Alterações Cromossômicas Estruturais

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Roteiro de aula da disciplina “BIO 240 - Genética”/DBG/UFV. Professor: Marcos Ribeiro Furtado 
“Alterações cromossômicas estruturais” 
 
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ATERAÇÕES CROMOSSÔMICAS ESTRUTURAIS (ACE) 
 
 
 CONCEITO- ACE são alterações na estrutura do CR. 
 
Às vezes a ACE pode ser detectada por meio de exame microscópio, às vezes por 
análises genéticas e às vezes por ambos. 
 
 
CONSEQÜÊNCIAS- Muitas ACE levam a anormalidades no funcionamento das 
células e do organismo, pelos seguintes motivos básicos. 
a) podem resultar em número ou posição anormal de genes; 
 
b) quebras, que geralmente acontecem, podem ocorrer no meio de um gene, 
perturbando seu funcionamento. 
 
 
PROPRIEDADES DOS CRS ÚTEIS PARA COMPREENDER AS ACE- 
a) “Configurações” formadas por CRS podem ser vistas em células meióticas que têm 
um conjunto padrão de CRS e um conjunto aberrante. 
 
b) As pontas cromossômicas quebradas são altamente “reativas”, tendo forte 
tendência a se juntar com outras pontas quebradas. Isso não acontece com os 
telômeros, que são as pontas dos CRS. 
 
c) Em diplóides, se partes de um CRS são perdidas ou ganhas, o resultado quase 
sempre é letal. O conjunto cromossômico é muito sensível a mudanças no conteúdo 
gênico, mesmo que esteja presente um conjunto completo. 
 
 
ORIGEM- 
a) Quebra física e reunião da molécula de DNA. Esse processo pode ocorrer 
espontaneamente ou se induzido por meio de radiação de alta energia, tal como raios 
X ou γ. 
 
b) “Crossing-over desigual”: permuta entre CRS que não estão perfeitamente 
alinhados. (Transparência) 
 
 
TIPOS DE ACE- 
 
a) Deficiência ou deleção: perda de um segmento cromossômico. 
b) Duplicação: presença de duas cópias de uma região cromossômica. 
c) Inversão: seções cromossômicas são separadas e reunidas na ordem reversa. 
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d) Translocação: trocas de partes entre CRS não homólogos. 
 
As ACE podem ocorrer: 
a) Homozigose: quando a aberração ocorre em um CR e no seu homólogo. 
 
b) Heterozigose: quando a aberração ocorre num CR, mas não no seu homólogo. 
 
Será considerado o caso em que o indivíduo tem o corpo inteiro heterozigoto para a 
uma ACE. Neste caso, o rearranjo pode ter ocorrido de novo nas gônadas paternais ou 
gametas, ou pode ser derivado de um genitor cujo corpo era heterozigoto em todas as 
células. 
 
 
 
1. DEFICIÊNCIA OU DELEÇÃO (Df) 
 
CONCEITO- ACE que se caracteriza pela perda de um segmento cromossômico (há 
perda de genes) 
 
 
CONSEQÜÊNCIAS- É prejudicial, podendo ser letal. 
 
• O efeito depende do tamanho da deleção e dos genes envolvidos. 
• Uma “deleção intragênica” inativa o gene e tem o mesmo efeito que outras 
mutações nulas nesse mesmo gene. 
• Uma “deleção multigênica”, aquelas que removem de dois a milhares de genes, 
tem graves conseqüências. Em homozigose, quase sempre será letal. Mesmo os 
indivíduos heterozigotos para a deficiência podem não sobreviver, em razão desta 
afetar o balanço ou proporção de genes. Também poderia ser letal nos heterozigos 
para a Df por “revelar” alelos letais recessivos, permitindo sua expressão fenotípica. 
 
 
TIPOS DE Df- 
a) Interna ou intercalar ou intersticial. Produzida por meio de duas quebras ou por 
meio de “crossing-over desigual” (ver origem de duplicação). 
 
b) Terminal. Em princípio pode ser causada por uma única quebra, mas devido à 
necessidade dos telômeros, é provável que as deleções aparentemente terminais 
incluam duas quebras, sendo uma perto do telômero. 
 
 
REPRESENTAÇÃO- 
 
 
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IDENTIFICAÇÃO CITOLÓGICA- Algumas pequenas deleções são viáveis em 
heterozigose e, às vezes, podem ser identificadas por meio de análise citogenética. 
Nos CRS meióticos, a região de deleção poderá identificada pela falha do segmento 
correspondente do CR normal em parear, resultando em uma “alça de deleção”. 
 
 
 
 
 
 
 
 
PROPRIEDADES GENÉTICAS DAS DELEÇÕES- 
 
a) Impossibilidade do CR sobreviver em homozigose. 
b) Os CRS com deleções nunca podem reverter à condição normal. 
c) Nos heterozigotos, as freqüências de recombinantes entre os genes que flanqueiam 
a deleção são menores que nos cruzamentos controle. 
d) A deleção de um segmento em um homólogo às vezes revela alelos recessivos 
presentes no outro homólogo, levando à sua expressão inesperada. Em tais casos 
parece que os alelos recessivos estão apresentando dominância, e esse efeito é 
chamado de pseudominância. 
 
 
 
 
 
Pseudominância: expressão inesperada do 
fenótipo recessivo devido a Df na região 
do alelo dominante. 
 
 
 
EXEMPLO- Deleções em CRS humanos são freqüentemente encontradas. Na 
maioria dos casos, as deleções são relativamente pequenas, mas têm um efeito 
fenotípico adverso, ainda que em heterozigose. As deleções de regiões específicas de 
N 1 2 3 4 5 6 7 8 9 
 Df 1 2 3 4 5 6 
 
N 1 2 3 4 5 6 7 8 9 
 
Df 1 2 3 4 5 6 7 8 9 
 
( Df terminal) Perdido 
 1 2 3 4 5 6 7 8 9 
 ↓ Perdido 
Df 1 2 3 4 7 8 9 
 
(Df Interna) 
aa AA X 
Aa 
a 
A 
(Estado de hemizigose) 
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CRS humanos causam síndromes únicas. Um exemplo é a síndrome de cri du chat, 
causada por uma deleção heterozigota perto da ponta do braço curto do CR 5 
(cariótipo 5p-). O fenótipo mais característico na síndrome é o que dá seu nome, um 
choro similar a um miado de gato emitido pelas crianças com esta deleção. Outras 
manifestações fenotípicas da síndrome são a microcefalia (cabeça anormalmente 
pequena) e uma face de lua. Como as síndromes causadas por deleções, a síndrome 
de cri du chat também inclui o retardo mental. (Transparência) 
 
 
 ANIMAIS E VEGETAIS- Um animal macho heterozigoto para uma deleção 
produz espermatozóides funcionais, metade deles com cada tipo de CR. Nas plantas 
diplóides, por outro lado, o pólen produzido por uma deleção heterozigota é de dois 
tipos: (1) pólen funcional, portando o CR normal, e (2) pólen não-funcional (ou 
abortado), portando o homólogo deficiente. Essa sensibilidade do pólen a mudanças 
na quantidade do material genético pode agir para eliminar deleções. As plantas 
poliplóides são bem mais tolerantes a deleções em pólen. Esta tolerância deve-se ao 
fato de que o pólen porta vários conjuntos cromossômicos, e a perda de um segmento 
em um dos conjuntos é menos crucial do que seria em uma célula haplóide de pólen. 
Os gametófitos femininos, tanto em plantas diplóides quanto em poliplóides, também 
são bem tolerantes a deleções, supostamente devido ao efeito nutritivo dos tecidos 
maternos circundantes. 
 
 
 
2. DUPLICAÇÃO (Dp) 
 
CONCEITO- ACE que se caracteriza pela ocorrência de um segmento repetido duas 
ou mais vezes num CR 
 
Em um organismo diplóide as Dp geralmente ocorrem em heterozigose e, nesse caso, 
as células terão três cópias da região cromossômica em questão. 
 
As regiões duplicadas podem estar situadas adjacentes uma à outra ou separadas. As 
duplicações adjacentes podem ser em tandem, como no exemplo A B C B C D, ou 
reversas, como em A B C C B D. 
 
 
REPRESENTAÇÃO- 
 
 
 
 
 
 
N 1 2 3 4 5 6 7 8 9 
 
Dp 1 2 3 4 5 5 6 7 8 9 
 
Dp 1 2 3 4 5 6 5 6 7 8 9 
 
Dp 1 2 3 4 5 5 5 6 7 8 9 
 
→ 
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IDENTIFICAÇÃO CITOLÓGICA- As estruturas pareadas nos heterozigotos para 
as Dp são mostradas abaixo.Um determinado segmento duplicado pode assumir 
configurações diferentes em meioses difererentes. 
 
 
 
 
 
 
 
ORIGEM. Pareamento assimétrico seguido de permuta na meiose, como mostrado 
abaixo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
EXEMPLO E EFEITOS FENOTÍPICOS- Como algumas deleções, as duplicações 
de algumas regiões genéticas podem produzir fenótipos específicos e agir como 
mutações gênicas. Por exemplo, a mutação dominante “Bar” no CR X de Drosophila 
produz um olho em fenda em vez do oval normal. O efeito é produzido pela redução 
do número de facetas oculares. Os estudos citológicos dos CRS politênicos 
mostraram que o fenótipo Bar é causado por uma duplicação em tandem da região 
cromossômica chamada 16A. A duplicação provavelmente surgiu de crossing 
assimétrico. Os machos com a duplicação Bar em estado hemizigoto têm olhos muito 
reduzidos. As fêmeas heterozigotas com um CR Bar e um normal têm olhos 
levemente reduzidos. As fêmeas Bar homozigotas, ocasionalmente, produzem prole 
com olhos extremamente pequenos, chamados duplo Bar. Cada prole duplo Bar tem 
três doses da região Bar em tandem. Isso é uma evidência de que o pareamento 
assimétrico e o crossing-over produzem ordens maiores de duplicação e permite 
verificar o efeito de dosagem das duplicações. (Transparência) 
 
As duplicações em tandem são raras em humanos. Como algumas deleções, as 
duplicações de alguns CRS humanos causam síndromes de anomalias fenotípicas. 
Uma pessoa afetada por uma síndrome de duplicação tem três cópias da região 
duplicada, enquanto outras regiões cromossômicas estão presentes em duas cópias. 
Humanos homozigotos para a Dp são desconhecidos em genética médica. Ao 
contrário das deleções, as duplicações não revelam recessivos deletérios; logo, as 
 1 2 3 4 5 6 7 8 9 
 
N 1 2 3 4 5 6 7 8 9 
 
N 1 2 3 4 5 6 7 8 9 
 
N 1 2 3 4 5 6 7 8 9 
 
Df 1 2 3 4 6 7 8 9 
 
Dp 1 2 3 4 5 5 6 7 8 9 
 
Gametas 
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anomalias associadas a duplicações podem ser atribuídas apenas ao desequilíbrio 
gerado pela cópia extra da região cromossômica. 
 
 
INVERSÃO (In) 
 
CONCEITO- ACE que se caracteriza pela oorrência de segmento invertido num CR. 
 
Ao contrário das deleções e duplicações, as inversões não alteram a quantidade geral 
do material genético; portanto, as inversões em geral são viáveis e não estão 
associadas a alterações fenotípicas. Em alguns casos, uma das quebras 
cromossômicas é dentro de um gene com função essencial, e então este ponto de 
quebra atua como uma mutação gênica letal. Em tal caso a inversão não pode ocorrer 
em homozigose. 
 
O fato de as In e T, em geral, serem viáveis por não trazerem prejuízos, faz dela uma 
ACE mais comum que a Df e Dp. 
 
 
 
TIPOS DE In- Na meiose dos indivíduos heterozigotos para a In, um CR faz uma 
alça para se parear com o outro, chamada “alça de inversão”. A localização do 
centrômero em relação ao segmento invertido determina o comportamento genético 
dos CRS na meiose. 
a) Paracêntrica: o centrômero está fora do segmento cromossômico invertido 
b) Pericêntrica: o centrômero está incluído no segmento cromossômico invertido. 
 
 
REPRESENTAÇÃO- 
 
 
 
 
 
 
 
ORIGEM- As inversões acontecem quando partes de CRS tornam-se destacadas, 
giram 180 graus e são inseridas de modo que os genes ficam em ordem inversa. Elas 
resultam presumivelmente do embaraçamento dos filamentos durante a prófase 
meiótica e das quebras que se dão nesta ocasião. Por exemplo, um certo segmento 
pode ser quebrado em dois lugares e as duas quebras podem estar muito próximas por 
causa de uma alça ao acaso nos cromossomos. 
 
 
In 1 2 3 4 7 6 5 8 9 N 1 2 3 4 5 6 7 8 9 
 
N 1 2 3 4 5 6 7 8 9 
 
→→→→ 
In 1 4 3 2 5 6 7 8 9 →→→→ 
(Paracêntrica) 
(Pericêntrica) 
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→ → 
In 1 2 3 4 7 6 5 8 9 
 
N 1 2 3 4 5 6 7 8 9 
 
→ 
 
 
 
 
 
 
 
DETECÇÃO CITOLÓGICA- Formação de ALÇA na Meiose, durante o 
pareamento dos CRS (nos heterozigotos para In). No caso de In paracêntrica ocorre 
também formação de “ponte dicêntrica’, além de produzir um “fragmento 
acêntrico”. 
 
 
 
 
 
 
 
 COMPORTAMENTO GENÉTICO DAS In- As inversões, tanto as paracêntricas 
quanto as pericêntricas, estão associadas: (1) supressão de permuta (aparente) e (2) 
produção de gametas inviáveis. Isso ocorre apenas nos indivíduos heterozigotos 
(In/N). Os homozigotos para a In (In/In) têm a gametogênese normal. 
 
 
a) In PARACÊNTRICA. 
 
Na prófase I, o pareamento dos CRS In/N resulta na formação de uma alça de 
inversão. A permuta dentro da alça conecta centrômeros homólogos em uma ponte 
dicêntrica, além de produzir um fragmento acêntrico. 
 
 
 
 
 
 
 
Na anáfase I, quando os CRS In/N se separam, seus centrômeros ficam ligados por 
uma ponte que os orienta, de modo que as cromátides paternais ficam em 
extremidades opostas. O fragmento acêntrico não pode mover-se e, em conseqüência, 
é perdido. A tensão quebra a ponte formando cromátides com deleções terminais: 
 
 
 
 
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Posteriormente, na anáfase II, ocorre a separação das cromátides irmãs. Os gametas 
contendo os CRS com deleções podem ser inviáveis, mas, mesmo se forem viáveis, 
os zigotos que eles formarem serão inviáveis: 
 
 
 
 
 
As permutas ocorrem no segmento invertido, nos heteriozigotos In/N. Porém os 
gametas recombinantes, que realmente são produzidos, não são recuperados, ou seja, 
os zigotos morrem antes de serem detectados. O resultado é que, para genes 
localizados no segmento invertido, a freqüência de gametas recombinantes é zero. 
 
As inversões também afetam a recombinação de um outro modo: os heterozigotos 
In/N têm problemas mecânicos de pareamento, o que reduz a freqüência de 
recombinação nas proximidades da região invertida. 
 
 
b) In PERICÊNTRICAS. 
 
Essas In têm o mesmo efeito das paracêntricas – os produtos de permutas não são 
recuperados. Nas In pericêntricas, como o segmento invertido contém o centrômero, 
os CRS In/N se separam normalmente, sem formação de pontes ou fragmentos 
acêntricos. Entretanto, cada cromátide envolvida na permuta contém uma duplicação 
e uma deficiência para partes diferentes do CR. Se um zigoto receber um CR desse 
tipo, ele morrerá devido ao desequilíbrio genético. O resultado é, como nas In 
paracêntricas, a recuperação seletiva de CRS sem permutas na região invertida na 
prole viável. (Transparência) 
 
A figura abaixo mostra produtos meióticos resultantes de uma meiose com uma 
permuta dentro da alça de inversão pericêntrica heterozigota. 
1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 7 1 2 3 4 7 6 5 8 9 
 
 N - Viável Df - Inviável Df - Inviável In - Viável 
 
5 4 3 6 9 8 7 2 1 
2 3 1
4 
5 6 
9 
9 
8 
8 
7 
← Perde-se 
←Rompe-se em algum ponto 
5 
5 5 
4 
4 
3 
3 
6 
6 9 8 
7 
2 
2 
1 
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EXEMPLOS NA ESPÉCIE HUMANA- As inversões são encontradas em cerca de 
2% dos humanos. Os heterozigotos em geral não apresentam fenótipo adverso, mas 
produzem a disposição esperada de produtosmeióticos anormais por permuta na alça 
de inversão. Um homem heterozigoto para uma inversão pericêntrica no CR 3 foi 
submetido a uma técnica que permite estudar os produtos cromossômicos de uma 
meiose masculina. A In era grande, com um alto potencial de permuta dentro da alça. 
Foram encontrados quatro tipos de CRS 3 nos espermatozóides do homem: normal 
(38%), invertido (32%) e dois tipos recombinantes, sendo um com duplicação de q e 
deleção de p (17%) e outro com duplicação de p e deleção de q (13%). 
(Transparência) 
 
 
 
TRANSLOCAÇÃO (T) 
 
CONCEITO- ACE que se caracteriza pela troca de segmentos entre CRS não 
homólogos. 
 
 
TIPOS- 
a) T simples: é unidirecional; após as quebras, um segmento de um CR é transferido 
para outro CR não homólogo, onde ocupa uma posição intercalar. 
 
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b) T recíproca: ocorre troca entre dois CRS, na qual os segmentos, que não precisam 
ser de mesmo tamanho, são trocados entre CRS não homólogos. É o que será 
considerado aqui, sendo o mais comum. 
 
 
REPRESENTAÇÃO (T recíproca )- 
 
a) Heterozigoto para a T: N1,15,N5,51. 
 
 
 
 
 
 
 
b) Homozigoto para a T: 15,15,51,51 
 
 
 
 
 
 
CONSEQÜÊNCIAS- 
a) Estabelecem-se novas relações de ligação. 
b) Podem alterar drasticamente o tamanho de um CR, bem como a posição de seu 
centrômero. 
c) Nos heterozigotos para a T existem importantes efeitos genéticos e citogenéticos, 
conforme mostrado adiante. 
 
 
EFEITOS GENÉTICOS E CITOLÓGICOS NOS HETEROZIGOTOS P/ T)- 
 
As afinidades de pareamento das regiões homólogas ditam uma configuração 
característica para os CRS em sinapse na meiose, a qual é denominada “configuração 
em cruz” e permite a identificação citológica dos heterozigotos para a T. 
 
 
Na prófase I: 
 
 
 
 
 
 
 N1: 1 2 3 4 
T1-5 ou 15: 1 2 D 
Centrômero do 1 
T5-1 ou 51: A B C 3 4 
 N5: A B C D 
Centrômero do 5 
15: 1 2 D 
15: 1 2 D 
51: A B C 3 4 
51: A B C 3 4 
 1 1 
 2 2 
4 
4 
3 
3 
D 
D 
C C 
B B 
A A 
15 N1 
N5 51 
(Configuração em Cruz) 
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Na anáfase I, os centrômeros homólogos se separam de duas maneiras diferentes: 
 
a) Segregação alternada (N1 + N5 e 15 + 51): ambos os CRS normais se movem para 
um pólo e ambos os CRS translocados se movem para o outro pólo. Neste caso são 
produzidos apenas gametas funcionais, pois os produtos meióticos terão 
complemento gênico completo. 
 
Ex: 15 + 51 → 
 
 
 
b) Segregação adjacente1 (N1 + 51 e N5 + 15): um de cada CR, translocado e normal, 
se movem para os pólos opostos, ocorrendo deleções e duplicações nos produtos 
meióticos. 
 
Ex.: N5 + 15 → 
 
 
Há uma outra possibilidade, chamada de “segregação adjacente-2”, na qual os 
centrômeros homólogos migram para o mesmo pólo, mas em geral esse evento é raro 
(N1 + 15 e N5 + 51): 
 
Ex.: N1 + 15 → 
 
 
Como as segregações alternada e adjacente ocorrem com mesma freqüência, metade 
dos gametas produzidos pelos heterozigotos para a T são incapazes de contribuir para 
a geração seguinte, uma condição conhecida como semi-esterilidade. Nas plantas, os 
50 % de produtos meióticos não balanceados, oriundos da segregação adjacente-1 são 
abortados no estado gamético. Nos animais, os produtos meióticos desbalanceados 
são viáveis como gametas, mas letais para o zigoto. 
 
 
EXEMPLOS EM HUMANOS- 
 
1) As T em humanos são sempre portadas em estado heterozigto; um exemplo é a que 
ocorre entre os CRS 5 e 11. A prole da pessoa com essa T tem uma duplicação 11q e 
uma deleção de 5p. Essas crianças apresentam sintomas tanto da síndrome de cri du 
Chat, causada pela deleção de 5p, quanto da síndrome associada à duplicação de 11q. 
O CR recíproco com duplicação-deficiência não foi observado. (Transparência) 
 
A B C 3 4 
1 2 D 
 A B C D 
1 2 D 
(Gameta balanceado, viável) 
1 2 D 
 1 2 3 4 (Gameta desbalanceado, c/ deficiências e 
duplicações; inviável) 
(Gameta desbalanceado, c/ deficiências e 
duplicações; inviável) 
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2) Síndrome de Down causada por translocação robertsoniana. Em 95% dos casos, 
essa síndrome é causada por um CR 21 extra que falhou em segregar-se de seu 
homólogo na meiose. Esse tipo comum de síndrome de Down é esporádico e não tem 
recorrência na família. Há um tipo menos comum causado por uma T, chamada de T 
robertsoniana, e esse tipo tem recorrência em famílias. Essa T combina os braços 
longos dos CRS acrocêntricos 14 e 21. Inicialmente forma-se um pequeno CR 
composto dos dois braços curtos. Esse CR geralmente não está presente; o material 
contido nos braços curtos não deve ser essencial, pois sua perda não tem efeito no 
fenótipo. Esse tipo de síndrome de Down é causado pela presença de um CR que tem 
os braços longos dos CRS 14 e 21. A segregação meiótica nos portadores da T pode 
resultar em uma prole que possui três cópias da maior parte do CR 21, e esta prole 
tem síndrome de Down. Outros distúrbios hereditários foram relacionados a genitores 
heterozigotos para T. (Transparência)