Neurotransmissores e Receptores Colinérgicos

Prévia do material em texto

Neurotransmissores 
 
NEURÔNIOS COLINÉRGICOS 
Sintetizam e liberam Acetilcolina, neurotransmissor da junção neuromuscular (fundamental 
para a contração). É sintetizada por todos os motoneuronios somáticos que se localizam na 
medula e no tronco cerebral. 
•Síntese: precisa da enzima colina acetiltransferase (CoAT) (marcadora de neurônios 
colinérgicos, pois só está presente nos neurônios colinérgicos e se localiza no citoplasma no 
terminal nervoso colinérgico. Ela catalisa a síntese de acetilcolina, e para isso ela utiliza colina 
e acetilcoenzima A como substrato.) 
 Acetil CoA (fonte de energia do Ciclo de Krebs) pode vir da degradação de glicose, 
glicogênio, lipídeos, proteínas (com liberação de alguns aminoácidos que podem ser 
utilizados para a formação de Acetil CoA) 
 Colina vem da alimentação e da degradação da acetilcolina. 
Acetiltransferase transfere o grupamento acetila da coenzima A para a colina, a fim de formar 
a acetilcolina. Quando formada, a acetilcolina será transportada para dentro das vesículas 
sinápticas por um transportador especifico de acetilcolina presente na membrana da vesícula. 
Ela foi sintetizada no citoplasma do terminal nervoso e posteriormente é armazenada na 
vesícula, até que tenha um estimulo nervoso para que se tenha despolarização suficiente, com 
entrada de íons cálcio, para ter a exocitose dessas vesículas e liberar a acetilcolina. 
•Colina está presente no fluido extracelular que circunda os neurônios. 
•Captação de colina, para dentro do terminal nervoso (uma vez que ela está no fluido 
extracelular), ocorre por transportadores proteicos, chamados de co-transportadores (pois 
utiliza energia proveniente da diferença de concentração do sódio) colina-sódio. 
•Transporte de colina para dentro do terminal nervoso é a etapa limitante da síntese de 
acetilcolina, pois precisa da colina dentro do terminal para que se possa formar a acetilcolina. 
Depois que a acetilcolina é liberada, ela atua nos receptores específicos (nicotínicos e 
muscarínicos). Mais tarde a ação dela tem que ser finalizada, pois se não for finalizada, a 
acetilcolina fica livre na fenda sináptica e gera estimulação excessiva de receptores. Para evitar 
isso, ocorre a degradação. 
•Degradação  para que a acetilcolina seja degradada, precisa-se da enzima 
acetilcolinesterase (ACoE) (que está localizada na membrana neuronal colinérgica e de demais 
neurônios, não colinérgicos, e presente também na lâmina basal, na fenda sináptica, no espaço 
entre um neurônio pré-sináptico e um neurônio pós). Hidrolisa a molécula de acetilcolina, na 
fenda, e libera acetato (fica no fluido extracelular e é usado em vias bioquímicas coo fonte de 
energia) e colina (transportada pelo cotransportador colina-sódio para dentro do terminal 
nervoso colinérgico, para formar nova molécula de acetilcolina). 
ACETILCOLINA  ACETATO + COLINA 
 Dentro do terminal nervoso tem a síntese, então a colina tem que ser levada para 
dentro. A acetilcolina formada vai ser armazenada na vesícula pelo transportador de 
acetilcolina vesicular. Em resposta ao estímulo nervoso ela é liberada e atua nos 
receptores, como nos neurônios pré e pós-sinápticos. 
 A enzima acetilcolinaesterase é alvo de medicamentos e de inseticidas. 
 Tem-se os anticolinaesterases, como a neostigmina, que inibem a produção de ACoE 
Ex: Neostigmina  inibe a produção de ACoE (acetilcolinaesterase) para aumentar os níveis de 
acetilcolina, tem aumento de transmissão colinérgica, a fim de aumentar a capacidade de 
contração muscular do indivíduo. (Reversível). É utilizada em pacientes que possuem miastenia 
gravis. Alguns inseticidas também inibem a produção da enzima, sendo irreversível. Uma 
grande atividade colinérgica pode levar a diminuição de frequência cardíaca, diminuição de 
contração cardíaca, diminuição de pressão sanguínea, e geralmente a morte ocorre por parada 
cardiorrespiratória. 
 
ACETILCOLINA 
Encontra-se amplamente distribuída no cérebro, recebe tanto efeito excitatório como 
inibitório. 
RECEPTORES (acetilcolina) 
Efeitos excitatórios  ao atuar nos subtipos de receptores nicotínicos 
E em alguns subtipos de receptores muscarínicos (M1, M3, M5 
estimulante/excitatório; subtipos M2 e M4 efeito inibitório)  Efeitos 
inibitórios 
 
Receptores muscarínicos no cérebro: 
Mais predominantes: M1. Associados à formação da memória e aprendizado. 
Receptores pré-sinápticos (M2), pois estão presentes na membrana neuronal pré-sináptica: 
inibem liberação Ach. Atuam como autorreceptores, servindo para controlar a liberação de um 
neurotransmissor (reduzindo a liberação). Se tiver muita acetilcolina na fenda sináptica, ela se 
liga a esse autorreceptor, é um sinal para o neurônio para evitar que haja excesso de 
acetilcolina na fenda sináptica. 
Efeitos comportamentais são decorrentes da atuação da acetilcolina em receptores 
muscarínicos. 
Receptores nicotínicos (receptores ionotrópicos): 
Ionotrópicos pentaméricos  formados por 5 subunidades 
Presentes no SNC. Maior parte tem localização pré-sináptica; a acetilcolina se liga a esses 
receptores nicotínicos, com a finalidade de facilitar/ regular a liberação de outros 
neurotransmissores, principalmente glutamato e dopamina. 
Também existem receptores nicotínicos pós-sinápticos. Geram efeitos despolarizantes, para 
gerar efeito excitatório/estimulante e ativar o neurônio pós. 
 
NEURÔNIOS CATECOLAMINÉRGICOS 
Sintetizado pelo aminoácido tirosina (proveniente da degradação proteica  alimentação) 
Estrutura química: catecol (anel aromático ligado a duas hidroxilas) 
Os neurônios que liberam esses neurotransmissores são chamados 
coletivamente de catecolaminas: 
 Dopamina 
 Noradrenalina 
 Adrenalina 
Localização: regiões no SNC [importante para regulação do movimento (principalmente a 
dopamina), atenção, humor e funções viscerais] 
Síntese: No citosol do terminal nervoso, precisa-se ter o aminoácido tirosina para a formação 
das catecolaminas, assim tem-se a enzima Tirosina hidroxilase (TH), que adiciona hidroxila à 
tirosina a fim de formar dopa. 
Atividade da TH (etapa limitante na síntese das catecolaminas), pois determina a velocidade 
de síntese regulada das catecolaminas (através de sinais – citosol) 
Sinais (meios de regulação): 
 Se houver diminuição da liberação catecolaminas, sobra catecolamina nas vesículas e 
no citosol do terminal nervoso. O que leva à inativação da Tirosina Hidroxilase. 
“Inibição pelo produto”. 
 Se houver aumento da liberação catecolaminas, leva ao aumento da concentração 
intracelular de cálcio, pois o cálcio faz com que a vesícula se ligue à membrana para 
sofrer exocitose e liberar o neurotransmissor, aumento cálcio intracelular, que ativa 
TH, para que ela ative os neurotransmissores que serão armazenados nas vesículas, 
para repor o que foi liberado. 
 Períodos prolongados de estimulação. Ou seja, períodos com grandes liberações de 
neurotransmissores. Leva ao aumento da expressão do RNAm que codifica a enzima 
(TH), que sintetiza mais os neurotransmissores. 
A tirosina é transformada em dopa. O próximo passo que ocorre nos três neurônios do grupo é 
a transformação da dopa em dopamina. Para que isso ocorra, tem-se mais uma enzima, a dopa 
descarboxilase. Dopa descarboxilase tira uma carboxila da dopa para formar dopamina. A 
dopamina formada é transportada para dentro das vesículas sinápticas, nos três neurônios 
(tanto no dopaminérgico, como noradrenérgico e no adrenérgico). No neurônio 
dopaminérgico acaba nessa etapa. 
Quantidade de dopamina formada depende da disponibilidade de dopa. Se tem queda de 
concentração de dopa, tem redução formação de dopamina. Se tem queda na ingestão de 
aminoácidos,tem queda de tirosina, o que leva à queda de formação de dopa e dopamina. 
Obs.: Doença de Parkinson (idosos). Ocorre degeneração (lenta e progressiva) de neurônios 
dopaminérgicos, que faz com que o indivíduo libere menos dopamina. Por isso, no tratamento 
há a administração de dopa, pois, administrando dopa, dá-se o substrato para a síntese de 
dopamina. 
Neurônios noradrenérgicos  dopamina β-hidroxilase (ocorre no interior da vesícula, pois a 
enzima se localiza dentro da vesícula). Acrescenta mais uma hidroxila à dopamina para formar 
noradrenalina, finalizando a síntese de neurotransmissor. 
Neurônios adrenérgicos  fentolamina N-metil-transferase (presente no citosol do terminal 
nervoso adrenérgico). Adiciona uma metila à noradrenalina, que teve que sair da vesícula, o 
citosol recebeu a metila, forma a adrenalina que volta para a vesícula, finalizando o processo. 
 
Neurônios adrenérgicos 
Adrenalina  glândula adrenal (chamada de hormônio) 
Não existe enzima (degradação rápida) de catecolaminas na fenda. Por isso, elas têm que ser 
retiradas por co-transportadores dependentes de sódio presentes no terminal nervoso pré-
sináptico para levar dopamina, noradrenalina e adrenalina para dentro do seu terminal 
nervoso pré-sináptico. 
Finalização: transportadores dependentes de sódio 
Terminal axonal  transportadores que levam para as Vesículas sinápticas. O que exceder o 
armazenamento é degradado no citoplasma pela enzima MAO. 
Degradação: MAO (mono-amino-oxidase) no citosol do terminal 
Transportadores que transportam para dentro do terminal sináptico, são sensíveis a drogas, 
como a cocaína (atua nos co-transportadores, inibindo a captura/retorno das monoaminas, 
fazendo com que o indivíduo tenha mais catecolaminas na fenda sináptica, associando à 
euforia, bem-estar e aumento da frenquência cardíaca) e anfetamina (inibe o retorno/captura 
e potencializa a liberação de mais monoaminas/catecolaminas, por isso que se usa anfetamina 
para estudar, porém gera hipertensão). Atuam nesses transportadores de catecolaminas. 
 
NORADRENALINA 
Corpos celulares dos neurônios noradrenérgicos se localizam principalmente na ponte e bulbo 
Ramificações axonais para o cérebro e medula. A ramificação a nível da medula é importante 
para a reativação do Sistema Nervoso Simpático, que compõe o sistema nervoso autônomo, 
enviando as informações periféricas. 
 
ASPECTOS FUNCIONAIS 
Noradrenalina está relacionada ao estado de alerta e humor e à regulação da pressão 
sanguínea. 
 
Neurônios noradrenérgicos (é o principal, pois é o que se tem em maior quantidade), está 
localizado no locus coeruleus (LC), uma região da ponte (corpos celulares nessa região). Manda 
terminações nervosas para o córtex, hipocampo e cerebelo, a fim de levar o estímulo 
noradrenérgico para essas regiões. 
Axônios  córtex, hipocampo e cerebelo 
Outro grupo de noradrenérgicos localizados próximo ao LC (ponte e bulbo)  se ramificam 
pro hipocampo, hipotálamo e prosencéfalo; Cerebelo e medula espinhal. Ativando o SN 
Simpático 
Neurônios adrenérgicos (grupo menor)  se localiza no tronco cerebral  se ramifica pro 
bulbo, ponte e hipotálamo 
80% da liberação no SNC é noradrenalina e 20% é adrenalina. Ocorre o contrário na glândula 
suprarrenal, 80% de adrenalina e 20% de noradrenalina. 
 
DOPAMINA 
Envolvida em vários distúrbios da função cerebral: 
 Doença de Parkinson (leva a uma queda de dopamina) 
 Esquizofrenia (tem excesso de dopamina) 
 Déficit de atenção (baixos níveis de dopamina) 
 Distúrbios endócrinos (diminuição de liberação de prolactina e aumento da liberação 
do hormônio do crescimento) 
Localização: 
 Mais abundante: corpo estriado (região sistema motor extrapiramidal responsável 
pelo controle dos movimentos). No córtex estriado do sistema motor extrapiramidal 
tem-se terminações nervosas dos neurônios dopaminérgicos. 
 Elevadas concentrações no sistema límbico e no hipotálamo 
Finalização da ação: co-transportadores dependentes de sódio que vão para a dopamina 
fazendo o terminal nervoso dopaminérgico (terminal axonal pré-sináptico), lá é armazenada 
nas vesículas ou o excesso é degradado pela MAO e pela COMT (Catecol-Orto-Metil-
Transferase). No citosol do terminal dopaminérgico degradam o excesso de dopamina. Isso 
leva a formação de dois produtos finais: ácido homovanílico e o ácido diidroxifenilacético, que 
acabam sendo eliminados. 
 
RECEPTORES 
A dopamina atua em duas famílias de receptores: 
D1: D1 e D5  ativam proteína Gs, que ativa a Adenilato ciclase, estimulando cascatas de 
fosforilação proteica. 
D2: D2, D3 e D4  ativam a proteína Gi, que inativam adenilato ciclase e diminuição dos 
processos de fosforilação. 
Receptores transmembrana acoplados à proteína G (Gi ou Gs) 
 
Os receptores de dopamina são expressos no cérebro em áreas distintas, porém superpostas 
Receptores D1 
 Mais abundantes 
 Mais generalizados, localizados no estriado, sistema límbico, tálamo e hipotálamo, que 
são áreas de grande inervação dopaminérgica. 
Receptores D2 
 Estriado, sistema límbico, tálamo e hipotálamo 
 Hipófise. Na adenohipófise tem receptores D2. 
 Antipsicóticos se ligam no receptor D2 (antagonistas de receptor D2 tem efeito 
colateral motor, em função de ter receptor D2 no estriado), e em pequenas 
quantidades nos receptores D3 e D4 
Receptores D3 
 Sistema límbico 
 Não está localizado no estriado, sendo importante no caso dos antipsicóticos, pois não 
tem efeito colateral motor. 
Receptores D4 
 Expressos mais fracamente 
 Córtex e sistema límbico 
Receptores D5 são expressos ainda mais fracamente. 
PAPEL FUNCIONAL 
 CÓRTEX  alerta, humor 
 SISTEMA LÍMBICO  emoção, comportamento estereotípico 
 ESTRIADO  controle motor, se tem antagonista do estriado no receptor D2, não vai 
ter o controle motor que normalmente teria. 
 HIPOTÁLAMO E HIPÓFISE  inibe secreção de prolactina 
DOPAMINA: também atua perifericamente pré e pós-sinapticamente 
Receptores D2: autorreceptores na região pré-sináptica inibem síntese e liberação de 
dopamina 
Receptores D1: tem efeito periférico causando vasodilatação renal. Tem receptor D1 no 
músculo cardíaco, relacionado a aumento da contratilidade miocárdio 
 
DOPAMINA 
FUNÇÃO NEUROENDÓCRINA 
Controle da secreção de prolactina. Tem dopamina armazenada no hipotálamo. 
Hipotálamo libera dopamina, atua na adenohipófise no receptor D2. Inibe atuação da 
prolactina 
Muitos fármacos antipsicóticos são antagonistas de receptor D2, impedem que a dopamina 
atue em receptor D2 na adenohipófise, por isso, os indivíduos têm, como efeito colateral, 
secreção de prolactina, crescimento de mamas, dor e lactação. 
Estimula o aumento da produção do hormônio do crescimento, o que, na infância, pode levar 
a acromegalia. 
Dopamina atua em receptores D2 no bulbo, estimulando a produção de náuseas e vômitos. 
Quando se tem náuseas e vômitos, uma da forma de tratar, é a administração de um 
antagonista de dopamina. Ex: domperidona e metoclopramida (plasil), tem efeito antiemético. 
 
NEURÔNIOS SEROTONINÉRGICOS 
•Contém o NT Serotonina (também chamado de 5-hidroxitriptamina  5HT) 
•Sintetizado a partir do Aminoácido triptofano 
•Sistemas cerebrais (regulam humor, comportamento emocional e sono) 
•Síntese em 2 etapas: 
1. Triptofano deverá estar presente dentro do terminal nervoso serotoninérgico, ou seja 
no citoplasma do terminal nervoso, onde tem a enzima triptofano hidroxilase que vai 
adicionar uma hidroxila no triptofano, e esse vai passar a ser o 5-hidroxitriptofano. 
2. No citosol ainda, esse intermediário vai sofrer a ação de outra enzima, a 5-
hidroxitriptofanodescarboxilase, que retira a carboxila do intermediário, a fim de 
formar a serotonina. Uma vez formada, a serotonina é levada por um transportador 
para dentro da vesícula. 
 
Síntese (limitada)  pela disponibilidade de triptofano (é proveniente do liquido extracelular, 
que vem do sangue, que vem da alimentação  carnes, grãos e lacticínios.) 
•Fonte (encefálico)  sangue (dieta) 
•Deficiência de triptofano  redução da síntese de serotonina no encéfalo 
•Finalização da ação  transportadores protéicos (co-transportadores de sódio-serotonina) 
para o terminal pré-sináptico serotoninérgico  se exceder o armazenado em vesículas, tem-
se ação da MAO, no citosol, degrada o excesso da serotonina. 
 O transporte de serotonina pelo co-transportador sódio-serotonina pré-sináptico é 
sensível a drogas 
Ex.: fluoxetina (Prozac)  antidepressivo (depressão = baixo nível de serotonina). É 
classificada como uma inibidora da recaptura de serotonina, ficando com mais serotonina livre 
na fenda sináptica. 
 
DEGRADAÇÃO (MAO) 
Excesso de SEROTONINA é degradado pela MAO  5-hidroxindolacetaldeído  
desidrogenação Ácido 5-hidroxindolacético (eliminado através urina, impedindo um excesso 
de serotonina no citosol) 
Localização: ponte; principalmente na parte superior do bulbo. 
 
RECEPTORES DE SEROTONINA 
Quase todos são receptores acoplados à proteína G (metabotrópicos) 
Exceção: 5-HT3 (canal iônico dependente de ligante). Não é metabotrópico, e sim ionotrópico. 
Todos estão expressos no SNC 
 
RECEPTORES 5-HT1 
Efeitos predominantemente inibitórios. Atuam como autorreceptores (SEMPRE EM 
NEURONIO PRÉ-SINÁPTICO), pois regulam a liberação de serotonina, com o objetivo de 
diminuir a liberação. 
5-HT1A (localizados nos núcleos da rafe no sistema límbico) 
5-HT1B, 5-HT1D (localizados nos núcleos da base) 
Essa classe vem sendo usada para tratar depressão e ansiedade, principalmente 5-HT1. 
RECEPTORES 5-HT2 
Localizados principalmente no córtex e sistema límbico 
Efeitos excitatórios (pós-sinápticos por potencializar a ação do glutamato) 
Efeitos inibitórios (pós-sinápticos por potencializar a ação de GABA) 
 
RECEPTORES 5-HT3 
Localizada principalmente na “area póstrema” (na região do bulbo), na zona quimioceptora de 
gatilho. A serotonina atuando nessa região estimula a produção de náuseas e vômitos. 
Também está presente em outras partes do tronco cerebral, no córtex e no SNP 
•Receptores ionotrópicos excitatórios. Únicos que não são acoplados à proteína G e tem 
resposta rápida (por ser ionotrópico) 
 
RECEPTORES 5-HT4 
Presentes no TGI 
Cérebro (Sistema límbico, gânglios basais, hipocampo e substância negra) 
Tem efeito facilitador pré-sináptico (por estimular a liberação de acetilcolina, o que faz com 
que esteja associada a melhora da função cognitiva) 
 
Receptores 5-HT5 são expressos fracamente 
 
RECEPTORES 5-HT6 
Presentes apenas SNC (córtex, hipocampo e sistema límbico) 
São alvo para fármacos, utilizados com objetivo de melhorar a função cognitiva e aliviar 
sintomas de esquizofrenia 
 
RECEPTORES 5-HT7 
Estão mais dispersos. São encontrados: 
 Hipocampo 
 Córtex cerebral 
 Tálamo e hipotálamo 
 Vasos sanguíneos 
 TGI 
Por estarem mais espalhados, acabam tendo mais ações. 
Efeitos: termorregulação e regulação endócrina, regulação do humor, função cognitiva e sono. 
À noite tem-se diminuição dos níveis de serotonina (também é utilizada no cérebro para 
formar melatonina) e aumento de melatonina (quanto mais melatonina tiver, mais sono se 
tem). Por isso é importante dormir tempo suficiente e no escuro, pois quanto mais escuro for, 
maior a produção de melatonina e melhor o sono. 
 
** DEPRESSÃO: relacionada a alterações no metabolismo/ síntese de dois grandes 
neurotransmissores (noradrenalina e serotonina e, em menor grau, de dopamina). 
 
ASPECTOS FUNCIONAIS 
Funções fisiológicas e comportamentais: 
 Excesso de serotonina gera alucinações e alterações comportamentais 
 Regula o sono, despertar e humor 
 Comportamento alimentar, quanto maior o nível de serotonina, menos vontade de 
comer se tem. Atuam em receptores que regulam a saciedade 
 Controle da transmissão sensitiva (vias da dor), tanto na medula quanto no córtex. 
Pois ela atua inibindo a propagação da dor. 
 Regulação temperatura corporal 
 Regulação pressão sanguínea, embora a noradrenalina seja a grande reguladora. 
 Função sexual 
 
CLASSES DE FÁRMACOS 
Inibidores de recaptura serotonina (fluoxetina). Utilizada por ser um antidepressivo. 
Agonista de receptor 5HT1A (buspirona). Utilizada devido ao seu efeito ansiolítico (trata 
ansiedade generalizada). 
Antagonista de receptor 5HT3 (ondansetrona). Utilizada por ser um antiemético. Impede a 
produção de náuseas e vômitos, atuando no tronco cerebral nos receptores HT3 impedindo a 
atuação da serotonina e da geração de náuseas e vômitos. 
Antipsicóticos (clozapina). Também atua em receptores de serotonina, sendo o principal 5-
HT1. 
Agonista receptor 5HT1D (sumatriptana). Este receptor está presente nos vasos sanguíneos 
cerebrais e é utilizada para tratar enxaqueca, pois realiza vasoconstrição. 
 
NEURÔNIOS AMINOACIDÉRGICOS 
Contém aminoácidos. 
Os aminoácidos GLUTAMATO, GLICINA e GABA servem como neurotransmissores na maioria 
das sinapses do SNC 
•GABA (ácido gama-amino-butírico) presente apenas em neurônios gabaérgicos ou 
aminoacidérigicos. (Utilizado como neurotransmissor) 
Não é aminoácido. Mas faz parte desse grupo por ser formado por glutamato, que é 
um aminoácido. Por não ser um aminoácido, ele só está presente em neurônio 
gabaérgico, então ele não está presente nas outras células do nosso organismo, pois 
ele não é utilizado na síntese proteica. 
•Glutamato e glicina  ambos são aminoácidos (logo, estão presentes em todas as células). 
Utilizados como síntese proteica e de energia (ATP). Podem ser formados a partir de glicose e 
outros precursores. Dependem da degradação da glicose, da formação de piruvato, da entrada 
do piruvato no ciclo de Krebs, para formar oxaloacetato que vai ser usado para formar o 
glutamato. 
 
GLUTAMATO 
Transmissor excitatório principal 
Amplamente distribuído no SNC 
Síntese: degradação da glicose via ciclo de krebs 
Glutamina liberada pelos astrócitos (células gliais) 
Degradação das proteínas 
Ação finalizada: depende de transportadores dependentes de sódio; a captura de glutamato 
está acoplada à entrada de sódio na célula, pois tem-se um cotransportador sódio-glutamato. 
Esse cotransportador está presente tanto no terminal pré-sináptico glutamatérgico quanto nos 
astrócitos. Além de ser levado para dentro do terminal nervoso, é também levado para dentro 
dos astrócitos. Dentro dos astrócitos, para que o glutamato possa ser reutilizado, ele deverá 
ser transformado em glutamina, para isso tem-se uma enzima chamada glutamina-sintase. Ela 
liga o glutamato a uma molécula de amônia, o que dá origem à glutamina. A glutamina 
formada consegue sair do astrócito, pois existe transportador que leva ela para o fluido 
extracelular. Como no neurônio existe transportador de glutamina, ela consegue ser levada até 
um terminal nervoso. No terminal nervoso, tem-se uma outra enzima, chamada glutaminase, 
que tem a função de desaminar a glutamina. A amônia que tinha se ligado ao glutamato é 
retirada, liberando glutamato e amônia. O glutamato liberado é transportado para dentro da 
vesícula em troca da saída de um próton. 
Ambos os mecanismos de recaptura são importantes para evitar uma excitotoxicidade. Se 
houver problema na recaptura neuronal ou por célula glial, pode haver excesso de atividade 
sináptica que podelevar a convulsão. 
Transporte vesicular: transportadores movidos pelo gradiente de prótons (membrana 
vesicular), o que faz com que, quando o glutamato entra na vesícula sináptica, um próton saia 
da vesícula. Mecanismo de Antiporte. 
 
SUBTIPOS DE RECEPTORES 
NMDA, AMPA e Cainato  receptores ionotrópicos 
 Classificação: agonista 
 4 subunidades proteicas que formam um canal iônico 
Receptores metabotrópicos  que são receptores acoplados à proteínas G (receptores tipo 
2) 
 
RECEPTORES NMDA (relacionado à formação da memória a longo prazo) 
É importante. É alvo de vários medicamentos 
Formado por combinação de subunidades chamadas NR1, NR2 
Isoformas diferentes, o que faz com que se tenha vários subtipos de receptores NMDA 
Altamente permeáveis ao Ca++ e outros cátions (ex: sódio), é permeável a sódio e cálcio para 
que haja despolarização, mas também é permeável ao potássio para que haja repolarização da 
membrana. É o receptor de glutamato ionotrópico mais permeável a cálcio. 
É bloqueado pelo Mg++ (dependente de voltagem), quando a membrana neuronal está em 
potencial de repouso, tem-se um íon magnésio bloqueando o canal iônico. Isso acontece em 
concentração fisiológica de magnésio. 
Para que o receptor NMDA seja ativado, precisa, além do glutamato, de glicina e glutamato. 
Tem um sítio receptor de glutamato e um sítio modulador, que é onde a glicina se liga. Para o 
receptor ser ativado e possibilitar a entrada de sódio e cálcio, o glutamato tem que se ligar ao 
sítio ativo, a glicina tem que se ligar ao sítio modulador. Quando ambos se ligaram, o canal de 
sódio se abre, o que possibilita a entrada de sódio e cálcio. Mas eles são bloqueados pelo 
magnésio. Deverá ocorrer uma despolarização anterior da membrana neuronal, que ocorre 
devido ao glutamato atuar em receptor AMPA, que vai gerar essa despolarização da 
membrana que será necessária para o magnésio se retirar do canal. Quando o magnésio for 
retirado, haverá passagem de sódio e cálcio. 
 
Fármacos que atuam como antagonistas competitivos no sítio de ligação da glicina se ligam no 
sítio modulador, impedindo ação do glutamato. 
D-serina (aminoácido) liberada por astrócito. Atua também como agonista da glicina, ou seja, 
pode se ligar ao sítio modulador (no receptor NMDA onde a glicina se liga). Por se ligar a esse 
modulador, favorece a abertura do receptor NMDA potencializa a ação do glutamato, como a 
glicina. A serina impede que a glicina se ligue, mas como é agonista, realiza a mesma função. 
Certos anestésicos (como cetamina e fenciclidina) atuam como antagonistas de receptor 
NMDA. Por isso, também impedem a ação do glutamato. 
MK801 é outro antagonista do receptor NMDA, pois impede ação do glutamato. 
 
RECEPTORES AMPA 
Formado por combinação de subunidades GluR1 a GluR4 
Na ausência de GluR2 são permeáveis ao cálcio. Os receptores AMPA são permeáveis ao 
sódio. Mas os receptores AMPA que não tiverem a subunidade GluR2 serão permeáveis ao 
cálcio. 
 
RECEPTORES CAINATO 
Formados por subunidade GluR5, GluR6 e GluR7com KA1,2. São mais permeáveis ao sódio do 
que ao cálcio. 
 
RECEPTORES METABOTRÓPICOS 
8 subtipos para glutamato 
Extremidade aminoterminal voltada para o meio extracelular, e é onde o glutamato se liga. 
Cauda N-terminal extracelular grande 
Subdividos em classes I, II, III (proteína G) 
I: mGLU1 e mGLU5: receptores acoplados à (ativam) proteína Gq, ativa fosfolipase C que 
produz Trifosfato de Inositol (IP3), levando a um aumento da concentração intracelular de 
cálcio. 
II: mGLU2 e mGLU3: ativam a proteína Gi, inibem adenilato ciclase, inibindo a formação do 
segundo mensageiro, AMPc. 
III: mGLU4, mGLU6, mGLU7 e mGLU8: ativam a proteína Gi 
O glutamato, embora seja um neurotransmissor excitatório, atuando em receptor 
metabotrópico da classe 2 e 3, gera efeito inibitório. 
 
RECEPTORES DE GLUTAMATO 
Localização: núcleos da base e vias sensitivas 
 
PAPEL DOS RECEPTORES 
Sempre que tiver ativação do receptor AMPA e em certas regiões do cérebro (cainato)  tem-
se transmissão sináptica excitatória rápida. Primeiro por ser receptor ionotrópico; segundo por 
ser rápido por não ter bloqueio de magnésio, como tem o NMDA, e não são dependentes de 
voltagem. 
Receptores NMDA: 
Coexistem com AMPA nas membranas neuronais, pois depende da ativação do receptor AMPA 
Componente lento (potencial excitatório pós-sináptico), pois depende da ativação do receptor 
AMPA, gerando despolarização para que seja deslocado o magnésio para concluir o potencial 
excitatório pós-sináptico. 
 
Receptores metabotrópicos: 
Presentes na membrana pré e pós-sináptica e nos astrócitos 
Efeitos: moduladores (pois não é direto) 
Efeitos excitatórios pós-sinápticos (envolve receptor Classe I) por bloquear canal de potássio; 
não tem saída de potássio da célula o que possibilita a despolarização. 
** potássio está relacionado à repolarização quando abre o canal de potássio. Mas está 
relacionado à despolarização quando bloqueia o canal. 
Efeitos inibitórios pré-sinápticos (envolve receptores Classe II e III), por impedir a abertura de 
canal de cálcio, não tendo entrada de cálcio, não tem exocitose de vesículas e não tem 
liberação de neurotransmissores. 
O efeito vai sempre depender do local onde estão atuando. 
 
GABA (neurotransmissor aminoacidérgico/ neurônio gabaérgico) 
Formado pelo glutamato. Para que isso ocorra, precisa da enzima glutamato descarboxilase 
(ácido glutâmico descarboxilase), retirando a carboxila do glutamato formando GABA (ocorre 
dentro do terminal nervoso de neurônios gabaérgicos) 
É responsável pela transmissão sináptica inibitória. Só exerce efeito inibitório. 
Principal transmissor inibitório do cérebro, uma vez que na medula espinhal e tronco cerebral 
tem-se um outro neurotransmissor (glicina) 
Abundante (±10umol/g de tecido): sistema nigroestriado 
Concentração significativa (2-5umol/g de tecido): toda substância cinzenta 
Destruição: reação de transaminação 
É recaptado, tanto para o terminal nervoso como pelos astrócitos. Uma vez dentro do 
astrócito sofre ação de uma enzima sofrendo transaminação, que é chamada de GABA 
transaminase. 
Como que GABA sai da fenda: tem-se cotransportadores sódio e GABA no terminal nervoso 
gabaergico e no terminal nervoso dos astrocitos. Dentro do terminal nervoso, o GABA é levado 
para dentro da vesícula e será armazenado. A entrada de GABA ocorre acoplada à saída de 
próton. No astrócito, GABA sofre ação da enzima GABA transaminase, retirando um 
grupamento amino de GABA, transfere para alfa-oxoglutarato formando glutamato e liberando 
semialdeído succínico, sendo depois transformado em succinato que entra no ciclo de krebs. O 
glutamato vai ser transformado em glutamina, pela ação da glutamina sintase. A glutamina é 
liberada no fluido extracelular, é recaptada pelo neurônio gabaérgico, onde sofre ação da 
glutaminase para desaminar a glutamina e formar o glutamato, que será descarboxilado (pela 
glutamato descarboxilase) formando GABA que é levado para dentro da vesícula. 
 
 
Cerca de 20% (neurônios do SNC) são Gabaérgicos: 
 Maior parte são Interneurônios curtos (nãos e propagam para outras regiões do 
cérebro) 
 Tratos Gabaérgicos longos (neurônios de projeção, que se propagam/enviam 
informações nervosas para o corpo estriado e cerebelo) 
 Praticamente todos os neurônios são sensíveis ao efeito inibitório mediado por GABA 
SUBTIPOS DE RECEPTORES GABA 
GABAA  canal iônico regulado por ligante (receptor tipo I) 
 Classe estrutural (receptor nicotínico) 
 Pentâmero formado por cinco subunidades proteicas 
 É um canal de Cloro 
 Localização: 
o Pós-sináptica 
o Pré-sináptica Tanto pós como pré-sináptica: leva a abertura do canal de cloro, que possibilita a 
entrada de cloreto no neurônio, gerando hiperpolarização, potencializando sinapse 
inibitória. Por isso GABA tem efeito inibitório. No pós-sináptico é mais rápido. 
GABAB  receptor acoplado à proteína Gi (receptor tipo II) 
 Inibe a ativação da adenilato ciclase 
 Localização: 
o Pós-sináptica (canais K+): GABAb gera hiperpolarização por levar a abertura do 
canal de potássio. Se abre o canal de potássio, sai potássio e hiperpolariza o 
neurônio. 
o Pré-sináptica (canais Ca++): GABA atuando em receptor GABAb, atua inibindo 
abertura do canal de cálcio. Não possibilita a entrada de cálcio na célula, e 
impossibilita a saída de neurotransmissor. 
o **adenilato ciclase 
GLICINA 
Neurotransmissor inibitório, presente em alta concentração (5µmol/g) na substância cinzenta 
(medula) 
Gera hiperpolarização inibitória 
O canal de glicina é canal iônico dependente de ligante 
Tem vários subtipos de receptor de glicina ou de subunidades que formam o receptor que 
formam receptor glicina. 
Obs.: estricnina interfere na ação da glicina. É um veneno, antagonista de glicina. Se liga ao 
receptor de glicina, impedindo a ligação de glicina. Impede abertura de canal de cloro e 
hiperpolarização. Gera rigidez muscular, convulsões e leva a morte por parada respiratória. 
 
 
HISTAMINA 
Está presente em outros locais, então não atua só como neurotransmissor, mas também 
como substância liberada, uma vez que ela também está presente na pele, pulmões e 
participa de reações alérgicas 
•Cérebro 
•Tecidos (pele e pulmões) 
•Corpos celulares  se localizam no hipotálamo, de onde saem terminações nervosas que se 
ramificam para outras regiões do cérebro. 
•Não possui mecanismo de captura de histamina. Ou seja, a finalização da histamina ocorre na 
fenda sináptica, ela não retorna para o terminal nervoso. Na fenda ela sofre reação de 
metilaçao. Sofre ação da enzima n-metiltransferase, inativando a ação da histamina. 
•Atua em 3 tipos de receptores: H1, H2 e H3 
•Todos são receptores acoplados à proteína G (receptores metabotrópicos) 
 
•H1  possuem localização pós-sináptica. Possuem efeito excitatório através da ativação da 
proteína Gq, que eleva a concentração intracelular de cálcio. 
•H2  pós-sinápticos ativam a proteína Gs (ativando adenilato ciclase) 
•H3  pré-sinápticos que ativam a proteína Gi e Go. São autorreceptores. Com função de 
reduzir a liberação de histamina para a fenda sináptica. 
•Os receptores H1 estão relacionados ao despertar e alerta. Os anti-histamínicos que atuam 
como antagonista de receptor H1 causam sedação. 
Outras funções: 
•Controle da ingestão água e alimentos 
•Termorregulação 
 
OUTROS (TRANSMISSORES E MENSAGEIROS) 
•Além dos neurotransmissores classificados como aminoácidos (glutamato, glicina e GABA) e 
aminas (noradrenalina, acetilcolina, serotonina, glutamina), ainda existem várias substâncias 
que atuam como mediadores químicos a nível do sistema nervoso. 
•Moléculas pequenas 
 
PURINAS 
•Nas purinas tem-se adenosina e ATP. Ambos podem atuar como transmissores e/ou 
moduladores (a nível de SNC e SNP) 
O ATP quando liberado por vesículas, por neurônios é considerado neurotransmissor. 
•ADENOSINA  é um neuromodulador 
 Produzida a partir da hidrólise do ATP 
 Não é armazenada em vesículas 
 Uma vez sendo formada, ela pode ser liberada para a fenda sináptica a partir de 
transportadores específicos 
•ATP  atua tanto como transmissor rápido (pois atua em receptor ionotrópico) como 
neuromodulador local (pois atuam em receptor metabotrópico) 
•Diferente da adenosina, o ATP é armazenado em vesículas sinápticas, tanto em SNC como em 
SNP 
•Por ser armazenado em vesículas, a liberação é dependente de potencial de ação, de 
exocitose e do aumento da concentração intracelular de cálcio. 
•ATP também pode ser liberado em resposta à lesão tecidual (extravasamento) 
•Quando em grande quantidade, passa a ser chamado de excitotoxicina (pois em grande 
quantidade gera lesão neuronal. Adenosina protege contra esse efeito) 
 
ATP 
•Armazenado em vesículas (transmissores) (Ex: vesículas catecolaminérgicas, podem ter, junto 
com a catecolamina, ATP armazenado) 
Ex.: ATP + vesícula [noradrenalina (catecolamina)] 
•Quando liberado, o ATP ativa as células pós-sinápticas quando atuar em canais de cátions (ou 
seja, receptor ionotrópico, gerando a despolarização da célula) 
•Receptores de nucleotídeos (receptores onde o ATP se liga) 
•Rapidamente convertido em adenosina (formada no terminal nervoso)  tem efeito 
protetor (oposto ao do ATP) 
 
Receptores de ATP: são receptores de nucleotídeos, classificados como receptores P2 
ATP  mediador de dor (gera dor também) 
•Receptores P2. Subdivididos em P2x e P2y 
 P2x (canais iônicos dependentes de ligantes. Gera sempre efeito despolarizante, pois é 
um canal de cátion. Efeito estimulatório); 
 P2y (receptores acoplados à proteína G, que gerarão efeito modulador e efeito 
inibitório.) 
Obs.: efeitos pré e pós-sinápticos 
Todos receptores (cérebro) 
•ATP atua na nocicepção, pois é propagador de estímulo doloroso, pois o ATP é liberado pela 
lesão tecidual (as próprias fibras nociceptivas podem liberar ATP), atuando em receptor P2x, 
presente em terminações nervosas amielinicas (fibras nocicpetivas C, amielínicas. Fibras 
nociceptivas tem receptor P2x, abrindo o canal iônico, possibilitando a entrada de cátions 
(sódio e cálcio), gerando despolarização, possibilitando a potencialização do estímulo doloroso 
e a propagação dele até os neurônios do corno posterior e hipotálamo. 
 
ADENOSINA (neuromodulador) 
•Receptores acoplados à proteína G, e envolvem receptores A 
•A1, A2A, A2B, A3 
•Efeito geral: inibitório 
 Sonolência 
 Descoordenação motora 
 Analgesia 
 Atividade anticonvulsivante 
Obs.: neuroproteção (Tem efeito inibitório, impedindo a estabilidade neuronal e liberação 
excessiva de glutamato, protegendo os neurônios contra lesões, convulsões, lesões 
isquêmicas, que acontece quando tem liberação excessiva de glutamato.) 
 
ÓXIDO NÍTRICO e MONÓXIDO DE CARBONO 
Dependente da liberação de glutamato 
•Moléculas gasosas pequenas, também produzidas pelo nosso sistema nervoso 
•Síntese: dependente de glutamato. No neurônio pós-sináptico, tem receptores NMDA. 
Quando um neurônio pré libera glutamato, o glutamato atua no receptor NMDA , levando ao 
aumento da concentração de cálcio. O cálcio ativa a enzima óxido nítrico sintase, estimulando 
a formação do óxido nítrico. E também ativa a enzima hemoxigenase, formando o monóxido 
de carbono. A formação desses dois mediadores depende da ativação sináptica excitatória, 
mediada pelo glutamato, atuando em receptor NMDA no neurônio pós-sináptico. 
•Uma vez formados esses mediadores, eles apresentam difusão ampla. São liberados através 
da membrana neuronal e não precisam de transportadores para chegar à fenda sináptica. 
•Atuam: elementos pré, pós-sinápticos e sinapses vizinhas 
 
ÓXIDO NÍTRICO 
•Difusão ampla (membranas celulares) 
•SÍNTESE  óxido nítrico sintase neuronal (pois tem 3 isoformas dessa enzima. Está presente 
em 2% dos neurônios). Depende de Cálcio e de calmodulina para ser ativada. O cálcio se liga à 
calmodulina formando um complexo que ativa a oxido nítrico sintase. Essa enzima transforma 
a Arginina em óxido nítrico e citrulina (outro aminoácido). 
•O óxido nítrico não é armazenado em vesícula sináptica. Por isso não é considerado um 
neurotransmissor, mas sim um mediador químico. 
Excesso de óxido nítrico liberado favorece a formação de glutamato. 
•Exerce seus efeitos: 
1- Óxido nítricoem níveis fisiológicos, ativa a enzima guanilato ciclase (GMPc) [baixas 
concentrações  0,1 micromolar (uM)], que leva a formação do GMPc, que ativa 
cascatas de fosforilação proteica. 
2- Grandes quantidades de óxido nítrico reagem com radical livre superóxido ou ânion 
superóxido (1-10uM), formando o ânion peróxinitrito (altamente tóxico). Esse pode 
ser protonado (H+) que formará o ácido peróxinitrito, que, espontaneamente, leva a 
formação do radical hidroxila (gera dano no DNA, em proteínas, em lipídios, 
favorecendo lesão neuronal). Oxido nítrico é liberado em grandes quantidades em 
lesão isquêmica. 
** ON + O2-  ânion peróxinitrito  H+  ácido peróxinitrito  OH- 
 
 MONÓXIDO DE CARBONO 
•Síntese  endógena. É sintetizado em neurônios também, para isso precisa ter a enzima 
hemoxigenase. 
•Enzima  hemoxigenase leva a formação de CO 
•Em níveis fisiológicos ativa guanilato ciclase, forma GMPc, favorecendo cascata de 
fosforilação (fosforilação de proteínas). 
É um mediador importante principalmente no cerebelo e no nervo olfatório. 
Numa intoxicação por CO, ele inibe a cadeia respiratória, ou seja, inibe a formação de ATP. 
Além disso, o CO ligado às hemácias impede a oxigenação.