Mecanismos Gerais Toxicocinética e Toxicodinâmica

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Mecanismos Gerais: toxicocinética
1
Fases da intoxicação
I
EXPOSIÇÃO
Vias de introdução
TOXICANTE
disponibilidade 
química
II
TOXICO
CINÉTICA
III
TOXICO
DINÂMICA
Processos de 
transporte:
 absorção
 distribuição
 biotransformação
 excreção
Natureza da
 ação
TOXICIDADE
IV
CLÍNICA
sinais e 
sintomas
INTOXICAÇÃO
biodisponibilidade
Moraes e col, 1991
Absorção
O que determina o transporte através da membrana?
Peso molecular, tamanho e forma
Coeficiente de partição octanol-água
K=B/A
B=mg/mL=C em clorofórmio
A=mg/mL=C em água
Bicamada lipídica
Barbitúrico
Coeficiente de partição
Porcentagem de absorção
Barbital
0.7
12
Fenobarbital
4.8
20
Ciclobarbital
13.9
24
Pentobarbital
28.0
30
Secobarbital
50.7
40
Absorção: grau de ionização
Meio extracelular
Meio intracelular
RCOOH
H+ + RCOO- 
R-NH3+
H+ + RNH2 
A equação de Henderson-Hasselbach pode ser empregada na previsão do comportamento farmacocinético de fármacos
pKa = pH + log (R-COOH)
 (R-COO-) 
pKa = pH + log (R-NH3+) 
 (R-NH2) 
10 pKa-pH = (forma molecular)
 (forma ionizada)
10 pKa-pH = (forma ionizada)
 (forma molecular)
Mucosa gástrica – pH 1
Mucosa intestinal – pH 5
Plasma – pH 7,4
COO
COOH
NH2
NH3+
Efeito do pH na ionização do ácido benzóico (pKa = 4) e da anilina (pKa = 5)
Absorção: grau de ionização
5
O que influencia na absorção?
Absorção oral
 Fatores físico-químicos
 pH do meio
 pKa da substância
 Velocidade de dissolução
 Peristaltismo intestinal
 Presença de alimentos
Mucosa gástrica – pH 1
Mucosa intestinal – pH 5
pKa = pH + log (R-COOH)
 (R-COO-) 
pKa = pH + log (R-NH3+) 
 (R-NH2) 
Absorção oral – ciclo entero-hepático
http://ltc.nutes.ufrj.br/toxicologia/mII.digs.htm
Curso de toxicologia do Núcleo de Saúde Coletiva da Universidade Federal do Rio de Janeiro
 Impermeabilidade: íons e soluções aquosas
 Permeabilidade: toxicantes sólidos, gases e líquidos lipossolúveis
 Efeito local e específico: irritação, corrosão, sensibilização e mutação gênica
 Substâncias que causam efeitos locais também podem causar efeito sistêmico
Substâncias com alto coeficiente de partição óleo/água
absorvidas por difusão lipídica 
Absorção dérmica
8
Absorção respiratória
Curta distância
Alta vascularização
Extensa área superficial
Absorção rápida e geralmente completa
Diâmetro (µm)
Retenção
Destino
5
Nasofaríngea
Eliminação por assopro, espirro ou limpeza
9
Absorção respiratória
Material Particulado
	Diâmetro (µm)	Retenção	Destino
	5	Nasofaríngea	Eliminação por assopro, espirro ou limpeza
Absorção de partículas suspensas no ar
Diâmetro (µm)
Retenção
Destino
5
Nasofaríngea
Eliminação por assopro, espirro ou limpeza
10
Gases e substâncias voláteis
Vapores hidrossolúveis
Retidos parcialmente 
Vapores lipossolúveis 
Absorção respiratória
Introdução do xenobiótico na circulação
	Plasma
Xenobiótico ligado às proteínas
Xenobiótico livre
	Líquido intersticial
Xenobiótico ligado às proteínas
Xenobiótico livre	Células alvo
Xenobiótico ligado a sítios inertes
Xenobiótico livre
Complexo xenobiótico-alvo
	Eliminação		
Fora do organismo
Intensidade do efeito tóxico
Esquema da distribuição de um xenobiótico até seu local de ação. OGA S., CARMARGO, M.M.A., BATISTUZZO, J.A.O. Fundamentos de toxicologia. 3ª ed. São Paulo: Editora Atheneu,,2008. 
Distribuição
Equilíbrio de distribuição
Tecidos com grande circulação 
X
 tecidos pouco irrigados
Distribuição
Volume de distribuição
Valores altos > 30 L – amplamente distribuído com pequena fração do plasma
Valores baixos  maior fração no plasma, >ligação com proteínas plasmáticas
Barreiras biológicas
Sistema nervoso central: barreira hematoencefálica
Fetal: barreira placentária
Xenobiótico
Biotransformação
Pode ser eliminado sem alteração
Sofrer transformações que facilitem a eliminação
Sofrer alterações estruturais aumentanto ou diminuindo o efeito tóxico
Oxidação
Biotransformação: fase I
15
Redução
Biotransformação: fase I
Ocorre em condições de baixa concentração de oxigênio
O citocromo P-450 transfere o elétron diretamente ao substrato
Xenobiótico com grupamentos aldeído, cetona, dissulfeto, sulfóxido, quinonas, N-óxidos, alquenos, azo e nitro.
Hidrólise
Biotransformação: fase I
Xenobióticos com grupamentos funcionais éster, ácido carboxílico, amidas, tio-ésteres, ésteres de ácidos fósfóricos
Enzimas envolvidas (ampla distribuição tecidual e plasmática): carboxilesterases, pseudocolinesterases e paroxonases
Biotransformação: fase II
Reações de conjugação
 Ligação covalente com ácido glicurônico, sulfato, glutationa
 Compostos conjugados polares inativos e amplamente eliminados
Síntese do composto endógeno que será ligado (sintetases)
Transferência dos compostos endógenos com o xenobiótico (transferases)
18
Biotransformação: fase II
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Excreção: vias
Rim
Bile
Pulmão
Saliva
Suor
Leite materno
Ar exalado
Excreção: renal
Filtração glomerular:
 Baixo peso molecular, hidrossolubilidade.
 Substâncias com alto coeficiente de particição óleo/água não sofrerão filtração ou serão reabsorvida
Secreção tubular: 
Transporte ativo de substâncias ácidas e básicas
Reabsorção:
Túbulos por mecanismo de difusão passiva ou transporte ativo
21
Excreção: pulmonar
	Substância	Coeficiente de partição SG/ar	Tempo de equilíbrio (min)	Excreção
	Clorofórmio	15	> 60	lenta
	Etileno	0,14	8-21	rápida
Dependente da solubilidade no sangue
22
Excreção: trato digestivo
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Excreção: leite e saliva
Leite  substâncias lipossolúveis
pH do leite e da saliva inferior ao do sangue
 excreção de substâncias de caráter alcalino
 excreção de substâncias de caráter básico.
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Parâmetros biológicos indicadores da eliminação
índice de função renal
Meia vida biológica (t1/2) 
tempo requerido para que a concentração plasmática seja reduzida a 50%
Depuração (Dp)
capacidade de eliminar uma substância do plasma, fígado e rim, depuração total=soma das depurações individuais
Depuração renal de creatinina
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Mecanismos Gerais: toxicodinâmica
Profa. Dra. Virgínia Martins Carvalho (virginiamc@pharma.ufrj.br)
Faculdade de Farmácia, Laboratório de Análises Toxicológicas
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Interação molecular do xenobiótico
Tipos de reação com o sítio de ligação
Agentes eletrofílicos- afinidade para átomos 
nucleofílicos- proteínas e ácidos nucléicos
Ligação covalente - irreversível
Radicais livres 
 •OH  DNA - câncer
 
Organofosforados - inibição irreversível da acetilcolinesterase
intermediário estável
intoxicação persistente
Tipos de reação com o sítio de ligação
Abstração de hidrogênio – peroxidação lipídica
R’’
C
C
C
C
C
R’
H
H
H
H
H
HO.
H2O
R’’
C
C
C
C
C
R’
H
H
H
H
.
HO. Retira o H atômico do ácido graxo insaturado da molécula lipídica
Tipos de reação com o sítio de ligação
Abstração de hidrogênio – peroxidação lipídica
C
C
H
H
Molécula lipídica, L
Cl
C
Cl
Cl
.
+
+
C
C
H
Radical lipídico, L.
.
Cl
C
Cl
Cl
H
Tipos de reação com o sítio de ligação
Transferência de elétronsFe++		Fe+++
Mecanismo direto 
oxidação da hemoglobina - metemoglobina
Ação em membranas excitáveis/
Efeito direto sobre os canais- voltagem dependente 
DDT, inseticidas piretróides e toxinas do veneno de escorpião: inibem o fechamento dos canais de sódio voltagem dependente, despolarização permanente 
Tetrodotoxina e saxitoxina: antagonistas seletivos do canal de sódio, inibem a despolarização
Efeito indireto- síntese, estocagem, liberação e remoção de transmissores
Anfetaminas: liberação dos estoques e recaptação de
 NOR e DA, inibidores da MAO- NOR
Antidepressivos tricíclicos: inibidores da MAO
Ação em membranas excitáveis/
Carcinogênese Química
1701/1800 –Inglaterra
Percival Pott
Carcinogênese
Crescimento novo, massa anormal de tecido cujo crescimento não é coordenado e persiste após a cessação do estímulo que o provocou (Willis, 1992)
NEOPLASIA
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Múltiplos eventos sucessivos
Subversão dos mecanismos de controle
Célula transformada (vantagem seletiva)
Carcinogênese
Oncogenes
Antioncogenes
Genes de Apoptose
Genes de Antiapoptose
Genes de Reparo do DNA
36
Carcinogênese
Estágios de desenvolvimento
20 – 40 anos
37
Iniciação - alteração no DNA causada por agente iniciador, desregulação no mecanismo de crescimento e multiplicação celular
Promoção – ação de oncopromotores facilitam a divisão celular de clones neoplásicos
Progressão – multiplicação descontrolada e irreversível das células mutadas
Pode haver manifestação clínica
Carcinogênese
iniciação
promoção
progressão
Estágios de desenvolvimento
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Iniciador
Eletrófilos - reagem com locais nucleofílicos (DNA, RNA e proteínas) na célula (reações não-enzimáticas)
Maioria dos carcinógenos requer ativação metabólica para a conversão em carcinógenos finais
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Carcinogênese - iniciador
Hidrocarbonetos policíclicos aromáticos
Nitrosaminas e aminas aromáticas
Agentes alquilantes
mecloroetamina
Aflatoxina B1 
40
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pH Ácido 
benzoico 
% não 
ionizado 
Anilina % não 
ionizado 
1 
 
2 
 
3 
 
4 
 
5 
 
6 
 
7 
 99,9 
 
99 
 
90 
 
50 
 
10 
 
1 
 
0,1 
 
 
0,1 
 
1 
 
10 
 
50 
 
90 
 
99 
 
 
Documento_do_Microsoft_Word_97_-_20031.doc
		pH
		Ácido benzoico
		% não ionizado
		Anilina
		% não ionizado
		1
2
3
4
5
6
7
		
		99,9
99
90
50
10
1
0,1
		
		0,1
1
10
50
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