QF1_analgésicos_opióides

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QUÍMICA FARMACÊUTICA 1
Analgésicos opióides
Prof. Antônio Rodolfo de Faria
rodolfo.ufpe@gmail.com
Departamento de Ciências Farmacêuticas
UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO
Laboratório de Síntese Orgânica Aplicada a Fármacos
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ANALGÉSICOS OPIÓIDES
(OU HIPNOANALGÉSICOS)
Nocicepção: percepção de estímulos nocivos pelo 
SNC. (defesa do organismo)
Existem duas vias nociceptivas:
a) rápida: dor aguda, localizada;
b) lenta: dor crônica, indistinta (queimação).
• Fármacos utilizados para o controle da dor.
• Divididos em 4 principais categorias:
–– AnalgAnalgéésicos sicos OpiOpióóidesides (Atuação no SNC).
–– AnalgAnalgéésicos Não sicos Não EsteroidaisEsteroidais (AINES)(AINES) – Atuação 
central e periférica.
–– AnestAnestéésicos Locaissicos Locais (Atuação periférica).
–– Diversos fDiversos fáármacos de armacos de açção centralão central:
• Antidepressivos (Amitriptilina)
• Fármacos para dores específicas: 
– Carbamazepina (Neuralgia do Trigêmio)
– Ergotaminas (Enxaqueca)
• Neurônios nociceptivos ativados por estímulos 
mecânicos, térmicos e químicos. 
• São ativados quando há probabilidade de lesão 
tecidual.
• Neurônios aferentes em sua maioria são fibras 
C não-mielinizadas – NociceptoresNociceptores polimodaispolimodais
CC. Dor Crônica. 
• Fibras A� mielinizadas – Dor Aguda. 
• Aferem para o corno dorsal da medula.
• Neurotransmissores envolvidos: diversos 
neuropeptídeos como Substância P, endorfinas, 
encefalinas e dinorfinas etc.... 
Inibe a despolarização neuronal
A endorfina (e encefalina e dinorfina) e é um neurotransmissor, tal como a 
acetilcolina e a dopamina. É uma substância química utilizada pelos 
neurónios na comunicação do sistema nervoso. Os narcóticos – como a 
morfina, por exemplo – copiam os efeitos supressores das endorfinas e 
atuam sobre o sistema nervoso precisamente do mesmo modo. 
Existem vinte tipos diferentes de endorfinas no sistema nervoso, sendo a 
beta-endorfina a mais eficiente pois é a que dá o efeito mais eufórico ao 
cérebro. 
Liberadas durante a realização de exercício vigoroso, as endorfinas 
contribuem para a diminuição da dor. 
São consideradas como sendo o opióide natural do encéfalo pois ligam-se 
nos receptores de certos neurónios através de um mecanismo semelhante 
ao dos opiáceos. 
A liberação de endorfinas no corpo humano ocorre após diversas atividades 
ou situações, entre as quais se incluem a atividade física, a acupunctura e o 
estrese físico ou psicológico. 
Os receptores opióides foram classificados pela primeira vez (Martin et al. 
1976) nos tipos ��������(mi) ������������ (capa) e ���� (sigma) com base na diferença dos efeitos 
neurofisiológicos e comportamentais de três substâncias em cães com lesões 
crónicas da medula: o receptor ���� (de morfina) é ativado pela morfina e provoca 
analgesia e indiferença aos estímulos do meio circundante, bradicardia e miose; 
o receptor ���� (de ketazocine) é ativado pela cetazocina e provoca também 
redução da atividade motora, miose e redução de reflexos; e o receptor ���� (de 
SKF 10047, nome de série da Nalilnormetazocina) é ativado por este composto 
e provoca, pelo contrário, agitação,
taquicardia e midríase.
Papaver somniferum (papoula)
• Opióides - são todas as 
drogas, naturais ou sintéticas, 
com propriedades semelhantes
à morfina, incluindo peptídeos
endógenos.
• Opiáceos - são substâncias
(alcalóides) derivadas do ópio, 
como a morfina e algumas
semi-sintéticas como a codeína.
MORFINA
A inversão na configuração do carbono C6 da morfina - aumenta o efeito 
analgésico
HO
6
HO
6
morfina epímero
REA
15% menos ativa
analgésico
2 vezes menos potente 
- analgésico
Atividade analgésica 
aumentada
antitussígeno
6 vezes mais 
antitissígeno
Que codeína
3 vezes mais potente que morfina (+ 
lipossolúvel) (penetração SNC)
REA
Ocorre redução da atividade analgésica em 90%, com 
a quebra da ligação etér do anel tetrahidrofurano e 
com a introdução de um grupo OH em C4 do anel 
aromático
REA
• O aumento na atividade ocorre devido a: 
– Redução da ligação dupla ligação entre C7 e C8. 
– Redução da ligação dupla entre C7 e C8 e a adição de um grupo metóxi em 
C3. 
– Redução da ligação dupla entre C7 e C8 e a adição de um grupo cetona em 
C6. 
REA
SUBSTITUIÇÃO DA METILA DA MORFINA EM N17
• Alterações nos Anéis
• O rompimento da ponte etérea (anel tetrahidrofurano) 
e a adição de uma hidroxila (OH) em C4, reduz em 
90% a atividade. 
• A adição de uma OH em C14 e saturação da ligação 
dupla entre C7 e C8, aumenta em 10 X a analgesia da 
molécula (oximorfona). 
• A adição de uma OH em C14, metilação em C3 e 
saturação da ligação dupla entre C7 e C8 gera a 
oxicodona com atividade igual a da morfina. 
• A adição de um CH2 (vinilideno), em C6 e a redução 
da ligação dupla entre C7 e C8, aumenta em 80 X a 
atividade da morfina. 
REA
• COMPOSTOS NATURAIS DO ÓPIO
• Dentre os alcalóides mais conhecidos do ópio, 
6 são os mais importantes, os quais se 
encontram fazendo parte dos grupos abaixo: 
– Derivados da Benzilisoquinolina. 
• Depressores da musculatura lisa sem nenhuma atividade 
sobre o SNC. 
• Alcalóides principais: papaverina (1%), narcotina 6%) e 
narceína (0,3%).
– Derivados da Fenantrênicos. 
• Tem ação estimulante da musculatura lisa, espamogênica, 
sendo agentes analgésicos com propriedades 
euforizantes. 
• Alcalóides mais importantes: morfina (10%), codeína 
(0,5%) e tebaína (0,2%).
CLASSIFICAÇÃO
• COMPOSTOS NATURAIS
• MORFINA. 
– Principal alcalóide de ópio e foi muito usada como 
analgésico para aliviar as dores. Depois, com a 
introdução dos narcóticos sintéticos e outros 
fármacos analgésicos, a aplicação da morfina na 
terapia foi diminuindo, embora seja ainda 
considerado um protótipo de fármaco narcótico. 
• A euforia pode ser obtida com pequenas 
doses e a tolerância se forma rapidamente. 
• COMPOSTOS SEMI-SINTÉTICOS (CODEÍNA)
• Tem como ação mais específica de deprimir os 
acessos de tosse, sendo por essa razão usada como 
antitussígeno. 
• É também usada como hipnoanalgésico em doses de 
5 - 10 vezes maior que a morfina para produzir o 
mesmo efeito. 
• A dependência à codeína ocorre quando é ingerida em 
grandes quantidades e por período bastante longo. 
• HEROÍNA (diacetilmorfina) 
• É transformada em morfina quando processada pelo fígado. 
• Em 1898, a Bayer, acreditou na época ser ela o substituto ideal 
da morfina, por ser 3 vezes mais potente que a morfina. Devido a
essa potência, considerada "heróica", a Bayer decidiu batizar 
oficialmente a nova substância com o nome de heroína. 
• A heroína adicionada à cocaína constitui uma mistura tóxica forte, 
sendo usada freqüentemente nos Estados Unidos, onde é
conhecida por speedball. 
• Possui ação depressora respiratória acentuada, de maneira que 4 
mg de heroína corresponderiam ao uso de 10 mg de morfina. 
• Sua capacidade euforizante, juntamente com a qualidade de 
produzir uma excelente sensação de bem estar, confere-lhe a 
condição de droga extremamente perigosa em produzir hábito e 
vício, além de tolerância e crise de abstinência. 
• HIDROMORFONA.
• Possui propriedade analgésica bem mais potente do que a morfina, da ordem de 
5 a 10 X mais. 
• Embora possua os efeitos farmacológicos mais ou menos semelhantes aos da 
morfina, a sua ação sedativa e capacidade em produzir euforia são bem 
menores. 
• Possui também efeito antitussígeno. 
• OXIMORFONA.
• Possui a mesma fórmula estrutural da hidromorfona, a única diferença é a 
introdução de uma hidroxila no carbono 14. A sua ação analgésica é 10 X maior 
que a da morfina. 
• COMPOSTOS SINTÉTICOS.
• DERIVADOS MORFINÂMICOS. 
• Resultante de uma simplificaçãomolecular da morfina pela perda do anel 
C. 
• Possuem excelentes propriedades 
analgésicas e uma boa característica 
destes fármacos é seu emprego por via 
oral com atividade analgésica 
prolongada. 
• DERIVADOS DO BENZOMORFANO. 
• Resultante de uma simplificação molecular da morfina pela perda de um núcleo 
pentagonal. Pertencem a este grupo a fenazocina e a pentazocina. 
• Fenazocina.
• É um poderoso analgésico sintético. Possui ação bastante parecida com a da 
morfina, diferenciando-se por ser mais poderoso como analgésico e por possuir 
efeito depressor bem mais acentuado. 
• Pentazocina.
• Foi um dos primeiros fármacos a ser comercializado com ação mista agonista-
antagonista. 
• Devido à sua ação mista, a pentazocina tem menor capacidade de provocar 
dependência do que a morfina, entretanto, tem sido reportada dependência física 
e psíquica após administração parenteral do fármaco. 
• É empregada como analgésico no alívio de dores crônicas e de grande 
intensidade. 
• DERIVADOS FENILPIPERIDÍNICOS. 
• Os derivados deste grupo são obtidos por substituições no grupo piperidínico. 
• Meperidina.
• Conhecida como petidina, demerol, dolosal, dolantina. Substância sintética de 
grande aceitação e superando muitas vezes a morfina. 
• Descoberta em 1939, quando procuravam novas drogas anticolinérgicas. 
• Posteriormente, verificou-se sua atividade analgésica, se bem que inferior à da 
morfina, porém com uma atividade espasmolítica que lhe conferiu qualidades 
originais nos grupos dos analgésicos centrais. 
• É um dos substitutos analgésicos para a morfina mais freqüentemente usados. 
• Alfaprodina (Nisentil)
• Resulta da introdução de um grupo metila na metilpiperidina. 
• É dotada de maior potência analgésica do que a metilpiperidina, embora inferior à
da morfina. 
• DERIVADOS DA DIFENILPROPILAMINA. 
• Metadona.
• É o primeiro opioíde de síntese a perder o anel piperidínico, caracteriza-
se por possuir uma potência analgésica capaz de elevar o limiar da dor 
de 100%. 
• É usada sob a forma de cloridrato racêmico porque possui dois isômeros: 
a L-metadona, responsável pela ação analgésica e sedativa, e a D-
metadona, com atividade antitussígena. 
• O isómero levógero (L-metadona) é o mais ativo. É usada no alívio de 
dores como do câncer e muito utilizada para o tratamento de viciados em 
narcóticos (morfina, heroína), aliviando os sintomas de abstinência 
provocados por esses narcóticos. 
• ANTAGONISTAS OPIÓIDES. 
• Os antagonistas opióides são usados no tratamento da toxicidade 
induzida por opióides, principalmente na depressão respiratória e 
no diagnóstico da dependência física dos opióides. 
• As substituições químicas promovidas no nitrogênio do anel 
piperidínico da molécula da morfina são capazes de fornecer 
substâncias de ação antagonistas. 
• A nalorfina, o levalorfan e a naloxona compartilham as seguintes 
características: 
– 1. Não desencadeiam dependência física semelhante à da 
morfina; 
– 2. São considerados pelos ex-dependentes como substâncias 
neutras ou desagradáveis (opióides)
– 3. Não produzem um tipo de dependência física que leve ao 
comportamento de busca compulsiva da droga. 
• Nalorfina (Naline)
• É o cloridrato de N-alil-normorfina, derivado semi-sintético da 
morfina, empregado principalmente ao combate da depressão 
respiratória provocada por opióides.