Analgesicos opioides parte 2

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Analgesic� opioide�  
 
 
Fármacos de classes diferentes com mesmo efeito, podendo ser mais potente 
Escolha de drogas deve ser feito a partir da clínica 
Potentes analgesicos 
MECANISMOS NEURAIS DA DOR 
 
Ocorreu lesão tecidual (caco de vidro por exemplo) 
Perde integridade do tecido logo ocorre formação de prostanóides, leucotrienos além disso 
chega bradicinina tornando o ambiente mais ácido 
Bradicinina e prostaglandina (sensibiliza o neurônio). Leva as informações na medula, 
ocorre sinapse química, novo potencial de ação levando essa informação ao cérebro se 
tornando consciente da dor (estímulo levado da periferia ao cérebro) 
A mão machucada por exemplo já está sentindo dor sem estímulo pois essas substâncias 
das células rompidas deixa o neurônio permanecer disparando uma vez que ele está 
sensibilizado 
Processo de dor e inflamação passa por uma retroalimentação. Logo deve se reduzir essas 
substâncias 
 
EXPLICANDO A FIGURA → Estímulo → primeiro neurônio → sinapse → segundo neurônio 
indo para o cérebro 
Substâncias liberada pelas células danificadas vão sensibilizar o neurônio (via da dor por 
isso o +) 
Além delas outra substâncias estimulam mais ainda o neurônio 
Na medula o estímulo é levado para o Córtex. 
A medula pode ajudar a via de estimulação do neurônio ou inibir 
Contudo existem vias inibitórias descendentes → Neurônios que liberam serotonina e 
noradrenalina na medula diminuindo a dor enquanto está na circulação 
Além disso na medula tem neurônios (interneurônios) que liberam substâncias que também 
contribuem para diminuir a dor 
Mecanismos internos para diminuir esta dor 
 
ANALGESICOS MAIS FORTES QUE OS AINES 
 
SUCO DA PAPOULA → ÓPIO 
SUBSTÂNCIA PRESENTE NO SUCO → OPIÁCEO 
OPIOIDE → SUBSTÂNCIAS QUE ATUAM DE FORMA SEMELHANTE AO ÓPIO E QUE 
SE LIGAM NOS MESMOS RECEPTORES AS SUBSTÂNCIAS CONTIDAS NO ÓPIO 
COMO AS ENCEFALINAS (OPIÓIDES) 
 
OPIÁCEO É UM OPIÓIDE MAS NÃO NECESSARIAMENTE TODOS OS OPIOIDES SÃO 
OPIÁCEOS POIS AS ENCEFALINAS POR EXEMPLO NAO SAO PROVENIENTES DA 
PAPOULA 
 
HISTÓRICO 
• 300 AC - Árabes introduziram em função das propriedades de alívio da dor, narcose e 
sono 
• 1803 - foi isolada a morfina (Morfeus- deus do sono) 10% do peso do ópio) 
• 1832/1848 - isolaram codeína e papaverina 
• 1895: Dreser (Bayer), diluiu a morfina em acetil - Diacetilmorfina (Heroína) 
• 1972 - Naloxona reverte analgesia (antagonista) 
• 1973 - Sítios de ligação no cérebro 
• 1976 - Endorfinas (opióides endógenos) foram isoladas 
 
INDICAÇÕES DOS OPIÁCEOS 
• Analgesia 
• Evitar diarreias (Causam constipação) 
• Narcose (indução de sono) 
• Euforia (uso não terapêutico – recreacional, usados como drogas) 
• Podem ser administrados por via oral, parenteral e intratecal (diretamente na medula, pois 
a mesma está bem envolvida no controle da dor) para produzir analgesia 
 
RECEPTORES OPIÓIDES 
• μ (mu ou mi ), κ ( kappa ) e δ(delta) : têm sido estudados exaustivamente. 
• maioria dos fármacos em baixas doses tem ação preferencial ao μ 
• estudos foram utilizados c/ antagonistas específicos: 
• somatostatina (mi ) ; • natrindol (delta) ; • binaltorfimina (K ). 
• Os 3 receptores são do tipo acoplado à proteína G 
RECEPTORES COM CARACTERÍSTICAS DIFERENTES 
OPIÁCEOS OPIÓIDES ÓPIO 
São substâncias derivadas do suco da 
papoula - Ópio (termo grego para suco). 
A codeína e a morfina por exemplo são 
derivadas do ópio, e a partir desta 
produz-se a heroína 
Opióide refere-se aos compostos 
relacionados ao Ópio (da Papaver 
somniferum, como a morfina, codeína e 
tebaína (todos naturais), além dos 
derivados semi-sintéticos e sintéticos. Não 
necessariamente vem do ópio ou seja 
suco da papoula 
Suco da papoula 
 
Quando se liga ao receptor mi → Resposta analgesia e outros em vermelho 
MODULA = AJUDA A REGULAR A ATIVIDADE DO RECEPTOR Mi 
Risco de morte relacionado ao opioide está relacionado a depressão respiratória 
K não tem tanta capacidade quanto o Mi 
 
Tabela de distribuição de receptores no corpo e seu envolvimento no corpo 
Mi → Euforia, dependencia fisica, depressao resoiratoria 
 
 
 
Onde essas substâncias endógenas se ligam 
Tem maior afinidade por determinados receptores 
 
 
Figura mostra como os opióides atuam em diversos locais 
Desde a periferia (Tem receptor Mi), na medula e no cérebro 
Receptores Mi e outros espalhados no corpo, logo o opioide se liga a esses diferentes 
receptores 
AÇÕES FARMACOLÓGICAS 
• Causam a Analgesia: dores agudas e crônicas, exceto as neuropáticas (ex: síndrome 
neuralgia do trigêmeo não tem boa resposta ao opioide pois é como se a pessoa já fosse 
tolerante a morfina) 
• efeito antinociceptivo (opióides atuam nas vias da dor impedindo que chega no cérebro) e 
no componente afetivo (sistema límbico: euforia como por exemplo duas pessoas 
recebendo o mesmo belisco contudo o sistema afetivo varia e influência na dor. Logo 
pessoas com o mesmo estímulo podem lidar de forma diferente com a dor). No caso de 
pacientes com depressão são indicados uma vez que atua no sistema límbico impedindo 
que a dor incomoda o indivíduo 
• nalorfina e pentazocina possuem efeito antinociceptivo porém pouco psicológico (reduz a 
chegada do impulso) 
• Causam a Euforia : poderosa sensação de bem-estar e contentamento, dependendo da 
situação do paciente, é mediada por receptores µ . 
• Pode causar a Disforia: mediada por receptores K 
Obs: estes efeitos não ocorrem com codeína e pentazocina e com nalorfina ocorre disforia 
devido grande afinidade com receptor K normalmente não são usadas como drogas logo 
são ótimas para tratamento de dor sem tanto risco de causar dependência 
EFEITOS NO ORGANISMO 
• Constrição pupilar → Ajuda a descobrir se foi um opioide 
• Náusea e vômito: 
• 40% dos usuários 
• (NÃO pode ser separado do efeito analgésico) 
• Inibição reflexo de tosse - Codeína em dose subanalgésica por isso é muito encontrada 
em Xarope para tosse 
• Constipação - Codeína em dose subanalgésica 
• Depressão respiratória: receptor µ , doses terapêuticas diminuem a sensibilidade doCentro Respiratório ao > pCO2 (níveis de CO2 vão ficando mais altos), não ocorre 
depressão concomitante da função cardiovascular geralmente é só respiratório mas 
suficiente para matar. 
Normalmente a morte ocorre pois o indivíduo não consegue respirar → vomita → a pessoa 
não consegue tossir logo engasgando com próprio vômito e morre 
 
ANALGÉSICOS OPIÓIDES 
Classificação: 
• Análogos à morfina - estrutura química parecida ou derivada da morfina 
• Codeína, Heroína, Oxicodona e Buprenorfina 
• Naloxona (antagonista) 
 
• Derivados semissintéticos (substância química e natura) 
• Heroína e Oxicodona 
 
• Derivados sintéticos 
• Meperidina e Fentanil, Metadona e Benzomorfano ( Pentazocina ),Tebaina ( Etorfina) 
 
• Antagonistas 
• Nalorfina, Naloxona e Naltrexona 
SINTETICOS SAO MAIS FORTES 
DIFERENTE DO PARACETAMOL E DA DIPIRONA ATUA TAMBÉM NO SNC (MEDULA, 
CÓRTEX E TÁLAMO) POIS ESSES OUTROS ATUA NO SISTEMA NERVOSO 
PERIFÉRICO (BOCA) 
 
CONCEITOS → POR TEREM EFEITO NO SNC LEVA A TOLERÂNCIA 
TOLERÂNCIA 
- Quando é necessário o aumento da dose necessária para produzir determinado efeito 
farmacológico (pode ser pela enzima está metabolizando muito - farmacocinética ou pouco 
receptor - farmacodinâmica). A medida que as doses se repetem o efeito cai 
Só ocorre quando dar várias doses 
INDUÇÃO ENZIMÁTICA (QUANTO MAIS EU DAVA MAIS ESTIMULAVA ENZIMA E 
MESMA INATIVA O PRÓPRIO REMÉDIO SENDO NECESSÁRIO AUMENTAR DOSE DO 
PRÓPRIO MEDICAMENTO OU DE OUTRO SE ESTIVESSE USANDO) - 
FARMACOCINÉTICA 
 
MAS NESSE CASO OCORRE UMA TOLERÂNCIA FARMACODINÂMICA DEVIDO AOS 
OPIÓIDES DEVIDO AO FENÔMENO DE REGULAÇÃO PARA BAIXO 
 
DEPENDÊNCIA 
- Desejo compulsão ou necessidade incontrolável de continuar tomando o fármaco e obtê-lo 
seja quais forem os meios. (Devido sensação de bem estar oferecido pela morfina) 
- Tolerância é invariavelmente acompanhada da dependência → O paciente vai se tornando 
dependente 
Tolerante até mesmo ao prazer e euforia proveniente de pequenas coisas devido ao fato da 
droga oferecer maior sensação de bem estar 
Fármaco passa produzir menos efeito aumentando a necessidade e a dependência 
Pessoas que bebem, fumam cocaína e usam cigarro precisam cada vez mais da substância 
para ter uma sensação de prazer pois devido o aspecto da euforia dessas substâncias 
esses também causam tolerância 
 
REGULAÇÃO PARA BAIXO OU DOWN REGULATION 
TOLERÂNCIA DO PONTO DE VISTA FARMACODINÂMICO 
É caracterizada pela diminuição do número de receptores. 
Ex. Remoção de receptores celulares da membrana por endocitose. 
 
Reduz o receptor 
Logo geralmente não tem outra droga fazendo redução enzimática mas precisa aumentar a 
dose pois os opióides estimulam a redução de receptores, logo mais opioides 
Receptores reduzindo → resposta diminui → devido ausência de receptores efeito diminui 
 
Na imagem → Vai oferecendo morfina, logo o corpo entende que tá sendo mais ativo do 
que deveria e a célula do neurônio vai endocitar o fragmento com receptor, colocando ele 
não mais disponível para ser ligado mas sim dentro de uma vesícula 
Logo o indivíduo precisa de mais droga, pois a diminuição de receptor causado pela própria 
droga faz com que as células endocitam os receptores 
Indivíduos usuários, os receptores se internalizam logo destrói o receptor (tá chegando 
droga demais) 
Nosso organismo retira os receptores quando tem muita droga por meio das alças de 
retroalimentação, logo ao consumir morfina por exemplo todo dia ele vai retirando o 
receptor por meio da endocitose do recepto. Logo tem muito agonista mas com ausência de 
receptores esse efeito vai diminuir. Separa e destrói o agonista por meio de enzimas 
digestivas, quando para de tomar o receptor volta, mas se continuar com essa prática será 
necessário retirar cada vez mais receptores 
 
TOLERÂNCIA 
• Seu desenvolvimento é rápido ( 12 a 24hs ), em alguns dias, com administrações 
repetitivas 
• Ocorre com a analgesia, euforia, depressão respiratória (a medida que se toma precisa 
cada vez mais para diminuir a dor, aumentar a euforia)- dose menor para miose e 
constipação (logo se aumenta a dose para os outros efeitos esses dois sao muito mais 
afetados); 
• Dependente pode tomar doses 50 x acima da dose analgésica regular de morfina, com 
depressão respiratória relativamente pequena, mas acentuada constipação e constrição 
pupilar. (O dependente tão tolerante que essa dose mataria uma pessoa normal mas nem 
afeta o dependente podendo causar uma overdose logo no primeiro momento) 
Devido o maior número de receptores durante a manhã as pessoas que fumam preferem o 
cigarro da manhã pois causa maior efeito → Para o cigarro ocorre mais rápido questão de 
um dia 
Antes de cicatrizar no caso da ferida por exemplo deve ser retirado para que a pessoa não 
saia da analgesia para euforia e consequentemente para dependência 
 
DEPENDÊNCIA 
 • Caracteriza-se por síndrome de abstinência nítida. 
• Relacionado ao receptores µ. 
• fatores psicológicos, sócio-econômicos estão envolvidos; 
• Rara em pacientes (que apresenta quadros álgicos de fato, ou seja pacientes com dor) A 
medida que o quadro de dor diminui a pessoa passa a ter euforia e dependência 
 
SINDROME DE ABSTINENCIA 
• Retirada abrupta de morfina e análogos causa diversos sintomas como : 
• Sintomas: 
• irritabilidade, perda de peso, febre, midríase (pupila dilatada) , náuseas, diarreia, insônia, 
convulsões... 
• Pico ocorre 2 dias após a retirada...desaparece 8 dias. 
• Naloxona aumenta ainda mais a síndrome.(Agonista piora) 
• Para evitá-la é necessário a retirada gradual da medicação, com a redução da dose ao 
longo dos dias; 
IDEAL É A RETIRADA GRADUAL NO CASO DO CORTICÓIDE ISSO OCORRE DEVIDO 
AO FATO DO CORPO PRODUZIR CORTICOIDE E O CORTICOIDE EXÓGENO 
ATRAPALHA A PRODUÇÃO DO MESMO PODENDO LEVAR A MORTE. JÁ A MORFINA O 
RECEPTOR SOME E O CORPO PRECISA DE UM TEMPO PARA CAUSAR UMA 
DIMINUIÇÃO GRADUAL DO AGONISTA E OS RECEPTORES IREM VOLTANDO AOS 
POUCOS 
 
ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS DOS OPIÓIDES 
• Absorção oral é irregular (como não garante biodisponibilidade não épreferivel), codeína 
apresenta melhor absorção v.o que a morfina. 
• Sofrem efeitos da primeira passagem (menos potentes v.o) 
• Meia-vida plasmática de 3 à 6 horas 
• principais metabólitos: glicuronídeo ativo (liberados junto com a bile) 
• neonato tem difícil metabolismo, o que aumenta depressão respiratória devido a falta de 
ausência de um sistema enzimático maduro logo efeito desses opioides são muito maiores 
 
PRINCIPAIS OPIÓIDES 
• Diacetilmorfina (Heroína vira morfina no nosso corpo): 
• Pró-fármaco→ vira monoacetilmorfina e depois morfina 
• Heroína mais lipossolúvel que a morfina (rush) logo entra no cérebro mais rápido que a 
morfina e lá dentro ela é convertida em morfina (entra como heroína causando efeito mais 
rápido por isso uma preferência do usuário, devido efeito rápido) 
• Mais solúvel, precisando de menos volume administrado (v.o, i.v) em relação a morfina 
• Proibida Brasil e vários países (Grã-Bretanha analgésico) 
• menor duração que a morfina, maior dependência, efeito respiratório o mesmo → 
COMPARAÇÃO MORFINA 
• Oxicodona (Muito prescrito como analgesico principalmente nos EUA, levando a um 
quadro dependência muito grande no país em relação a opioides) 
• Utilizado como comprimido de liberação lenta 
• Usado para tratamento dor aguda e crônica 
• Toxicodependência → uso por dependentes de heroína e indução de dependência 
(gerando assaltos, roubos em farmácias atrás da oxicodona para satisfazer a necessidade 
da mesma) 
No Brasil não se tem tanto problema uma vez que se tem uma competição com o crack 
 
• Codeína → (PRESCREVEMOS MAIS) 
20% da potência analgésica da morfina (Menos potente para dependência) 
• Absorção oral mais confiável; 
• Analgésico oral para dor leve - às vezes associada a aspirina (dores de cabeça, 
costas, etc.) e Antitussígenos(tratamento para tosses) 
• Causa constipação intensa. 
• Metabolizada em morfina 
• Não induz euforia, depressão respiratória é insignificante em doses terapêuticas 
• 10% da população é resistente a seu efeito analgésico por não apresentar a 
enzima que desmetila em morfina (codeína é um pró fármaco logo quem não tem a 
enzima que vai desmetilar a codeína em morfina a mesma não faz um bom efeito) 
Vendida com paracetamol para combinar um opióide com AINES diminuindo o 
opioide para não gerar dependência e euforia (preferível por menor proporção de 
opioide) 
 
• Meperidina → PARTO 
Similar a morfina c/ agitação e não sedação, antimuscarínica, 
• euforia e dependência, < duração efeito, 
• útil analgesia do parto, não reduz a força de contração uterina (pois os demais 
opióides alteram essa contração, dificultando o trabalho do mesmo) 
• associada a iMAO (antidepressivos): agitação, hipertermia e convulsões (Não pode 
usar o mesmo junto) 
 
• Metadona → Semelhante a morfina com menor efeito sedativo; longa duração (1/2 vida 
>24hs) ; menor dependência; síndrome de abstinência menos severa. 
• Utilizada no tratamento dependência pois o dependente para começar o processo 
de reabilitação (efeito não é tão forte e dura por mais tempo) 
• Na presença de metadona injeções de morfina causam menos euforia e 
abstinência (pois a metadona também faz o receptor ser endocitado) 
 
• Fentanil → derivados da fenilpiperidina, ação similar a morfina, ação rápida, mas de curta 
duração (usado em CTI).Ajuda como analgesico e para induzir a sedação. Muito potentes, 
usados em anestesia associado ao Midazolam. 100 vezes mais potente que a morfina 
 
• Etorfina → análogo de grande potência (1000 vezes); utilizado para imobilizar grandes animais . 
 
• Tramadol → (PRESCREVEMOS MAIS NO COTIDIANO) 
• Analgésico amplamente utilizado no tratamento da dor pós-operatória; 
• Agonista fraco do receptor u opioide e inibidor da recaptação de monoaminas; 
• Melhor perfil de efeitos adversos que os demais, mas com relatos de distúrbios 
psiquiátricos; 
• Administrado por via oral, intramuscular e intravenosa 
 
 
NALOXONA = Quando preciso reverter um opioide 
 
 
QUADRO → Estímulo nocivo na periferia (como exemplo os nervos na polpa do dente) 
sensibilizando fibra nervosa, essa recebe bradicinina, prostaglandinas e o AINES inibe 
essas substâncias aliviando a dor reduzindo essas na periferia (proximidade da polpa 
dentária). 
Fibra leva estímulo para o cérebro neste caso, estimula os neurônios causando dor. Os 
opiáceos inibe o neurônio que está disparando a dor, além disso reduz a liberação de SP, 
CGRP. Logo inibe no SNC e estimula a liberação de epinefrina e serotonina no cérebro que 
atuam diminuindo a dor 
AINES → ATUAM NA PERIFERIA 
OPIÁCEOS → ATUAM NO SNC 
 
USO COMBINADO DE OPIOIDES E AINES 
 
Ambos analgesicos 
Opioide atua bloqueando a dor no SNC e com os AINES bloqueia a dor na periferia 
Logo a Codeína com Paracetamol atende bem quando se trata de indivíduos sem 
polimorfismo genetico 
 
 
ESCALA MOSTRANDO UM ESQUEMA DO QUE ESCOLHER EM MEDICAMENTOS QUE 
VOU ESCOLHER 
Normalmente se combina 
DOR REFRATÁRIA = NÃO RESPONDE