de vias complexas de feedback positivo ou negativo, controlando o nível de ativação inflamatória nesse microambiente. linfócitos T helper tipo 1 (Th1) IL-2, interferon gama (INFg) e fator de necrose tumoral beta (TNFβ) Imunidade celular e abortamento As citocinas liberadas no meio e o controle da citoxicidade direta das células Natural Killer uterinas As citocinas liberadas no meio e o controle da citoxicidade direta das células Natural Killer uterinas Linfócitos T helper tipo 2 (Th2IL-3, IL-4 e IL-10), anticorpos bloqueadores da atividade citotóxica Mantém células NK deciduais inibidas | antiinflamatório As citocinas liberadas no meio e o controle da citoxicidade direta das células Natural Killer uterinas Macrófagos estimulados liberam TNF-alfa, que é capaz de induzir as células NK a liberar IFN-gama; Feed-back positivo para ativação continuada de macrófagos e outras células produtoras de TNF-alfa na interface materno-fetal; Fortalecimento de um ambiente citotóxico. As citocinas liberadas no meio e o controle da citoxicidade direta das células Natural Killer uterinas As citocinas liberadas no meio e o controle da citoxicidade direta das células Natural Killer uterinas As células NK são células do sistema imune inato Reconhecidas pela sua atividade citotóxica direta in vitro e possuem antígenos de superfície que as caracterizam: CD16 e CD56. As citocinas liberadas no meio e o controle da citoxicidade direta das células Natural Killer uterinas CD16 é um receptor de baixa afinidade para IgG, está presente na maioria das células NK e é responsável pela função de citotoxicidade celular dependente de anticorpo. Conforme a intensidade da expressão do CD56, essas células podem ainda ser diferenciadas em duas populações: CD56dim e CD56bright. CD56dim: são altamente citotóxicas; CD56bright: são pouco citotóxicas, porém são também produtoras de citocinas imunorregulatórias com perfil pró-inflamatório, como IFN-gama e TNF-alfa. Doença Hemolítica Neonatal Tipos De DHN DHN - Rh Causa = Sensibilização de gestante Rh- por feto Rh+ Produção de anticorpos anti-Rh Novo feto Rh+ induzirá resposta secundária e destruição de suas hemácias Antígeno D confere o fenótipo positivo ( Rh+) Existem, pelo menos, mais 43 antígenos, havendo variação gênica e diferentes expressões fenotípicas Toxemia – doença hipertensiva especifica da gravidez Amniocentese – aumenta em 0,5 a 1% as chances Cesárea Aborto Principais condições obstétricas que favorecem o contato sanguineo Na sexta semana do embrião, o antígeno Rh já é identificado IgG anti-D maternos no antígeno D da hemácia fetal Destruição das hemácias sensibilizadas Macrófagos sequestram hemácias e linfócito citotóxicos fazem a sua lise Os anticorpos da subclasse IgG3 induzem uma hemólise mais grave que os do tipo IgG1. A Doença hemolitica (Rh) Anemia Eritropoiese extra- medular Aumento de bilirrubina (degradação da Hb) Icterícia Hepatoesplenomegalia Hidropisia (Edema generalizado) Encefalopatia bilirrubinica e Kernicterus Consequências da hemólise Administração de anticorpos anti-Rh após o parto ( evita a sensibilização materna) Acompanhamento pré-natal com teste de Coombs Indireto Transfusão Intravascular Fetal – TIF (Tratamento para o Neonato) Prevenção e tratamento fetal REFERÊNCIAS http://amrigs.org.br/revista/50-2/ae01.pdf “Gestação: um fenômeno imunológico?” Rev. bras. alerg. Imunopatol(2009) “INCOMPATIBILIDADE SANGUÍNEA MATERNO-FETAL” prof. Dra Marisa Márcia Mussi-Pinhata
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