Opioides

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Khilver Doanne Sousa Soares 
Opioides 
Introdução 
Controlar a dor é um dos maiores desafios 
da clínica médica. A dor é definida como uma 
sensação desagradável, que pode ser aguda ou 
crônica, e é consequência de processos 
neuroquímicos complexos nos sistemas nervosos 
central (SNC) e periférico. O alívio da dor 
depende do seu tipo específico: nociceptiva ou 
neuropática. 
Opioides são fármacos naturais, 
semissintéticos ou sintéticos que produzem 
efeitos tipo morfina. Esses fármacos são 
divididos em classes químicas com base na sua 
estrutura química. Clinicamente, isso é útil na 
identificação de opioides que têm maior 
possibilidade de causar sensibilidade cruzada em 
pacientes com alergia a um opioide em particular. 
Todos os opioides agem ligando-se a receptores 
opioides específicos no SNC para produzir efeitos 
que imitam a ação de neurotransmissores 
peptídeos endógenos. 
 
Fonte: WHALEN; FINKEL; PANAVELIL. Farmacologia Ilustrada. 6ed. Resumo das classes químicas dos agonistas opioides. 
Receptores Opioides 
Os efeitos mais importantes dos opioides 
são mediados por três famílias de receptores, 
designadas comumente μ (mi), κ (capa) e δ 
(delta). Cada família de receptores apresenta 
uma especificidade diferente para os fármacos 
com os quais ela se liga. A propriedade analgésica 
dos opioides é mediada primariamente pelos 
receptores μ, que modulam respostas 
nociceptivas térmicas, mecânicas e químicas. Os 
receptores κ no corno dorsal também 
contribuem para a analgesia modulando a 
resposta à nocicepção química e térmica. 
 
Fonte: BRUNTON, Laurence L.; CHABNER, Bruce A.; 
KNOLLMANN, Bjorn C. As Bases Farmacológicas da 
Terapêutica de Goodman & Gilman. 12. ed. Diagrama da 
sequência de eventos da nocicepção desencadeada pela 
lesão neural. São Paulo: AMGH, 2012. 
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Khilver Doanne Sousa Soares 
As encefalinas interagem mais 
seletivamente com os receptores δ na periferia. 
Os três receptores opioides são membros da 
família de receptores acoplados à proteína G e 
inibem a adenililciclase. Eles também estão 
associados a canais iônicos, aumentando o efluxo 
pós-sináptico de K+ (hiperpolarização) ou 
reduzindo o influxo pré-sináptico de Ca2+, 
impedindo, assim, o disparo neuronal e a liberação 
do transmissor. 
 
Fonte: BRUNTON, Laurence L.; CHABNER, Bruce A.; 
KNOLLMANN, Bjorn C. As Bases Farmacológicas da 
Terapêutica de Goodman & Gilman. 12. ed. Diagrama da 
sequência de eventos da nocicepção evocada pela lesão 
dos tecidos. São Paulo: AMGH, 2012. 
Agonistas Opioides. 
A morfina é o principal fármaco analgésico 
presente no ópio bruto, sendo o protótipo do 
agonista μ potente. A codeína também está 
presente no ópio bruto, em menores 
concentrações, e é menos potente, o que a torna 
protótipo dos agonistas opioides fracos. 
 
Fonte: BRUNTON, Laurence L.; CHABNER, Bruce A.; 
KNOLLMANN, Bjorn C. As Bases Farmacológicas da 
Terapêutica de Goodman & Gilman. 12. ed. Mecanismos 
de ação dos opiáceos na produção de analgesia. Ao alto 
e à esquerda: ilustração esquemática da organização da 
ação dos opiáceos na substancia cinzenta periaquedutal. 
Ao alto e à direita: vias da SBP sensíveis aos opiáceos. 
As ações dos opiáceos µ bloqueiam a liberação do GABA 
pelos sistemas tonicamente ativos que, de outro modo, 
regulam as projeções ao bulbo (1), resultando na ativação 
do sistema da SBP, que ativa os receptores das 
monoaminas do prosencéfalo (2) e da medula (3), que 
regulam as projeções espinais (4) que fornecem 
estímulos sensoriais aos centros mais elevados e ao 
humor. Embaixo e à esquerda: ilustração esquemática da 
sinapse aferente primária com o neurônio de segunda 
ordem do corno dorsal da medula, demonstrando os 
receptores opioides pré-sinápticos e pós-sinápticos 
acoplados aos canais de Ca2+ e K+, respectivamente. A 
ligação ao receptor opioide está expressa em grandes 
quantidades na superfície do corno dorsal da medula 
(substância gelatinosa). Esses receptores estão 
localizados antes das sinapses das terminações dos 
aferentes primários pequenos (fibras C) e depois da 
sinapse dos neurônios de segunda ordem. Antes da 
sinapse, a ativação do receptor MOR bloqueia a abertura 
do canal de Ca2+ sensível à voltagem, resultando em 
hiperpolarização. Desse modo, um agonista opiáceo que 
atue simultaneamente nesses níveis serviria para 
atenuar a excitação do neurônio de segunda ordem 
desencadeada pelos estímulos aferentes. São Paulo: 
AMGH, 2012. 
 
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Khilver Doanne Sousa Soares 
Morfina 
A morfina e outros opioides exercem seus 
efeitos principais interagindo 
estereoespecificamente com os receptores 
opioides nas membranas de certas células no 
SNC e em outras estruturas anatômicas, como o 
trato gastrintestinal (TGI) e a bexiga. A morfina 
atua também em receptores κ na lâmina I e II 
do corno dorsal da medula espinal. Ela diminui a 
liberação de substância P que modula a 
percepção da dor na medula espinal. A morfina 
também parece inibir a liberação de vários 
transmissores excitatórios dos terminais nervosos 
que levam a estímulos nociceptivos (dolorosos). 
Por causa da significativa biotransformação 
de primeira passagem da morfina no fígado, as 
injeções intramusculares (IM), subcutânea (SC) 
ou intravenosa (IV) produzem as respostas mais 
confiáveis. A absorção da morfina no TGI após 
administração oral é lenta e errática. Quando a 
morfina é usada por via oral, em geral é 
administrada em uma forma de liberação lenta, 
para obter níveis plasmáticos mais consistentes. 
É importante observar que a morfina tem um 
perfil farmacocinético linear, permitindo que a 
dosagem seja mais previsível e mais flexível. 
A morfina é conjugada com ácido 
glicurônico no fígado, formando dois metabólitos 
principais. A morfina-6-glicuronídeos é um 
analgésico muito potente, e a morfina-3-
glicuronídeo não tem atividade analgésica, mas 
se acredita que provoque os efeitos 
neuroexcitatórios observados com as doses altas 
de morfina. Os conjugados são excretados 
primariamente na urina, e pequenas quantidades 
aparecem na bile. A duração de ação da morfina 
é de 4 a 5 horas quando é administrada 
sistemicamente em indivíduos nunca expostos, 
mas é consideravelmente mais longa quando 
injetada por via epidural, porque sua baixa 
lipofilicidade retarda a redistribuição do espaço 
epidural. 
 
Fonte: WHALEN; FINKEL; PANAVELIL. Farmacologia 
Ilustrada. 6ed. Mecanismo de ação do agonista do 
receptor μ de opioide na medula espinal. 
A morfina e outros opioides causam 
analgesia (alívio da dor sem perda de 
consciência) e aliviam a dor, aumentando o seu 
limiar no nível da medula espinal e, de forma 
mais importante, alterando a percepção da dor 
no cérebro. Os pacientes tratados com opioides 
continuam conscientes da presença da dor, mas 
a sensação não é desagradável. 
A morfina causa depressão respiratória pela 
dessensibilização ao dióxido de carbono dos 
neurônios do centro respiratório. Esse efeito pode 
ocorrer com doses normais de morfina em 
pacientes virgens para esse fármaco e acentuar-
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Khilver Doanne Sousa Soares 
se à medida que a dose aumenta até que, por 
fim, a respiração cessa. 
A morfina em dosagens baixas não tem 
efeito significativo na pressão arterial ou na 
frequência cardíaca. Com doses altas pode 
ocorrer hipotensão e bradicardia. Devido à 
depressão respiratória e à retenção de dióxido de 
carbono, os vasos cerebrais dilatam e aumentam 
a pressão do líquido cerebrospinal. Assim, 
normalmente, a morfina está contraindicada em 
indivíduos com lesão grave na cabeça ou no 
cérebro. 
 
 
Fonte: WHALEN; FINKEL; PANAVELIL. Farmacologia Ilustrada. 6ed. Resumo das propriedades clínicas relevantes de 
cada agonista de receptor μ. LC, liberação controlada; AE, anestesia epidural; AI, anestesia intratecal; IM, intramuscular; 
LI, liberação imediata; IV, intravenosa; CFTO, citrato de fentanila transmucosal oral; VO, via oral; R, retal; SC, subcutâneo; 
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SL, sublingual; TD, transdermal; M3G, morfina-3-glicuronídeo;NMDA, N-metil-D-aspartato; H6G, hidromorfona-6-
glicuronídeo; H3G, hidromorfona-3-glicuronídeo. Nota: existem vários acrônimos distintos usados para indicar que uma 
formulação tem liberação estendida. Ex.: LC, liberação controlada; LA, longa ação; LE, liberação estendida. 
Codeína 
A codeína é um opioide de ocorrência 
natural que é um analgésico fraco em 
comparação com a morfina. Deve ser usada 
apenas para dor moderada. A ação analgésica da 
codeína é derivada da sua conversão à morfina 
pelo sistema enzimático CYP2D6. A atividade do 
sistema CYP2D6 varia entre os pacientes, e os 
biotransformadores ultrarrápidos podem obter 
níveis mais altos de morfina, levando à 
possibilidade de dosagem excessiva. Interações 
de fármacos associadas com o sistema CYP2D6 
podem alterar a eficácia da codeína ou 
potencialmente causar toxicidade. 
Oxicodona e Oximorfona 
A oxicodona é um derivado semissintético 
da morfina. Ela é ativa por via oral e, algumas 
vezes, formulada com ácido acetilsalicílico ou 
com paracetamol. O efeito analgésico oral é 
aproximadamente o dobro da morfina. A 
oxicodona é biotransformada pelo sistema 
enzimático CYP2D6 e CYP3A4 e excretada pelos 
rins. O abuso das preparações de liberação lenta 
(ingestão dos comprimidos pulverizados) é 
associado a muitos óbitos. Por via parenteral, é 
cerca de dez vezes mais potente que a morfina. 
A formulação oral tem potência relativamente 
menor e é cerca de três vezes mais potente que 
a morfina oral. A oximorfona está disponível em 
formulações de ação imediata e de liberação 
estendida. 
Hidromorfona e Hidrocodona 
Hidromorfona e hidrocodona são análogos 
semissintéticos da morfina e da codeína, 
respectivamente, e ativas por via oral. A 
hidromorfona oral é cerca de 9 a 10 vezes mais 
potente do que a morfina. Ela é preferida ante a 
morfina em pacientes com disfunção renal 
devido ao menor acúmulo de metabólitos ativos. 
A hidrocodona é a hidromorfona-metil-éter, um 
analgésico mais fraco que a hidromorfona, com 
eficácia analgésica por via oral comparável à da 
morfina. Também é usado como antitussígeno. A 
hidrocodona é biotransformada no fígado a vários 
metabólitos, um dos quais é a hidromorfona por 
ação da CYP2D6. 
A biotransformação à hidromorfona pode 
ser afetada por interações com outros fármacos. 
Fentanila 
A fentanila, um opioide sintético 
quimicamente relacionado à meperidina, tem 100 
vezes a potência analgésica da morfina, sendo 
utilizada na anestesia. Ela é altamente lipofílica e 
apresenta rápido início de ação e curta duração 
(15-30 min). Normalmente, é administrada por via 
IV, epidural ou intratecal. 
A fentanila é biotransformada em 
metabólitos inativos pelo sistema CYP3A4, e os 
fármacos que inibem essa isoenzima podem 
potencializar os seus efeitos. A fentanila e seus 
metabólitos são excretados na urina. 
O uso é contraindicado em pacientes 
virgens aos opioides, e os adesivos (adesivo 
transdérmico do fármaco que cria um 
reservatório do fármaco na pele, retardando o 
início da ação por 12 horas) não devem ser usados 
no manejo da dor aguda e pós-cirúrgica. 
Sufentanila, Alfentanila e Remifentanila 
Sufentanila, alfentanila e remifentanila são 
três agonistas opioides relacionados à fentanila. 
Eles diferem em potência e destino metabólico. 
A sufentanila é mais potente do que a fentanila, 
e os outros dois são menos potentes e têm ação 
mais curta. 
Obs.: fármacos usados principalmente pelas 
propriedades analgésicas e sedativas durante 
procedimentos cirúrgicos que requerem anestesia. 
 
 
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Khilver Doanne Sousa Soares 
Metadona 
A metadona é um opioide sintético, eficaz 
por via oral, com potência equianalgésica variável 
comparada à da morfina, e a conversão entre os 
dois fármacos não é linear. A metadona causa 
menos euforia e tem duração de ação um pouco 
mais longa. 
As ações da metadona são mediadas pelos 
receptores μ. Além disso a metadona é 
antagonista no receptor N-metil-D-aspartato 
(NMDA) e inibidora da captação de norepinefrina 
e serotonina. Assim, tem eficácia no tratamento 
de dor nociceptiva e neuropática. A metadona 
também é usada na retirada controlada de 
adictos de opioides e heroína. Metadona por via 
oral é administrada como substituto do abuso de 
opioides e depois é retirada lentamente do 
paciente. 
É bem absorvida após administração via oral 
e aumenta a pressão biliar e causa também 
constipação, mas menos do que a morfina. 
Ela é prontamente absorvida após 
administração oral, é biotransformada no fígado 
e excretada quase exclusivamente nas fezes. A 
metadona é muito lipossolúvel, levando ao 
acúmulo nos tecidos gordurosos. A meia-vida da 
metadona varia de 12 a 40 horas. Pode se 
estender por até 150 horas, mas a duração real 
da analgesia varia de 4 a 8 horas. 
Consequentemente, o tempo necessário para um 
paciente alcançar o estado de equilíbrio pode 
variar de 35 horas a 2 semanas. 
A biotransformação é variável, pois depende 
de múltiplas isoenzimas CYP450, algumas das 
quais são afetadas por polimorfismo genético e 
são suscetíveis a várias interações por fármacos. 
A metadona pode produzir dependência 
física similar à da morfina, mas causa menos 
neurotoxicidade e pode prolongar o intervalo QT 
(possivelmente por interagir com canais de potássio no 
coração) e causar torsades de pointes (forma 
específica de TV polimórfica - vários focos ou vias 
diferentes e complexos QRS variáveis e irregulares - em 
pacientes com um intervalo QT longo) 
Meperidina 
A meperidina é um opioide sintético de 
menor potência estruturalmente não relacionado 
à morfina. É usado contra dor aguda e atua 
primariamente como agonista κ com alguma 
atividade μ. 
A meperidina tem um metabólito ativo 
(normeperidina) excretado por via renal. A 
normeperidina tem ação neurotóxica significativa 
e pode causar delírio, hiper-reflexia, mioclonia e 
possivelmente convulsões. 
Agonistas Parciais e Agonista-
Antagonistas Mistos 
Os agonistas parciais se ligam ao receptor 
opioide, mas têm atividade intrínseca menor que 
a dos agonistas totais. Existe um teto para os 
efeitos farmacológicos desses fármacos. Os 
fármacos que estimulam um receptor e 
bloqueiam outro são denominados agonistas-
antagonistas. 
Buprenorfina 
A buprenorfina é classificada como agonista 
parcial e atua no receptor μ. Ela atua como a 
morfina em pacientes virgens, mas também pode 
provocar abstinência em usuários de morfina ou 
outros agonistas opioides totais. O uso principal é 
na desintoxicação opioide, pois tem sintomas de 
retirada menos graves e mais curtos em 
comparação com a metadona. 
A buprenorfina é administrada por via 
sublingual, parenteral ou transdérmica e tem 
longa duração de ação, devido à sua forte ligação 
ao receptor μ. Comprimidos de buprenorfina são 
indicados para o tratamento da dependência 
opioide e também estão disponíveis em produtos 
associados contendo buprenorfina e naloxona. A 
buprenorfina é biotransformada pelo fígado e 
excretada na bile e na urina. 
 
 
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Khilver Doanne Sousa Soares 
 
Fonte: WHALEN; FINKEL; PANAVELIL. Farmacologia 
Ilustrada. 6ed. Gravidade dos sintomas de abstinência ao 
opioide após suspensão abrupta de dosagens 
equivalentes de heroína, buprenorfina e metadona. 
Pentazocina 
A pentazocina age como agonista nos 
receptores κ e é um antagonista fraco nos 
receptores μ e δ. Ela promove analgesia ativando 
receptores na medula espinal e é usada no alívio 
da dor moderada. Pode ser administrada por via 
oral ou parenteral. 
Apesar de sua ação antagonista, a 
pentazocina não antagoniza a depressão 
respiratória causada pela morfina, mas pode 
provocar abstinência no dependente desse 
fármaco 
Nalbufina e Butorfanol 
São agonistas-antagonistas opioides mistos. 
Como a pentazocina, eles têm papel limitado no 
tratamento da dor crônica. O butorfanol está 
disponível como formulação nasal usado para 
cefaleias intensas, mas também foi associado 
com abuso. Nenhum deles está disponível para 
administração oral. Sua predisposiçãopara causar 
efeitos psicotomiméticos (ações que mimetizam 
os sintomas de psicose) é menor do que a da 
pentazocina. A nalbufina não afeta o coração nem 
aumenta a pressão arterial, em contraste com 
pentazocina e butorfanol. A vantagem dos três 
fármacos é o fato de eles apresentarem um 
efeito teto na depressão respiratória. 
Outros Analgésicos 
Tapentadol 
O tapentadol, um analgésico de ação 
central, é agonista μ opioide e inibidor da 
captação de norepinefrina. Tem sido usado para 
combater dor moderada e intensa, crônica e 
aguda. 
O tapentadol é biotransformado 
principalmente a metabólitos inativos por 
glicuronidação e não inibe nem induz o sistema 
isoenzima CYP450. Como o tapentadol não produz 
metabólitos ativos, não é necessário o reajuste de 
dosagem em insuficiências renais leves ou 
moderadas. 
Tramadol 
O tramadol é um analgésico de ação central 
que se liga ao receptor opioide μ. O fármaco 
sofre extensa biotransformação via CYP2D6, 
resultando em um metabólito ativo com 
afinidade muito maior pelo receptor μ do que o 
composto original. Além disso, ele inibe 
fracamente a captação de norepinefrina e 
serotonina. É utilizado no manejo da dor 
moderada ou moderadamente intensa. 
Antagonistas Opioides 
Os antagonistas opioides se ligam com alta 
afinidade aos receptores opioides, mas não 
ativam a resposta mediada pelo receptor. 
Naloxona 
A naloxona é utilizada para reverter o coma 
e a depressão respiratória causados pela dose 
excessiva de opioides. Ela rapidamente desloca 
todas as moléculas opioides ligadas ao receptor 
e, assim, é capaz de reverter o efeito da dose 
excessiva de morfina. Dentro de 30 segundos 
após a injeção IV de naloxona, a depressão 
respiratória e o coma característicos da 
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Khilver Doanne Sousa Soares 
superdose de morfina são revertidos, reanimando 
o paciente e tornando-o alerta. 
A naloxona tem meia-vida de 30 a 81 
minutos; por isso, o paciente que foi tratado e se 
recuperou pode recair na depressão respiratória. 
A naloxona é um antagonista competitivo nos 
receptores μ, κ e δ, com afinidade 10 vezes 
maior pelos receptores μ do que pelos κ. 
Há pouco ou nenhum efeito clínico com o 
uso de naloxona oral, mas na administração IV 
ocorre antagonismo opioide, e o paciente 
experimenta a abstinência. Isso explica o uso 
associado da naloxona com opioides orais para 
deter o abuso da droga por via IV. 
 
Fonte: WHALEN; FINKEL; PANAVELIL. Farmacologia Ilustrada. 6ed. Síndrome da abstinência aos opioides. GI, 
gastrintestinal. 
Naltrexona 
A naltrexona tem ações similares às da 
naloxona. Ela tem duração de ação mais longa do 
que a naloxona, e uma única dose oral de 
naltrexona bloqueia o efeito da heroína injetada 
por até 24 horas. A naltrexona associada à 
clonidina (e, algumas vezes, à buprenorfina) é 
usada na desintoxicação rápida de opioides. 
A naltrexona é hepatotóxica. 
 
 
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Khilver Doanne Sousa Soares 
Fonte: BRUNTON, Laurence L.; CHABNER, Bruce A.; 
KNOLLMANN, Bjorn C. As Bases Farmacológicas da 
Terapêutica de Goodman & Gilman. 12. ed. Protocolo 
analgésico progressivo da Organização Mundial de 
Saúde. São Paulo: AMGH, 2012. 
FINKEL, Richard; PANAVELIL, Thomas a.; 
WHALEN, Karen. Farmacologia Ilustrada. 6. 
ed. Porto Alegre: Artmed, 2016. 
BRUNTON, Laurence L.; CHABNER, Bruce A.; 
KNOLLMANN, Bjorn C. As Bases 
Farmacológicas da Terapêutica de Goodman 
& Gilman. 12. ed. São Paulo: AMGH, 2012. 
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